β1受體阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展

β1受體阻滯劑

的特點及臨床應(yīng)用心血管內(nèi)科內(nèi)容包括：復(fù)習(xí)β受體阻滯劑β受體阻滯劑的臨床價值β受體阻滯劑的適用癥高選擇性的β受體阻滯劑治療優(yōu)勢高選擇性的β受體阻滯劑適用范圍高選擇性的β受體阻滯劑常規(guī)用藥的指導(dǎo)合并糖尿病、心絞痛、高血脂、妊娠的用藥的指導(dǎo)與其他降壓藥聯(lián)合應(yīng)用的指導(dǎo)高選擇性的β受體阻滯劑的注意事項2β-受體阻滯劑發(fā)展史1894年----發(fā)現(xiàn)腎上腺，腎上腺激素1948年----Ahlquist發(fā)現(xiàn)α和β受體1958年----發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑1964年----propranolol（心得安）上市，治療心絞痛和高血壓，發(fā)明者英國科學(xué)家布萊克(JamesBlack)1988年12月10日榮獲第88屆諾貝爾獎1970年以來廣泛用于治療高血壓、冠心病，近年心力衰竭“……自從200年前發(fā)現(xiàn)洋地黃以來，-受體阻滯劑是藥物防治心臟疾病的最偉大突破……”概述β腎上腺素能受體阻滯劑（β阻滯劑）自20世紀(jì)60年代以來已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)的各個領(lǐng)域，尤其是心血管病的防治在心力衰竭、高血壓、冠心病、心律失常、心肌病等治療中β阻滯劑均可發(fā)揮及其重要的作用2009年中國β阻滯劑在心血管病應(yīng)用的專家共識，重點論述了選擇性β1

受體阻滯劑的臨床應(yīng)用問題獲益主要來自對β1受體的阻滯；不良反應(yīng)主要是阻滯β2

受體的結(jié)果

已經(jīng)成為最廣泛應(yīng)用的心血管病藥物之一！4藥理學(xué)

β1受體大部分在突觸后并主要位于心臟，也見于血小板、唾液腺以及胃腸道非括約肌部分。β1受體激動可以增加心肌收縮力并加快心率、胃腸道非括約肌舒張、血小板聚集以及唾液腺淀粉酶釋放。突觸前β1受體激動可引起去甲基腎上腺素釋放

β2受體也主要在突觸后，分布于多種組織中，包括血管、支氣管、胃腸道、骨骼肌、肝臟和肥大細(xì)胞。β2受體激動可以使血管和支氣管擴(kuò)張、胃腸道松弛、肝糖原分解、骨骼肌震顫并抑制肥大細(xì)胞釋放組胺5作用機(jī)制阻斷β1受體可以降低心率、心肌收縮力和血壓阻斷β2受體可以增加血管和支氣管阻力，掩蓋低血糖癥狀分布β1：主要分布在心臟β2：主要在血管和支氣管平滑肌器官中可同時存在β1和β2亞型心房β1：β2為5：1人的肺組織β1：β2為3：7-阻滯劑在心血管領(lǐng)域的作用機(jī)制

降低交感神經(jīng)張力降低兒茶酚胺的心臟毒性抑制神經(jīng)激素活性增高和RAAS間的相互作用降低血壓、減慢心率、降低心肌收縮力緩解心肌缺血減少心肌耗氧冠脈血流重分配減少心律失常包括復(fù)雜室性心律失常、房顫、房撲、房速提高心室顫動閾值，降低猝死危險β-受體阻滯劑在心血管病的應(yīng)用FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥冠心?。ㄐ慕g痛、心肌梗死）高血壓心力衰竭快速心律失常肥厚型心肌?。焊纳瓢Y狀，預(yù)防SCD二尖瓣脫垂：改善癥狀，預(yù)防SCD其他臨床適應(yīng)癥主動脈夾層動脈瘤QT延長綜合癥：改善癥狀，降低SCD二尖瓣狹窄冠脈肌橋：改善癥狀兒茶酚胺增多型室速：降低SCDβ受體阻滯劑對于靜息狀態(tài)的心率和心肌收縮力影響較小，而在運(yùn)動或應(yīng)激等交感神經(jīng)激活狀態(tài)下可以顯著降低心率和心肌收縮力β受體阻滯劑的主要作用是阻止兒茶酚胺的心臟毒性作用，但可以引起心動過緩和房室阻滯非選擇性β受體阻滯劑，競爭性阻斷β1和β2受體。選擇性β1受體阻滯劑，對β1受體的親和力遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于β2受體脂溶性藥物的清除半衰期短（1～5ｈ），并容易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而增加中樞不良反應(yīng)的發(fā)生率水溶性藥物半衰期較長（6～24ｈ），腎小球濾過率下降時，清除半衰期延長，較少出現(xiàn)中樞作用10藥理學(xué)對代謝綜合征和易患糖尿病，不推薦β阻滯劑與利尿劑單獨聯(lián)合使用治療高血壓，以減少引起糖、脂代謝紊亂的可能性如果存在β受體阻滯劑其他適應(yīng)癥，應(yīng)當(dāng)使用選擇性β1受體阻滯劑。11藥理學(xué)12

β受體阻滯劑禁用于哮喘或支氣管痙攣性慢性阻

塞性肺病，但是慢性阻塞性肺病并非禁忌證，此

時應(yīng)使用選擇性β1受體阻滯劑長期治療后突然停用β受體阻滯劑可以出現(xiàn)反跳

癥狀

心力衰竭伴有病竇綜合征或Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導(dǎo)

