生物化學：5糖代謝紊亂的生物化學檢驗

第四章糖代謝紊亂的生物化學檢驗檢驗醫(yī)學院臨床生化教研室

李伶糖人體的主要能源構成機體結構物質的重要組成成分正常情況下，3.89-6.11mmol/L(空腹)血糖：血液中的葡萄糖。血糖是反映體內糖代謝狀況的常用指標。激素調節(jié)，維持與機體適應的代謝平衡。血糖過高——高血糖癥(hyperglycemia)血糖過低——低血糖癥第一節(jié)糖代謝及血糖濃度的調節(jié)體內正常的糖代謝途徑：一、血糖的來源及去路

葡萄糖

酵解途徑

丙酮酸有氧無氧H2O及CO2乳酸糖異生途徑

乳酸、氨基酸、甘油糖原肝糖原分解

糖原合成

核糖

+NADPH+H+磷酸戊糖途徑

淀粉消化與吸收

體內正常的糖代謝途徑：一、血糖的來源及去路

體內激素等因素對血糖的調節(jié)作用，使血糖的來源及去路保持動態(tài)平衡的結果。一、血糖的來源及去路食物糖肝糖原非糖物質血糖3.89-6.11mmol/L能量肝、肌糖原其他糖脂肪、氨基酸等一、血糖的來源及去路高于腎糖閾尿糖一、血糖的來源及去路降低血糖的激素：胰島素，胰島素樣生長因子胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）升高血糖的激素：胰高血糖素、腎上腺素、皮質醇、生長激素等正常代謝情況下，3.89-6.11mmol/L二、血糖濃度的調節(jié)（一）降低血糖的激素

1、胰島素Insulin一、血糖的來源及去路二、血糖濃度的調節(jié)1880年胰腺切除可以引起糖尿病

1921年Banting教授等制備出胰島素1922年歷史上第一位接受胰島素治療的糖尿病患者（一）降低血糖的激素

1、胰島素Insulin一、血糖的來源及去路二、血糖濃度的調節(jié)1880年胰腺切除可以引起糖尿病

1921年Banting教授等制備出胰島素1922年歷史上第一位接受胰島素治療的糖尿病患者1923年Banting教授和Macleod教授獲得諾貝爾醫(yī)學和生理學獎胰島素是由胰腺的胰島β細胞所分泌的，具有重要代謝調節(jié)作用的肽類激素。

作用的主要靶器官：

肝、骨骼肌、脂肪細胞

主要作用：降低血糖（一）降低血糖的激素

1、胰島素Insulin（1）化學結構B30A8A10人胰島素蘇氨酸蘇氨酸異亮氨酸豬胰島素丙氨酸蘇氨酸異亮氨酸牛胰島素丙氨酸丙氨酸纈氨酸（一）降低血糖的激素

1、胰島素InsulinGLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSSSS51個氨基酸殘基分子量為5734道爾頓酸性，等電點為5.3（一）降低血糖的激素

1、胰島素Insulin（2）生物合成粗面內質網Golgi細胞器在囊泡中的加工處理胰島素的分泌囊泡（3）釋放促進胰島素分泌的因素：高血糖、氨基酸、胰腺及胃腸激素、藥物基礎胰島素分泌量：--1U/h;每日總量：40--50U抑制胰島素釋放的因素：低血糖、生長抑素、藥物（一）降低血糖的激素

1、胰島素Insulin第一時相：快速分泌相0.5-1.0分鐘出現，持續(xù)5-10分鐘。反映細胞儲存顆粒中胰島素的分泌。第二時相：延遲分泌相刺激后30分鐘左右,持續(xù)60-120分鐘，直到血糖回到正常。反映新合成的胰島素及胰島素原等的分泌3002001000020406080時間(分鐘)血漿胰島素第一時相第二時相葡萄糖=7.9mmolpmmol/L在葡萄糖的刺激下，胰島素呈兩時相脈沖式分泌。門靜脈——肝血漿胰島素水平不能準確反映胰島素的分泌速率生物半壽期：4–5min（4）降解（一）降低血糖的激素

