阿爾茨海默?。ˋD）診療2023版

阿爾茨海默?。ˋD）診療2023版一：定義：俗稱老年性癡呆，由阿爾茲海默首次并報(bào)道的表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知功能下降（可伴有日常生活能力下降以及精神癥狀）的一種神經(jīng)變性疾病。二：病因及發(fā)病機(jī)制：①是一種神經(jīng)退行性疾病，與大腦皮層神經(jīng)元老化變性相關(guān)，由基因、生活方式和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果：典型組織病理學(xué)改變?yōu)椋耗X內(nèi)淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)元纖維纏結(jié)，多種學(xué)說試圖解釋這一改變，包括β-淀粉樣蛋白(Aβ)瀑布學(xué)說、tau蛋白學(xué)說、神經(jīng)血管假說等，最終腦神經(jīng)細(xì)胞慢慢萎縮甚至死亡或細(xì)胞間信號(hào)傳遞出現(xiàn)異常導(dǎo)致記憶、語言、計(jì)算、行為等認(rèn)知功能障礙。②危險(xiǎn)因素（雖不直接致病但會(huì)增加患病風(fēng)險(xiǎn)）：年齡增長：此病不是正常衰老表現(xiàn)，但隨著年齡增長患病率逐年增加。陽性家族史：一級(jí)親屬（父母或兄弟姐妹）患病，則本人患病風(fēng)險(xiǎn)增高。唐氏綜合征?（又稱21-三體綜合征、先天愚型，21號(hào)染色體異常導(dǎo)致的染色體病，主要特征是智能落后、特殊面容和生長發(fā)育遲緩，并可伴有多發(fā)畸形）：阿爾茨海默病在唐氏?患者出現(xiàn)時(shí)間比普通人早10~20年。輕度認(rèn)知障礙：指記憶力或其它思維能力衰退程度大于年齡預(yù)期，可正常社交或工作，但進(jìn)展為癡呆?風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。輕度認(rèn)知障礙記憶認(rèn)知受損時(shí)更有可能進(jìn)展為阿爾茨海默病。既往頭部外傷：頭部受過嚴(yán)重創(chuàng)傷?人患病風(fēng)險(xiǎn)更大。慢性病?：高血壓?、高膽固醇、2型糖尿病?、肥胖?等慢性病可能增加患病風(fēng)險(xiǎn)。不良生活方式：缺乏鍛煉、吸煙或二手煙、睡眠不足、高脂飲食、久坐不動(dòng)等不良生活習(xí)慣增加患病風(fēng)險(xiǎn)。低教育水平和較少的社交：低教育水平（低于高中教育水平）可能是危險(xiǎn)因素。積極參與社交活動(dòng)可降低風(fēng)險(xiǎn)。三：臨床表現(xiàn)：1：臨床特點(diǎn)：隱匿起病且持續(xù)性發(fā)展；表現(xiàn)為認(rèn)知功能減退（記憶減退是核心癥狀/隨記憶障礙惡化出現(xiàn)其他并發(fā)癥狀）；同時(shí)可伴神經(jīng)精神癥狀。2：AD分3階段：AD臨床前階段（病理生理在出現(xiàn)臨床癥狀前15～20年就開始）、AD輕度認(rèn)知障礙、AD癡呆階段。主要區(qū)別在于生活能力是否下降。輕度認(rèn)知障礙階段（不影響日常生活能力）：記憶力輕度受損；學(xué)習(xí)和保存新知識(shí)能力下降；其他如注意力、執(zhí)行能力、語言能力、視空間能力可輕度受損，但不影響日常生活能力。。癡呆階段（傳統(tǒng)意義上的阿爾茨海默病/據(jù)日常生活能力下降程度分輕、中、重三期）：①輕度癡呆：記憶力下降（健忘癥），現(xiàn)事易忘（將日常所做事和常用物品遺忘），往事清楚，隨后遠(yuǎn)期記憶減退（對(duì)發(fā)生已久事及人物遺忘）。部分出現(xiàn)視空間障礙（不熟悉地方易迷路）。隨著時(shí)間延長言語能力下降（少語且找不到合適詞匯而詞不達(dá)意）。對(duì)生疏和復(fù)雜事物易焦慮和消極情緒，表現(xiàn)出人格方面障礙，如不清潔、不修邊幅、暴躁、易怒、自私多疑。②中度癡呆：記憶障礙繼續(xù)加重；工作、學(xué)習(xí)新知識(shí)和社會(huì)接觸能力減退，原已掌握知識(shí)和技巧明顯衰退；邏輯思維、綜合分析能力減退，言語重復(fù)、計(jì)算力下降（算錯(cuò)賬）；明顯視空間障礙，熟悉環(huán)境也易迷路甚至家中找不到自己房間；可失語、失用、失認(rèn)等;有些出現(xiàn)癲癇?