阻滯導(dǎo)致心動過緩者，可以先安裝起搏器，再使

用β受體阻滯劑對竇房結(jié)的作用抑制4相自動除極，降低自律性，減慢心率。不僅影響自律性而且影響變時性對病態(tài)竇房結(jié)作用比正常竇房結(jié)的作用更明顯藥理學(xué)β1、β2受體組織分布

及其介導(dǎo)的生理作用13《中華心血管病雜志》2009,vol.37No.3195-209心臟（竇房結(jié)、房室結(jié)、心房心室?。│?β2正性頻率、正性傳導(dǎo)、正性肌力、心室自律性增加動脈、靜脈β2擴(kuò)張血管骨骼肌β2擴(kuò)張血管，增加收縮力肝臟β2分解和合成糖原胰腺（β細(xì)胞）β2分泌胰島素和高血糖素脂肪細(xì)胞β1分解脂肪支氣管β2擴(kuò)張支氣管腎臟β1分泌腎素神經(jīng)末梢β2促進(jìn)去甲基腎上腺素的釋放甲狀腺β2T4→T3轉(zhuǎn)化-受體阻滯劑的藥理藥代學(xué)差異

四種主要差異

-心臟選擇性（1）

-脂溶性

-內(nèi)在擬交感活性（ISA）

-劑型

差異的體現(xiàn)：副作用及死亡率的高低親脂性/心臟選擇性/無ISA/無明顯血藥峰濃度好的效益！常用-阻滯劑的藥理學(xué)特性差異1選擇性脂溶性內(nèi)在擬交感活性-阻滯醋丁洛爾+++–阿替洛爾++–––倍他洛爾++–––比索洛爾++++––布新洛爾–+––卡維地洛–+++–+美托洛爾++++––納多洛爾––––普萘洛爾–+++––噻嗎洛爾–++––β受體阻滯劑ISA脂溶性擴(kuò)外周血管IV平均每日口服劑量非選擇性（β1+β2）

普奈洛爾(propranolol)

0高+40～180mg，bid

索他洛爾(sotalol)0低+

噻嗎洛爾(timolol)0高5～40mg，bid選擇性β1受體阻滯劑

阿替洛爾(atenolol)0低+25～100mg，qd

比索洛爾(bisoprolol)0中2.5～10mg，qd

艾司洛爾(esmolol)0低+僅用于靜脈注射

美托洛爾(metoprolol)0高+50～100mg，bidα1和β受體阻滯劑

布新洛爾(bucindolol)

+中+25～100mg，bid

卡維地洛(carvedilol)*0中+3.125～50mg，bid

拉貝洛爾(labetalol)+低+200～800mg，bid

第一代β受體阻滯劑普萘洛爾*（心得安）藥物特點：非選擇性的β—受體阻滯劑臨床主要副反應(yīng)：普萘洛爾:長期口服用藥可使收縮壓和舒張壓平穩(wěn)下降，而無體位性低血壓，適用于有高動力循環(huán)或心動過速的高血壓病人,變異型心絞痛或自發(fā)型心絞痛病人不宜單獨使用此藥。而且此藥由于對脂質(zhì)和糖代謝均有影響，現(xiàn)已較少用于高血壓的降壓治療17第二代β受體阻滯劑常用選擇性的β1受體阻滯劑美托洛爾（商品名美多心安或倍他樂克）、比索洛爾（商品名康可）艾司洛爾臨床應(yīng)用：

用于治療高血壓、心絞痛、心肌梗塞后的維持治療、心

律失常、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)18第二代β受體阻滯劑主要副反應(yīng)：美托洛爾：少數(shù)患者服藥后可有輕微上腹部不適、倦怠，長期服用后可消失。偶有報告非特異性皮膚反應(yīng)和肢端發(fā)冷比索洛爾：用于治療高血壓、冠心病、心絞痛。輕微疲倦，頭暈，頭痛，出汗，睡眠異常，多夢，抑郁，服藥后1－2周自然減退。艾司洛爾：為超短效的選擇性β1-受體阻滯劑，用于室上性心動過速、房顫、房撲，也用于高血壓。常見低血壓、心動過緩、多汗、眩暈、頭痛、乏力、雷諾綜合征等，尚可見惡心嘔吐、皮疹以及支氣管痙攣等。19第三代β受體阻滯劑藥物特點：非選擇性β受體阻滯劑，具有擴(kuò)張血管的附加特性卡維地洛布新洛爾拉貝洛爾（地來洛爾）

塞利洛爾氨磺洛爾阿爾馬爾（阿羅洛爾）卡維地洛：

治療輕、中度高血壓，可單獨或與其他抗高血壓藥（尤其是噻嗪類利尿劑）聯(lián)合應(yīng)用主要副反應(yīng)：

常見的不良反應(yīng)有頭暈、頭痛、乏力?？砂l(fā)生心動過緩。慢性梗阻性肺疾患、糖尿病患者、肝功能低下者、孕婦及授乳婦禁用20受體阻滯劑在心衰中的臨床應(yīng)用一、心衰2006對基層醫(yī)院內(nèi)科醫(yī)師的問卷調(diào)查顯示，慢性HF使用僅40%，而達(dá)標(biāo)劑量使用率只有1.0%，邊遠(yuǎn)地區(qū)使用率幾乎為零。東部地區(qū)一家三甲醫(yī)院1998年1月至12月住院HF患者調(diào)查表明前5位藥物使用率為硝酸酯類91.2%，利尿劑77.0%，地高辛76.4%，ACEI68.5%,

受體阻滯劑30.6%。ACEI和受體阻滯劑未得到充分應(yīng)用，尤其是后者應(yīng)用不到1/3，與HF指南要求有很大差距21心力衰竭5年生存率低累計生存率隨訪時間（月）隨訪時間（月）男性女性乳腺癌直腸癌子宮癌