1、胰島素Insulin（一）降低血糖的激素

1、胰島素Insulin

（5）作用胰島素是促進合成代謝的激素。

1）糖代謝2）脂代謝

3）蛋白質代謝胰島素對碳水化合物代謝的影響：通過增加肝臟、肌肉和脂肪攝取葡萄糖，從而增加葡萄糖的利用；增加葡萄糖攝取后的糖原合成。抑制葡萄糖的分解，通過抑制抑制糖原分解、糖異生而達到目的。血糖濃度降低對脂代謝的影響：抑制脂肪細胞的脂肪分解，刺激脂肪細胞內游離脂肪酸的重新酯化，從而抑制脂肪酸向脂肪外轉移；激活脂蛋白脂肪酶，增加外周組織對脂蛋白中甘油三酯的清除；抑制肝內酮體合成，增加外周酮體的清除而降低血循環(huán)中酮體的濃度。對蛋白質代謝的影響：抑制蛋白質的分解，促進氨基酸的轉運，增加蛋白質合成。受體（receptor）：是細胞膜上或細胞內能識別生物活性分子并與之結合的成分，它能把識別和接受的信號正確無誤地放大并傳遞到細胞內部，引起生物學效應。配體（ligand）：能與受體結合呈特異性結合的生物活性分子。（一）降低血糖的激素

1、胰島素Insulin（6）作用機制胰島素受體（一）降低血糖的激素

1、胰島素Insulin（6）作用機制（一）降低血糖的激素

1、胰島素Insulin（6）作用機制多肽，在結構上與胰島素相似作用：通過特異的IGF受體或胰島素受體而發(fā)揮作用。（一）降低血糖的激素

2、胰島素樣生長因子(insulinlikegrowthfactors,IGF)（二）升高血糖的激素

1、胰高血糖素由胰島α細胞分泌，在調節(jié)血糖濃度中與胰島素的作用相反。主要作用是使肝臟中的糖元分解，促進肝臟葡萄糖的產生與輸出，進入血液循環(huán)，以提高血糖水平。促進肝外組織中的脂解作用，增加甘油輸入肝臟，提供了大量的糖異生原料而加強糖異生作用。

胰高血糖素與胰島素共同協(xié)調血糖水平的平衡:

進食碳水化合物:

饑餓時:（二）升高血糖的激素

2、腎上腺素腎上腺素是腎上腺髓質分泌的兒茶酚胺類激素。當精神緊張或寒冷刺激使交感神經處在興奮狀態(tài)，腎上腺素分泌增多，使肝糖元分解輸出增多，阻礙葡萄糖進入肌肉及脂肪組織細胞，使血糖升高。

（二）升高血糖的激素

3、生長激素由腦垂體前葉分泌，它能促進人的生長，且能調節(jié)體內的物質代謝。生長激素主要通過抑制肌肉及脂肪組織利用葡萄糖，同時促進肝臟中的糖異生作用及糖元分解，從而使血糖升高。（二）升高血糖的激素

4、皮質醇皮質醇是在腎上腺糖皮質激素ACTH刺激下由腎上腺皮質分泌的，能促進肝外組織蛋白質分解，使氨基酸進入肝臟增多，又能誘導糖異生有關的各種關鍵酶的合成，因此促進糖異生，使血糖升高。（三）其他影響糖代謝的激素

甲狀腺激素:刺激糖原分解,促進葡萄糖吸收.生長抑素:由胰島D細胞分泌。本身對肝葡萄糖的產生或循環(huán)中葡萄糖的利用均無直接作用。抑制生長激素釋放,調節(jié)胰島素及胰高血糖素分泌作用。

第二節(jié)糖尿病DiabetesMellitus概念：糖尿病是一組由于胰島素分泌不足或（和）胰島素作用低下而引起的代謝性疾病。特征：高血糖臨床癥狀為：多尿、煩渴、多飲、體重減輕(三多一少)，有時伴有多食及視力下降。DEFINITION:Diabetesmellitusisagroupofmetabolicdiseasescharacterizedbyhyperglycemiaresultingfromdefectsininsulinsecretion,insulinaction,orboth.

