2022慢加急性肝衰竭的發(fā)病機(jī)制和治療進(jìn)展

2022慢加急性肝衰竭的發(fā)病機(jī)制和治療進(jìn)展（全文）肝硬化患者一旦出現(xiàn)腹水、肝性腦病、黃疸、靜脈曲張破裂出血，即進(jìn)入了肝硬化失代償。而慢加急性肝衰竭（ACLF）與肝功能的急劇惡化有關(guān)，往往造成肝衰竭、肝外多器官衰竭與高短期死亡率。ACLF病情兇險(xiǎn),發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，除肝移植外，尚無有效的治療措施。目前全球各地區(qū)對(duì)ACLF的定義主要來自于亞太肝病學(xué)會(huì)（APASL）、北美終末期肝病研究聯(lián)盟（NACSELD）、歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）、世界胃腸病學(xué)組織（WGO）以及中華醫(yī)學(xué)會(huì)（CMA）,這些定義雖然針對(duì)同一個(gè)疾病，但由于地域，引起該疾病的病因、誘因等不同，其臨床特點(diǎn)和發(fā)病機(jī)制不盡相同，對(duì)該疾病的治療和管理帶來極大挑戰(zhàn)。1ACLF的定義ACLF的概念在1995年第一次被提出，用來描述急性和慢性肝損傷同時(shí)發(fā)生的情況。26年中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)與肝病學(xué)分會(huì)最早對(duì)ACLF的定義為“在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的急性肝功能失代償”1］。29年APASL的ACLF協(xié)作組首次發(fā)表其專家共識(shí)，定義ACLF為：無論有或無慢性肝病基礎(chǔ)的患者，出現(xiàn)急性肝功能惡化，表現(xiàn)為黃疸（TBil>5mg/dl）和凝血功能障礙［國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）>1.5或凝血酶原活動(dòng)度〈40%］，并于4周內(nèi)出現(xiàn)腹水和/或肝性腦病。2013年EASL的一項(xiàng)包含8個(gè)歐洲國(guó)家的前瞻性多中心大規(guī)模研究（CANONIC）⑵結(jié)果，將ACLF定義為一種肝硬化的急性失代償，與器官衰竭和短期高死亡率（28d死亡率〉15%）相關(guān)的疾病。根據(jù)發(fā)生器官衰竭的數(shù)目，將其分為3個(gè)不同的等級(jí)（ACLF1級(jí)、2級(jí)、3級(jí)），其28d和90d死亡率分別為22%、32%、76%和40%、52%、79%⑵。2014年，NACSELD在肝硬化失代償感染住院患者中定義感染相關(guān)的ACLF為“存在兩個(gè)或多個(gè)器官衰竭標(biāo)準(zhǔn)為存在休克、III或IV級(jí)肝性腦病、使用血液透析或機(jī)械通氣），短期死亡率顯著升高”⑶。同年，APASL專家共識(shí)更新了ACLF短期（28d）具有高死亡率的特點(diǎn)。比較發(fā)現(xiàn)，APASL專家共識(shí)強(qiáng)調(diào)了慢性肝病基礎(chǔ)不局限于明確肝硬化，側(cè)重肝衰竭，可以早期診斷ACLF以便于干預(yù)疾病進(jìn)程，對(duì)早期死亡率敏感但是特異性差；歐美標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)有明確肝硬化基礎(chǔ)和多器官衰竭，側(cè)重點(diǎn)并非肝衰竭，對(duì)ACLF的確診可能會(huì)為時(shí)已晚，無法影響疾病的預(yù)后。