、強(qiáng)直-少動(dòng)綜合征；常伴明顯行為和精神異常，性格內(nèi)向者變得易激惹、興奮欣快、言語增多，性格外向者變得沉默寡言，對(duì)任何事提不起興趣；出現(xiàn)人格改變，甚至有喪失羞恥感（隨地大小便等）行為。③重度癡呆：上述各項(xiàng)癥狀逐漸加重；日常生活無法安排，不知道應(yīng)該先買菜還是先做飯，做菜的時(shí)候先放油還是先放鹽；晚期伴隨精神癥狀（幻覺/錯(cuò)覺/情感障礙）和行為人格異常（行為處事）的改變，比如被盜妄想、被出軌妄想、被害妄想、幻覺容易激惹，容易發(fā)脾氣，出現(xiàn)行為怪癖、偷盜、翻東西、撿垃圾、幼稚行為等現(xiàn)象；情感淡漠、哭笑無常、言語能力喪失、以致不能完成日常簡單的生活事項(xiàng)，如穿衣、進(jìn)食；終日無語而臥床，與外界（包括親友）逐漸喪失接觸能力；四肢出現(xiàn)強(qiáng)直或屈曲癱瘓，括約肌功能障礙；?？刹l(fā)全身系統(tǒng)疾病的癥狀，如肺部及尿路感染?、壓瘡?以及全身性衰竭癥狀等，最終因并發(fā)癥而死亡。四：診斷：1：排除性診斷標(biāo)準(zhǔn)：1984年NINCDS-ADRDA協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)，為排除性診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括三方面：①首先符合癡呆標(biāo)準(zhǔn)；②癡呆發(fā)生發(fā)展符合AD特征：隱匿起病、緩慢進(jìn)行性惡化；③排除其他原因?qū)е掳V呆。2011年NIA-AA協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)：進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了AD疾病過程連續(xù)性，將AD分3階段：AD臨床前階段（病理生理在出現(xiàn)臨床癥狀前15～20年就開始）、AD源性輕度認(rèn)知障礙、AD癡呆階段。將AD的診斷時(shí)機(jī)大大前移。2：AD生物標(biāo)志物診斷標(biāo)準(zhǔn)：2007年國際工作組(IWG)推出NINCDS-ADRDA標(biāo)準(zhǔn)修訂版，即IWG-1診斷標(biāo)準(zhǔn)：打破了AD排除性診斷模式，將生物標(biāo)志物納入診斷。2014年IWG-2標(biāo)準(zhǔn)：首次將AD生物標(biāo)志物分為診斷標(biāo)志物和進(jìn)展標(biāo)志物。腦脊液β-淀粉樣蛋白和tau、淀粉樣蛋白正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)和AD致病基因攜帶為AD的診斷標(biāo)志物，而腦結(jié)構(gòu)磁共振成像(MRI)和2-氟-2-脫氧-D-葡萄糖(18F-FDG)PET為AD進(jìn)展標(biāo)志物。此外IWG-2診斷標(biāo)準(zhǔn)還對(duì)非典型AD和混合性AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)做了詳細(xì)的描述。其中，不典型AD包括后部變異型AD(后皮質(zhì)萎縮)、少詞變異型AD(logopenic失語)、額部變異型AD及Down綜合征變異型AD。不典型AD診斷標(biāo)準(zhǔn)見表1。3：診斷標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)及推薦：①評(píng)價(jià)：以病理檢查為金標(biāo)準(zhǔn)的研究發(fā)現(xiàn)NINCDS-ADRDA標(biāo)準(zhǔn)很可能AD(probableAD)的敏感度較高（83%～98%）特異度為69%。IWG-1特異度為93%～100%，但敏感度只有68%。在一個(gè)隊(duì)列中，NIA-AA標(biāo)準(zhǔn)診斷很可能AD的診斷特異度為95.2%，敏感度為65.6%。