與非糖尿病人群相比死亡率高2-3倍心腦血管疾病高2-3倍失明高10倍下肢潰瘍及截肢高20倍在美國，糖尿病腎病占尿毒癥病人的25%，占西方國家終末期腎病的首位。

糖尿病已成為發(fā)達國家中繼心血管疾病和腫瘤之后的第三大非傳染病，是嚴重威脅人類健康的世界性公共衛(wèi)生問題！流行病學報道全球糖尿?。汗罍y

1994年約

1.20億，1997年約

1.35億2000年約

1.75億預測

2010年約

2.39億，2025年約

3.00億

在發(fā)達國家上升45％，

在發(fā)展中國家上升200％

21世紀在中國、印度、非洲某些發(fā)展中國家流行。糖尿病患者人數最多的三個國家

糖尿病人數（百萬）糖尿病，文明和富裕的災難糖尿病的患病率隨經濟發(fā)展、生活方式轉變而顯著增加中國人是糖尿病的易感人群香港、臺灣、新加坡和北美社會華人成人糖尿病患病率接近10%，IGT患病率超過10%在中國不同經濟水平的城市近年開展的流行病學調查提示，高血糖患病率已經達到或接近華人發(fā)達社會水平中國人群代謝綜合征呈現加速流行趨勢目前中國糖尿病并發(fā)癥普遍，而且血糖、血壓、血脂和體重等控制現狀不滿意中國糖尿病三次全國性調查

時間糖尿病患病率

1980

1%

1994

2.51%

1996

3.10%

20017.4%

20089.7%

201311.5%2016年將新增1.5億患者

不同年齡的糖尿病患病率（已診斷與未診斷）比例%051015202520-4445-5455-6465-74

已診斷

未診斷年齡(歲)中國2型糖尿病患病率和收入的關系01234567891025－3435－4445－5455－64年齡（歲）<2500RMB2500-5000MB>5000RMB%患病率糖尿病發(fā)病率增加和人群差異的原因:1.明顯種族差異性：美國(8％)=2倍于澳州(4.2％)，日本(3.2％)，美國Pima印地安人(30～50％)，我國89年(2.23％)。2.與后天生活環(huán)境變化有關:

東德：1960～1990年增加6倍中國：1980～1989年0.67→2.23％中國本土(2.23％)→毛里求斯移民(6.6％)

高糖、高脂攝入、體力活動減少、肥胖有密切關系3.與人口老化有關:

我國60～69歲:12.56％,日本>40歲:10％

年齡增加10歲發(fā)病率增加10％二、糖尿病分類（病因學2001）1型糖尿病(T1DM)：β細胞破壞,導致胰島素絕對不足(免疫介導，特發(fā)性)2型糖尿病(T2DM)：（胰島素抵抗&胰島素相對不足;胰島素分泌不足&胰島素抵抗）其它特殊類型妊娠期糖尿病三、幾種類型糖尿病的主要特點

（一）T1DM特征:胰島素絕對缺乏癥狀:起病急，嚴重，有酮癥傾向多數患者空腹血糖較高，需依賴胰島素治療維持生命發(fā)病年齡：常見于青少年，偶可發(fā)生任何年齡常伴有自身免疫反應，存在胰島細胞不同成份的自身抗體，如谷胺酸脫羧酶（GAD）抗體、胰島細胞自身抗體（ICA）、胰島細胞表面抗體（ICSA）等，在病因學上只是部分具有遺傳性環(huán)境因素相關因素免疫紊亂HLA類基因-DR3和DR4DQA-52Arg(+)DQB-57Asp(-)病毒感染（柯薩奇）某些食物、化學制劑胰島B細胞免疫性損害GDA、ICA、IAA等（+）1型糖尿病胰島B細胞進行性廣泛破壞達90%以上至完全喪失1型糖尿病胰島素抵抗（InsulinResistance,IR）：指胰島素執(zhí)行其正常生物作用的效應不足，表現為外周組織尤其是肌肉、脂肪組織對葡萄糖的利用障礙。三、幾種類型糖尿病的主要特點