基于這些定義的分歧，WGO于2014年提出一個(gè)新的共識(shí)，定義“CLF是一種在伴或不伴肝硬化基礎(chǔ)的慢性肝病患者中出現(xiàn)的綜合征，其特征是肝臟急性失代償導(dǎo)致的肝衰竭（黃疸和INR延長(zhǎng)），單個(gè)或多個(gè)肝外臟器衰竭，致使患者3個(gè)月內(nèi)死亡率增加”，并將ACLF分為3型：A型，ACLF-無肝硬化型；B型，ACLF-代償期肝硬化型；C型，ACLF-失代償肝硬化型。因?yàn)镠BV相關(guān)ACLF（HBV-ACLF）的臨床特點(diǎn)不同于西方國(guó)家酒精相關(guān)ACLF，2018年，在我國(guó)開展了一項(xiàng)包含13個(gè)肝病中心在內(nèi)的1322例乙型肝炎肝硬化急性失代償或慢性乙型肝炎急性損傷的住院患者研究，建立了中國(guó)的HBV-ACLF定義(COSSH),指出：無論是否存在肝硬化，當(dāng)慢性乙型肝炎患者TBil>12mg/dl及INR21.5均應(yīng)被診斷為ACLF⑷。此標(biāo)準(zhǔn)完善了歐美關(guān)于HBV-ACLF的診斷，使更多的患者可能早期接受重癥監(jiān)護(hù)室治療以減輕其短期死亡率，并且預(yù)測(cè)短期死亡率的評(píng)分也優(yōu)于其他定義。2ACLF的發(fā)病機(jī)制ACLF的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全闡明，其臨床特點(diǎn)和病理生理可以借助嚴(yán)重膿毒癥患者的分類PIRO框架加以闡述(PredispositionInjuryResponse、Organfailure)[5]。2.1易患體質(zhì)APASL、EASL、NACSELD、WGO、CMA五大定義納入ACLF人群診斷的標(biāo)準(zhǔn)存在差異，分別為無肝硬化基礎(chǔ)的慢性肝病與代償性肝硬化、代償期與失代償期肝硬化、感染相關(guān)的失代償肝硬化、有無肝硬化基礎(chǔ)的慢性肝病與代償期或失代償期肝硬化、不同的慢性肝病基礎(chǔ)。可見ACLF人群有細(xì)菌感染和其他并發(fā)癥的高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。2.2誘發(fā)因素ACLF的誘發(fā)因素在東西方存在很大差異，根據(jù)其發(fā)生部位可分為肝內(nèi)因素和肝外因素。肝內(nèi)因素最常見為慢性HBV再激活、急性HAV或HEV感染、肝毒性藥物、缺血性肝炎、酒精中毒等；肝外因素最常見為細(xì)菌感染、上消化道出血和手術(shù)。雖然歐洲CANONIC研究證明細(xì)菌感染是最常見的誘因，但卻有近40%的患者不存在誘發(fā)因素。Shi等匕］學(xué)者的研究表明：在臨床表現(xiàn)和預(yù)后方面，肝內(nèi)因素所致的ACLF與肝外因素所致的ACLF有明顯的區(qū)別。此外，ACLF的誘因并不會(huì)影響患者的預(yù)后，疾病進(jìn)展和衰竭器官數(shù)量才是影響患者預(yù)后的關(guān)鍵因素［2］。2.3炎癥反應(yīng)肝臟在急性損傷的情況下，出現(xiàn)肝功能失代償，表現(xiàn)為腹水、肝性腦病凝血功能障礙和高膽紅素血癥。患者肝功能障礙，合成各類非特異性抗感染蛋白能力下降，導(dǎo)致細(xì)菌感染風(fēng)險(xiǎn)增加，如腸道菌群移位造成的自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、泌尿道感染(UTI)、肺炎、皮膚和軟組織感染等，使患者血液循環(huán)中的病原相關(guān)模式分子(PAMPs)大量存在；另外損傷壞死的肝細(xì)胞也會(huì)釋放大量的損傷相關(guān)模式分子(DAMPs)進(jìn)入血液循環(huán)。體內(nèi)固有免疫細(xì)胞的模式識(shí)別受體會(huì)特異識(shí)別PAMPs，釋放大量的細(xì)胞因子如IL-6、IL-8、IL-10、IFN丫等，產(chǎn)生細(xì)胞因子風(fēng)暴，導(dǎo)致系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)】?