由此可見，由于納入了診斷標(biāo)志物，新一代的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)極大提高了AD診斷的特異度，但在診斷的敏感度方面與NINCDS-ADRDA標(biāo)準(zhǔn)相比無明顯改善。②推薦：臨床AD診斷可依據(jù)1984年NINCDS-ADRDA或2011版NIA-AA提出的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。有條件進(jìn)行AD分子影像檢查和腦脊液檢測時(shí)，可依據(jù)2011版NIA-AA或2014版IWG-2診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行AD診斷。應(yīng)提高對(duì)不典型AD的診斷意識(shí)。五：治療：尚無特效藥能治愈或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程，只能減輕癥狀和延緩病情發(fā)展，應(yīng)早發(fā)現(xiàn)治療，治療以對(duì)癥支持為主。（一）：藥物對(duì)癥治療：1：改善認(rèn)知功能:①膽堿酯酶抑制劑(ChEIs)：增加突觸間隙乙酰膽堿含量，加強(qiáng)突觸傳遞，治療輕中度AD一線藥物，包括卡巴拉汀、多奈哌齊、加蘭他敏、石杉?jí)A甲，前三種對(duì)輕中度改善認(rèn)知功能、總體印象和日常生活能力療效確切。多項(xiàng)研究顯示多奈哌齊、卡巴拉汀對(duì)中重度AD也有效。盡早使用效果更好，對(duì)輕度效果優(yōu)于中度，可延緩認(rèn)知障礙衰退進(jìn)程，且與療程呈正比。此外ChEIs對(duì)精神癥狀也有改善作用，多奈哌齊、卡巴拉汀對(duì)輕中度、中重度AD的早期精神行為異常治療有效。一項(xiàng)研究提示卡巴拉汀改善中重度AD精神癥狀效果較多奈哌齊好，而多奈哌齊耐受性較卡巴拉汀好。不良反應(yīng)包括：腹瀉、惡心、嘔吐、食欲下降和眩暈等。多奈哌齊以腹瀉常見?？ò屠I吐常見，少見眩暈。加蘭他敏常見食欲下降，少見眩暈。ChEIs有明顯量效關(guān)系，劑量增高療效增加，但易不良反應(yīng)。薈萃分析發(fā)現(xiàn)輕中度A者10mg/d多奈哌齊治療效果顯著優(yōu)于5mg/d。另研究提示多奈哌齊23mg/d組可改善較重AD者整體認(rèn)知狀況，尤其對(duì)語言和視空間功能改善明顯，但惡心、嘔吐、眩暈等相關(guān)不良事件略高于10mg組?？ò屠⊥钙べN劑和多奈哌齊口崩片改變了給藥途徑，增加了AD患者服藥依從性，不同程度上降低藥物不良反應(yīng)。10cm2的卡巴拉汀透皮貼劑(又名：利斯的明)與12mg的膠囊基本等效但胃腸反應(yīng)較小，輕中度和重度AD作為卡巴拉汀透皮貼劑治療的適應(yīng)證已獲得FDA批準(zhǔn)。卡巴拉汀貼劑療效也存在劑量依賴性，15cm2貼劑治療AD患者48周，患者工具性日常生活能力改善效果優(yōu)于10cm2劑量組，同時(shí)也有很好的耐受性。另研究顯示重度AD者15cm2卡巴拉汀貼劑對(duì)認(rèn)知功能改善效果優(yōu)于5cm2?，F(xiàn)有四種ChEIs因作用機(jī)制和藥物活性的差異，支持ChEIs藥物間轉(zhuǎn)換治療，如使用一種藥物治療無效或因不良反應(yīng)不能耐受時(shí)，換用其他ChEIs，仍可能獲得一定療效[38](Ⅰ級(jí)證據(jù))，已有臨床研究報(bào)道多奈哌齊治療無效或不能耐受不良反應(yīng)停藥的患者，換用卡巴拉汀繼續(xù)治療仍有效。加蘭他敏無效換用卡巴拉汀治療，仍可獲得療效。②興奮性氨基酸受體拮抗劑：為另一類一線藥物。鹽酸美金剛是第一個(gè)用于中重度癡呆治療藥，美金剛能夠拮抗N-甲基-D-門冬氨酸（NMDA）受體，具有調(diào)節(jié)谷氨酸?活性的作用；標(biāo)準(zhǔn)劑量美金剛(20mg/d)治療中重度AD可改善認(rèn)知功能、日常生活能力、全面能力及精神行為癥狀。選擇性改善一些關(guān)鍵認(rèn)知域障礙如：記憶、定向力（指一個(gè)人對(duì)時(shí)間、地點(diǎn)、人物以及自身狀態(tài)的認(rèn)識(shí)能力，前者為對(duì)周圍環(huán)境定向力，后者為對(duì)自我定向力）、語言、視空間能力、精神行為障礙。