（二）T2DM三、幾種類型糖尿病的主要特點

（二）T2DM自身胰島素水平可正常、增高或降低在正常情況下不常出現酮癥某些患者需用胰島素控制血糖，或者需要胰島素以渡過應急狀態(tài)，但并不依賴胰島素維持生命各種自身免疫抗體指標多為陰性發(fā)病一般在40歲以后，且大多患者超重或肥胖，部分患者表現為胰島素抵抗綜合征病因學上具有較強的遺傳性其他特殊類型的糖尿病這類糖尿病往往繼發(fā)于某種特定疾病，以前又稱繼發(fā)性糖尿病。引發(fā)這類糖尿病的因素眾多，但患者較少。妊娠中初次發(fā)現的糖尿?。ㄈ焉锴耙阎刑悄虿≌叻Q之為糖尿病合并妊娠）75gOGTT中所見任何程度的糖耐量異常（DM/IGR）產后6周需復查OGTT,重新確定診斷正常IFG或IGT重新分型糖尿病三、幾種類型糖尿病的主要特點

（四）妊娠糖尿?。℅DM）1型和2型糖尿病的區(qū)別

1型

2型

所占比例5％～10％90％～95％

病因

自身免疫 遺傳＋環(huán)境

發(fā)病年齡 年輕 成年發(fā)病肥胖 少見多見

家族史 無有臨床癥狀 明顯 不明顯

漏診率低高胰島素分泌明顯減少 減少或相對增加

胰島素作用 不變 明顯減弱酮癥 常見 少見糖尿病分型的評述與展望由于糖尿病的病因與發(fā)病機制十分復雜，臨床表現存在明顯的異質性，糖尿病只是一個綜合癥，因此目前的劃分仍不完全。1型，2型糖尿病本質？1型，2型糖尿病的病因與病理生理？四、糖尿病的主要代謝紊亂主要為Ins分泌絕對或相對不足。

一、糖代謝紊亂Ins缺乏時1、血糖的去路↓2、血糖的來源↑血糖↑，當大于160mg%（腎糖閾值）時出現尿糖(1)糖尿病患者發(fā)生高血糖是由于胰島素的相對或絕對不足使肝臟、肌肉和脂肪組織利用葡萄糖減少。①葡萄糖進入細胞及葡萄糖磷酸化減少。②因insulin不足，磷酸果糖激酶與丙酮酸激酶合成減少，使糖酵解過程減弱，ATP、磷酸二羥丙酮和2,3-二磷酸甘油酸(2,3-DPG)生成減少，供氧下降，嚴重時組織缺氧。③胰島素生物活性或效應不足時，丙酮酸脫氫酶系和檸檬酸合成酶減弱，使ATP供能減弱。④胰島素缺乏，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶活性及磷酸戊糖代謝減弱，NADPH生成減少，明顯影響脂肪及膽固醇合成。⑤胰島素作用減弱，葡萄糖變位酶和糖原合成酶的作用降低，葡萄糖合成糖原減少。(2)肝糖原輸出增加也對升高血糖有重要作用，其生

化機制為：①胰島素活性不足，胰高血糖素活性增強，糖異生

作用加強。

②胰島素不足時經6-P-G而使肝糖原輸出增多。總之，因insulin的不足，使血糖來源增加而利用減少最終導致血糖增高。2.脂肪代謝紊亂

Ins缺乏時，脂肪組織攝取葡萄糖減少，脂肪合成減少；當胰島素極度不足時，脂肪組織大量動員分解產生大量酮體，若超過機體對酮體的氧化利用能力時，酮體堆積形成酮癥，進一步發(fā)展為酮癥酸中毒。