］。CANONIC究表明發(fā)生ACLF的患者體內(nèi)白細(xì)胞和急性反應(yīng)期蛋白水平更高⑵；Claria等⑻研究也表明，ACLF患者比非ACLF患者有著更高的炎癥相關(guān)細(xì)胞因子和全身氧化應(yīng)激標(biāo)志物，SIRS是肝硬化患者發(fā)生ACLF的主要驅(qū)動(dòng)因素。可見，過度炎癥反應(yīng)在促進(jìn)ACLF的病程進(jìn)展中起著關(guān)鍵的作用。2.4器官衰竭盡管ACLF的發(fā)病機(jī)制目前仍不明確，但肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞在早期階段的損傷和死亡在ACLF病程進(jìn)展中起著重要作用［9］°PAMPs和DAMPs誘發(fā)的SIRS和氧化應(yīng)激，引起免疫介導(dǎo)的組織損傷，進(jìn)而導(dǎo)致單個(gè)或多個(gè)器官的損傷，致使ACLF病程進(jìn)展為多器官功能衰竭，并最終導(dǎo)致患者死亡［10］。3ACLF的治療管理3.1一般誘因治療目前暫無針對(duì)ACLF的特異性治療手段，其主要治療原則仍為早期識(shí)別治療誘發(fā)因素，并提供支持治療口叮。對(duì)存在誘因的患者伽HBV再激活、細(xì)菌感染、消化道靜脈曲張破裂出血、酒精中毒、藥物中毒等），早期識(shí)別誘因并積極對(duì)癥治療是至關(guān)重要的。但仍有40%的ACLF患者發(fā)病是不存在誘因的，這類患者的管理主要以對(duì)癥支持治療為主。3.1.1HBV再激活根據(jù)2019年APASL的ACLF專家共識(shí)［12］，依據(jù)HBVDNA水平（＞105拷貝/ml或〉2x104IU/ml）,核苷或者核苷酸類似物應(yīng)立即應(yīng)用于HBV-ACLF患者中。有效的一線抗病毒藥物包括替諾福韋、丙酚替諾福韋或恩替卡韋（ETV）。研究［13］表明，使用ETV治療與不使用ETV治療的HBV-ACLF患者，ETV組可以有效阻止肝衰竭病程進(jìn)展，改善MELD評(píng)分，明顯增加患者的30d和90d生存率（72.58%和61.29%vs53.23%和45.97%）。3.1.2細(xì)菌或真菌感染ACLF的病程中多數(shù)伴隨細(xì)菌感染，這是最常見的誘因，ACLF患者病程進(jìn)展往往也會(huì)增加細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，而患者一旦發(fā)生細(xì)菌感染，則預(yù)示著臨床預(yù)后更差，死亡率更高°Fern每dez等們研究發(fā)現(xiàn)，在診斷ACLF時(shí),有1/3的患者已經(jīng)發(fā)生細(xì)菌感染，而在接下來的4周內(nèi)，剩下的患者中也有一半會(huì)發(fā)生細(xì)菌感染，而發(fā)生細(xì)菌感染的ACLF患者死亡率明顯高于未發(fā)生感染的患者。所以，在ACLF患者的管理中，應(yīng)盡早識(shí)別患者是否存在感染，包括采用傳統(tǒng)的診斷感染的方法，如體液培養(yǎng)、肺部影像學(xué)檢查、腹水穿刺培養(yǎng)等，以及感染血清替代指標(biāo)的監(jiān)測(cè)，一旦發(fā)現(xiàn)疑似或確診感染，應(yīng)立即啟動(dòng)抗感染治療，并且給予足量經(jīng)驗(yàn)性的抗生素來預(yù)防或控制細(xì)菌感染對(duì)患者至關(guān)重要［14］。而抗感染藥物的選擇依賴于感染部位的細(xì)菌培養(yǎng)以及當(dāng)?shù)氐募?xì)菌感染譜所決定。3.1.3酒精性肝炎目前，糖皮質(zhì)激素仍然是治療酒精性肝炎的一線用藥，但據(jù)Thursz等⑴］進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究（n=1103）表明，使用潑尼松龍治療酒精性肝炎患者雖然改善了28d死亡率，但卻無顯著性差異，而患者的90d和1年預(yù)后并未改善。