小劑量阿片受體拮抗藥

小劑量阿片受體拮抗藥第一頁，共二十一頁，2022年，8月28日近年來，臨床和臨床前期的研究證實，伍用極低劑量的阿片受體拮抗劑明顯增加了嗎啡及阿片類相關(guān)藥物的鎮(zhèn)痛效能,降低了其耐受性和依賴性，第二頁，共二十一頁，2022年，8月28日阿片類藥物可緩解很多情況下導(dǎo)致的疼痛，然而由于其副作用使臨床應(yīng)用受限，因此醫(yī)生也不原用此種“高風(fēng)險”的藥物，這樣就嚴(yán)重限制了阿片類藥物的臨床應(yīng)用，第三頁，共二十一頁，2022年，8月28日1.阿片受體2.臨床前期實驗：

2.1離體：

2.2在體3.臨床方面的資料第四頁，共二十一頁，2022年，8月28日1．阿片受體：阿片受體屬于G蛋白耦聯(lián)受體超家族,是一類位于膜內(nèi)側(cè)的耦聯(lián)蛋白.G蛋白由、、三個亞基組成，其中亞基決定了G蛋白的特異性，所以據(jù)亞基將G蛋白從功能上分為四組：GS、Gi、Gg、G12。第五頁，共二十一頁，2022年，8月28日2．臨床前期試驗證實極小劑量的阿片受體拮抗劑通過選擇性地抑制阿片受體的興奮性，增加了阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，降低了其耐受性和依賴性第六頁，共二十一頁，2022年，8月28日2．1離體試驗：

Crain等通過分離的傷害型背角神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元（DRG），研究阿片類藥物對DGR的電生理效果發(fā)現(xiàn)，抑制Gi/G0耦聯(lián)的阿片受體顯示了其抑制效應(yīng)；相反GS蛋白介導(dǎo)了興奮效應(yīng)。第七頁，共二十一頁，2022年，8月28日通過對離體的DRG研究發(fā)現(xiàn)，納洛酮、納曲酮、埃托啡等在極低劑量時均顯示了對阿片受體興奮性具有選擇性的拮抗作用，在極低濃度時（pM）時，均選擇性地抑制嗎啡或其它阿片受體激動劑的興奮效應(yīng)。第八頁，共二十一頁，2022年，8月28日納洛酮、納曲酮被臨床廣泛用于阿片類藥物過量的逆轉(zhuǎn)，通過電生理對DGR的研究發(fā)現(xiàn)，DGR的興奮效應(yīng)是阿片受體GS偶聯(lián)蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶（AC）/CAMP/蛋白激酶A（PKA）介導(dǎo)的傳導(dǎo)系統(tǒng)從而降低了由Gi/G0偶聯(lián)蛋白而致的抑制作用。第九頁，共二十一頁，2022年，8月28日

通過克隆的阿片受體轉(zhuǎn)染細(xì)胞株試驗證實，抑制型Gi/G0耦聯(lián)蛋白與興奮型GS蛋白可以隨著一種特殊糖脂—GM1神經(jīng)節(jié)苷脂的生理濃變化而快速相互轉(zhuǎn)變，GM1調(diào)整的阿片受體可塑性解釋了阿片類藥物鎮(zhèn)痛、耐受性和依賴性的細(xì)胞機制。第十頁，共二十一頁，2022年，8月28日離體實驗還證實，長期微摩爾濃度的嗎啡暴露于DRG神經(jīng)元時，其耐受性和依賴性的細(xì)胞信號可由長期合用興奮性阿片受體選擇性拮抗劑而預(yù)防，如pM濃度的納曲酮、選擇性結(jié)合于神經(jīng)細(xì)胞膜GM1神經(jīng)節(jié)苷脂的霍亂毒素B。第十一頁，共二十一頁，2022年，8月28日如果長期將DRG神經(jīng)元暴露于阿片類藥物激動劑時將出現(xiàn)阿片受體的GS蛋白的興奮性逐漸敏感，而Gi/G0偶聯(lián)的阿片受體及許多其它G-蛋白偶聯(lián)受體則逐漸脫敏感，這也是阿片類藥物耐受性的機制所在。第十二頁，共二十一頁，2022年，8月28日2．2在體試驗

通過小鼠，應(yīng)用納曲酮（10～100ng/kg）可顯著增加嗎啡（1～3mg/kg）的抗傷害性，而且長期應(yīng)用嗎啡（30～50mg/kg）加納曲酮（10ng/kg）顯著降低了嗎啡的耐受性和依賴性。第十三頁，共二十一頁，2022年，8月28日相關(guān)的動物實驗證實小劑量的納洛酮還可阻滯受體介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的痛覺過敏而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果，也可增加內(nèi)源性阿片肽的釋放而產(chǎn)生其效應(yīng)。小鼠鞘內(nèi)嗎啡伍用小劑量納洛酮或納美酚（1ng/kg）也可增加嗎啡的抗傷害性。

第十四頁，共二十一頁，2022年，8月28日3．臨床方面的資料：

3．1小劑量的納洛酮的鎮(zhèn)痛效果第十五頁，共二十一頁，2022年，8月28日

第一個系統(tǒng)的臨床研究是由等實施。1997年Gan等人應(yīng)用60例子宮切除的病人進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)納洛（0.25ug/kg/h）顯著降低了術(shù)后24小時病人PCA嗎啡消耗量，且顯著降低嗎啡的副作用如惡心、嘔吐、搔癢等（從55～80%降低到20～45%）。第十六頁，共二十一頁，2022年，8月28日3．2

小劑量納曲酮

納曲酮作用時間長（24小時），而且口服無明顯的毒副作用，可用數(shù)年（1mg/kg/天），它可用于阿片類藥物及酒精成癮者的長期維持治療。通過80位健康志愿者熱敏感刺激分析，小劑量納曲酮增加可待因的鎮(zhèn)痛效果達(dá)2倍之多。第十七頁，共二十一頁，2022年，8月28日3．2

小劑量納美酚

納美酚比納曲酮的作用時間更長，而且口服的生物利用度為40%（納曲酮僅為5～10%）。納美酚較納曲酮在增加嗎啡的鎮(zhèn)痛效果及降低依賴性和耐受性方面的作用更強，且應(yīng)用極低劑量的納美酚已進(jìn)入臨床研究。

第十八頁，共二十一頁，2022年，8月28日總之，臨床和臨床前期試驗均證實了納洛酮、納曲酮、納美酚對GS蛋白耦聯(lián)的阿片受體興奮效應(yīng)有選擇性的抑制作用，增加了大劑量嗎啡的鎮(zhèn)痛效能，而且無導(dǎo)致呼吸抑制增加的征象，但仍需嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，以避免出現(xiàn)由于小劑量拮抗藥導(dǎo)致的戒斷癥狀。第十九頁，共二十一頁，2022年，8月28日

因此，小劑量阿片受體拮抗劑—納洛酮、納曲