酮體的生成、氧化：脂酸乙酰輔酶A乙酰乙酰輔酶A能量酮體TCA血中酮體Β-羥丁酸乙酰乙酸乙酰乙酰輔酶A丙酮乙酰輔酶A

能量代謝紊亂時：脂酸酮體增多超過肝外組織利用酮血癥，酮尿癥TCA

另外，胰島素嚴重不足時，可導致脂肪動員，生成大量乙酰CoA，在肝中轉變?yōu)橥w，積聚為酮血癥和酮尿癥，嚴重時發(fā)生酮癥酸中毒和昏迷。3.蛋白質代謝紊亂

糖尿病患者，尤其是當酮癥酸中毒時，肌肉、肝臟中蛋白質合成減少，分解增多，呈負氮平衡。蛋白質合成抑制后，抗體形成減少，機體抵抗力減弱，患者易發(fā)生各種感染。

急性慢性

大血管微血管糖尿病酮癥酸中毒糖尿病非酮癥高滲性昏迷糖尿病乳酸酸中毒昏迷冠心病腦卒中外周血管病糖尿病腎病視網膜病變神經病變1.糖尿病酮癥酸中毒(DKA)⑴誘因：1型糖尿病可自發(fā)；2型糖尿?。焊腥?肺、泌尿系等)、應激（手術、創(chuàng)傷等）、妊娠；大吃、大喝；突然停用胰島素糖尿病急性并發(fā)癥時體內的代謝紊亂糖尿病血中酮體≤2.0mmol/L酮血癥＞2.0mmol/L酮癥酸中毒＞5.0mmol/L酮癥酸中毒昏迷⑶臨床表現：多尿、煩渴多飲、乏力→食欲減退、惡心、嘔吐、呼吸深快、呼氣中有爛蘋果味（丙酮）→嗜睡→昏迷。⑷實驗室檢查：

尿：尿糖、尿酮強陽性。

血：血糖16.7~33.3mmol/L；血酮>5mmol/L；HCO3-降低，PH<7.35。胰島素不足脂肪動員FFA酮癥代謝性酸中毒嘔吐脫水細胞葡萄糖攝取高血糖糖尿滲透性利尿低血壓休克兒茶酚胺皮質醇生長激素2.糖尿病非酮癥高滲性昏迷老年人多發(fā)，有一定胰島素抑制酮體產生。（1）誘因：感染，多見肺部感染，使用高滲液、進甜食；其他可見誘發(fā)其他疾病及藥物血糖33.3mmol/L以上，血Na+可達155mmol/L，血漿滲透壓>350mmol/L。腦細胞脫水→精神癥狀，昏迷。血糖≥33.3mmol/L血滲透壓≥350mmol/L血鈉≥155mmol/L胰島素不足

肌肉、脂肪及肝中糖利用血糖

腎功能

滲透性利尿脫水高滲性昏迷胰高血糖素癥血漿滲透壓血鈉

酮癥酸中毒與糖尿病性高滲性非酮癥昏迷實驗室比較3、糖尿病乳酸酸中毒昏迷機體不能有效地利用血糖，使丙酮酸大量還原為乳酸，在體內乳酸堆積。（1）誘因：血糖控制不佳，急、慢性并發(fā)癥或雙胍類藥物（苯乙雙胍）正常人：血乳酸：﹤1.8mmol/L乳酸：丙酮酸=10:1G（Gn）丙酮酸

乙酰CoA

CO2

NADH+H+FADH2H2O[O]ATPADPTAC循環(huán)

線粒體丙酮酸

乙酰CoA

NAD+,HSCoACO2,NADH+H+

丙酮酸脫氫酶復合體

乳酸×

草酰乙酸×一.概述糖尿病的危害糖尿病慢性并發(fā)癥視網膜病變腎臟病變神經系統(tǒng)病變足部壞疽腦血管病變心血管病變血管系統(tǒng)病變72糖尿病的診斷由血糖水平確定，是人為制定糖尿病診斷標準中的血糖水平分割點會不斷進行修正五、糖尿病的診斷糖尿病的自然病程糖尿病診斷標準

1.糖尿病癥狀+任意時間血漿葡萄糖水平≥11.1mmol/L(200mg/dl)