Serste等［閻進(jìn)一步研究也發(fā)現(xiàn)，酒精性肝炎患者對(duì)糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)性越小，患者發(fā)生感染的概率就越大而患者一旦發(fā)生感染，將極有可能進(jìn)展為酒精性肝病相關(guān)慢加急性肝衰竭（ALD-ACLF）,死亡率大大增加。因此，對(duì)ALD-ACLF患者，早期使用糖皮質(zhì)激素雖可以緩解病情加重，但需注意長(zhǎng)期使用激素會(huì)加重細(xì)菌感染，增加疾病嚴(yán)重程度。故在臨床實(shí)踐中，需要根據(jù)病例具體情況來平衡使用激素的風(fēng)險(xiǎn)與收益。3.2對(duì)癥支持治療3.2.1體外肝臟支持系統(tǒng)（ECLS）當(dāng)前研究仍然缺乏ECLS能有效治療ACLF的證據(jù)，但基于白蛋白透析的原理，ECLS可以移除親水性的或與白蛋白結(jié)合的毒素，緩解肝臟或者肝外臟器損傷，為潛在的肝移植患者提供過渡性的治療選擇。對(duì)當(dāng)前ECLS的幾項(xiàng)主要研究總結(jié)詳見表1。目前研究應(yīng)用最多的兩種人造ECLS分別是分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（MARS）與部分血漿分離吸附系統(tǒng)（FPSA,Prometheus）。Baares等口9〕進(jìn)行的一項(xiàng)多中心RELIEF研究（n=189）發(fā)現(xiàn)，ACLF患者隨機(jī)接受MARS治療或標(biāo)準(zhǔn)治療（SMT）的28d非肝移植的生存率無明顯變化（60.7%vs58.9%,P=0.79）,然而接受MARS治療的患者肝性腦病評(píng)分有所改善。Kribben等［閔的HELIOS研究（n=143）同樣發(fā)現(xiàn)患者使用ECLS與標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療相比,并未改善28d與90d的生存率。Shen等⑵］評(píng)價(jià)了包含1682例ACLF患者的Meta分析顯示，肝支持治療可使ACLF患者的短期死亡率（1個(gè)月和3個(gè)月）降低30%，對(duì)于降低中期與遠(yuǎn)期死亡率尚無定論。最近，Yao等go〕在HBV-ACLF患者中比較了血漿置換（PE）和序貫半量PE聯(lián)合雙重血漿分子吸附系統(tǒng)（DPMAS）的治療效果，研究提示與單純PE相比，序貫半量PE聯(lián)合DPAMS能更好地降低膽紅素，在中晚期患者中提高28d生存率。考慮各研究中ACLF的定義不同與患者的異質(zhì)性，難以有效評(píng)估肝支持治療對(duì)ACLF是否有效，因此需要在統(tǒng)一ACLF定義的前提下進(jìn)行大規(guī)模多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究，真實(shí)評(píng)估肝臟支持治療能否提高患者的表L評(píng)檢.H：W申使用ECC5的研究研窕r第一作占及年份）試騷設(shè)什樣本款 ECLS類型（例｝牛化址能血流動(dòng)力學(xué)改善改善生存率改養(yǎng)ECLS秋SMTHgWii皺時(shí)'RCT<S個(gè)中心）T。 MARS是未割未測(cè)Kitbrn20L2*RCT（io個(gè)中心）143 hTIITWIIW!IIS是未測(cè)未科否〔尚％VH踏2SSgig2013wRCT（19個(gè)中心）1倒是未剝未烈杏W%VN帆2Hd)Ywj3019?非RCT（］個(gè)中V、54 14：+足未測(cè)是〔57-4%e4].7%2Hd)心）3.2.2血管活性藥物的應(yīng)用急性腎損傷是西方國(guó)家ACLF研究中報(bào)道較多的肝外器官損傷⑵，其中1型肝腎綜合征是ACLF患者并發(fā)腎損傷最危險(xiǎn)的腎臟衰竭類型。