或2.空腹血漿葡萄糖(FPG)水平≥7.0mmol/L(126mg/dl)

或3.口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）中，2hPG水平≥11.1mmol/L(200mg/dl)兒童的糖尿病診斷標準與成人一致空腹血糖指8小時內不攝入含熱量食物后測定血漿（清）葡萄糖糖尿病診斷注意點一次血糖值達到糖尿病診斷標準者必須在另一日按診斷標準內三個標準之一復測核實。急性感染、創(chuàng)傷、循環(huán)或其他應激情況下可出現暫時血糖增高，不能依此診斷為糖尿病，須在應激過后復查建議進行OGTT或FPG篩查的人群。P60表4-6妊娠糖尿病GDM2013年，美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)，發(fā)布妊娠期糖尿病(GDM)診斷聲明，建議診斷GDM分兩步走：1.先做50

g葡萄糖負荷試驗進行初步篩查，即口服50

g葡萄糖，1

h后抽血化驗血糖。

若血糖水平≥7.8

mmol/L為異常2.75

g或者100

g糖耐量試驗(OGTT)進行確診，測定空腹血糖(FBG)、1

h、2

h和3

h的血糖水平，正常值分別為5.6

mmol/L、10.3

mmol/L、8.6

mmol、6.7

mmol/L，其中兩項或兩項以上超出正常值即可診斷為GDM。糖尿病前期——糖調節(jié)受損（IGR）空腹血糖受損（IFG,ImpairedFastingGlucose）糖耐量減退（IGT,ImpairedGlucoseTolerance）正常人IFGIGT糖尿病空腹:＜6.1≥6.1-＜7.0＜7.0≥7.02h:＜7.8＜7.8≥7.8-＜11.1≥11.1糖尿病:空腹或7.0(126)葡萄糖負荷后2h/或隨機**11.1(200)糖耐量低減(IGT):空腹(如果測定)和<7.0(<126)葡萄糖負荷后2h7.8(140)且<11.1(<200)空腹血糖受損(IFG):空腹6.1(110)且<7.0(<126)2h(如果測定)<7.8(<140)糖尿病及其他類型高血糖診斷的標準mmol/L(mg/dl)口服OGTT試驗早餐空腹取血(空腹8-14小時后），取血后于5分鐘內服完溶于250-300ml水內的無水葡萄糖75克從口服第一口糖水時計時，于服糖后30分鐘、1小時、1.5小時、2小時（用于診斷可僅取空腹及2小時血）試驗過程中不喝任何飲料、不吸咽、不做劇烈運動，無需臥床OGTT試驗后的血糖波動（一）糖尿病的早期診斷糖尿病的早期篩查指標包括：①免疫學標志物（包括ICA、IAA、GAD和IA-2抗體②基因標志物，如HLA的某些基因型③胰島素分泌，包括空腹分泌、脈沖分泌和葡萄糖刺激分泌；④血糖，包括IFG和IGT。（四）糖尿病并發(fā)癥的診斷糖尿病酮癥酸中毒：酮體增加和代謝性酸中毒高滲性非酮癥糖尿病性昏迷：實驗室“三高”即血糖高(≥33.3mmol/L)、血鈉高(≥145mmol/L)、血滲量高(≥350mOsm/kgH2O)；尿糖呈強陽性，血清酮體可稍增高，但pH大多正常。乳酸酸中毒糖尿病性昏迷：體內乳酸明顯增加，特別是血乳酸濃度＞2mmol/L，pH值降低，乳酸/丙酮酸比值＞10。第四節(jié)低血糖癥

低血糖（hypoglycemia）指血糖濃度低于空腹血糖的參考水平下限，但目前仍無統(tǒng)一的界定標準。大多數建議低血糖為空腹血糖濃度低于2.78mmol/L（50mg/dl），少數建議為低于3.33mmol/L（60mg/dl）。低血糖的分類與相關病因一、新生兒與嬰幼兒低血糖

新生兒的血糖濃度遠低于成人，平均約1.94mmol/L（35mg/d