對(duì)于急性腎損傷的患者，早期的干預(yù)管理包括停用利尿劑與血管容量擴(kuò)充（白蛋白的使用）。Piano等②］的一項(xiàng)回顧性研究（n=298）發(fā)現(xiàn)，ACLF的疾病分級(jí)是患者對(duì)白蛋白與特利加壓素治療有反應(yīng)的決定性因素，患者器官衰竭的數(shù)量越多，腎臟對(duì)血管收縮藥物治療的反應(yīng)也就越差。而對(duì)于持續(xù)性休克的患者，去甲腎上腺素是一線治療的血管收縮藥。3.3肝移植治療肝移植是最有效也是提高患者生存率的根本方法。但是，由于供體緊缺費(fèi)用昂貴、ACLF患者因病情嚴(yán)重而常被從移植列表上除名等原因，導(dǎo)致肝移植治療無法廣泛應(yīng)用。Thuluvath等⑵〕評(píng)估了190多例30d內(nèi)接受肝移植治療的患者，表明了器官衰竭數(shù)量是肝移植后生存率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，但其生存率的最大差異也僅為9%，同時(shí)證明了即使存在3個(gè)或更多器官衰竭，肝移植也是可行的，并有著極好的預(yù)后；Sundaram等⑵］最近的研究也證明，即使是ACLF-3級(jí)的患者，肝移植也會(huì)顯著增加他們的存活率，特別是入選肝移植列表30d內(nèi)進(jìn)行移植的患者?；诟我浦哺纳苹颊哳A(yù)后的積極意義，ACLF應(yīng)該盡早行肝移植評(píng)估。3.4干細(xì)胞治療過去十余年間，大量的研究發(fā)現(xiàn)：菌群移位和過度的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)在肝硬化與ACLF病程的進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用⑵。因此，針對(duì)抑制炎癥反應(yīng)、菌群移位的治療也許能夠阻止ACLF的疾病進(jìn)展。Lin等的一項(xiàng)RCT研究結(jié)果提示：骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞治療對(duì)ACLF患者是安全有效的，并且能夠改善肝功能指標(biāo)和減少感染發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，顯著提高24周內(nèi)的生存率。但目前干細(xì)胞治療ACLF都是小樣本的研究，未來仍需要大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)加以驗(yàn)證其療效收益并探索其機(jī)制。3.5干細(xì)胞動(dòng)員劑基于干細(xì)胞治療的有效性，近年來，干細(xì)胞動(dòng)員劑也被嘗試用于治療ACLF。粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocytecolony—stimulatingfactor,G-CSF是臨床常見的干細(xì)胞動(dòng)員劑，G-CSF能夠動(dòng)員骨髓來源的干細(xì)胞，促進(jìn)肝臟再生。據(jù)Garg等［9］的研究表明，使用G-CSF治療60d后，ACLF患者能夠明顯改善Child-Pugh評(píng)分、MELD評(píng)分、SOFA評(píng)分，減少敗血癥、肝性腦病、肝腎綜合征以及多器官衰竭的發(fā)生率，提高患者生存率。對(duì)于HBV-ACLF，最近的研究［26］發(fā)現(xiàn)G-CSF能夠誘導(dǎo)CD34+細(xì)胞動(dòng)員，改善患者肝功能并降低90d死亡率，預(yù)防腎臟衰竭與低鈉血癥。但是作者在ACLF小鼠模型中使用G-CSF卻未發(fā)現(xiàn)有益的結(jié)果［27］，提示干細(xì)胞動(dòng)員劑G-