研究顯示美金剛(10～20mg/d)24周可顯著減緩AD患者從中度向重度的進(jìn)程，有效防治全面功能和認(rèn)知功能的衰退。對(duì)中重度AD患者妄想、激越等精神行為異常有一定治療作用，顯著改善行為障礙，使患者發(fā)生激越風(fēng)險(xiǎn)降低：使用美金剛后抗精神類藥物使用量顯著降低；相比ChEIs可顯著穩(wěn)定抗精神類藥物的處方量；美金剛可作為激越與焦慮的一線治療藥物。不同程度AD患者對(duì)美金剛治療均有較好耐受性。少數(shù)出現(xiàn)惡心、腹瀉、眩暈、激越的不良反應(yīng)。美金剛與ChEIs作用機(jī)制不同，兩者在治療中可聯(lián)合應(yīng)用：治療中重度AD有效改善認(rèn)知及日常生活能力，且與單獨(dú)使用ChEI相比，并不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。相比ChEI單藥治療，美金剛聯(lián)合ChEI治療可延緩中重度AD患者的認(rèn)知與功能降低，降低入住養(yǎng)老院的風(fēng)險(xiǎn)，這些獲益隨治療時(shí)間的延長而增加。聯(lián)合治療可降低顯著臨床惡化的發(fā)生率，同時(shí)具有良好的安全性與耐受性。相比美金剛單藥治療，美金剛聯(lián)合多奈哌齊可抑制中重度AD患者前額葉區(qū)的腦血流量下降，改善患者的總體認(rèn)知功能與癡呆精神和行為癥狀，從而降低看護(hù)者的護(hù)理負(fù)擔(dān)。明確診斷的中重度AD患者可以選用美金剛或美金剛與多奈哌齊、卡巴拉汀聯(lián)合治療，對(duì)出現(xiàn)明顯精神行為癥狀的重度AD患者，尤其推薦ChEIs與美金剛聯(lián)合使用。③中藥及其他治療藥物：中藥：研究認(rèn)為銀杏葉提取物(EGb761)對(duì)AD、多發(fā)梗死性癡呆和輕度認(rèn)知障礙(MCI)治療有效，可改善認(rèn)知功能、日常生活能力及癡呆相關(guān)癥狀，對(duì)緩解淡漠、焦慮、易激惹、抑郁、譫妄等精神癥狀有效，可延緩病程；此外還有其他散在中藥防治AD報(bào)道。仍都需前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。其它藥物：研究顯示具有神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)修復(fù)劑腦蛋白水解物的對(duì)輕中度AD患者認(rèn)知功能和總體臨床印象有顯著改善。具有神經(jīng)保護(hù)的代謝增強(qiáng)劑奧拉西坦對(duì)于延緩老年人腦功能衰退和提高信息處理能力有效。薈萃分析提示沒有充足的證據(jù)證實(shí)吡拉西坦對(duì)AD有效。研究中曾認(rèn)為抗氧化劑維生素E可以延遲AD患者發(fā)病的進(jìn)程，但結(jié)論尚待探討。與抗氧化劑相似非甾體類抗炎藥降低AD發(fā)病危險(xiǎn)的研究結(jié)果也存在爭議。廣泛使用的尼麥角林、尼莫地平、司來吉蘭等藥沒有足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)上述藥物對(duì)改善AD臨床癥狀有效，但作為ChEIs、興奮性氨基酸受體拮抗劑的協(xié)同輔助用藥治療AD可能有益。推薦：與患者交代治療益處和可能風(fēng)險(xiǎn)后，可適當(dāng)選用銀杏葉、腦蛋白水解物、奧拉西坦或吡拉西坦等作為AD患者的協(xié)同輔助治療藥物。2：控制精神癥狀：許多在疾病某一階段出現(xiàn)精神癥狀，如幻覺、妄想?、抑郁?、焦慮、激越、睡眠紊亂等，可予抗抑郁藥物和抗精神病藥物，前者常用選擇性5-HT再攝取抑制劑，如氟西汀?、帕羅西汀?、西酞普蘭、舍曲林?等，后者常用不典型抗精神病藥，如利培酮?、奧氮平?、喹硫平?等。使用原則是：低劑量起始/緩慢增量/盡量使用最小有效劑量/治療個(gè)體化/注意藥物間的相互作用。3：其它并發(fā)癥的支持治療：阿爾茨海默病病程約為5~10年，少數(shù)超過10年，重度常多因營養(yǎng)不良、肺部感染?、泌尿系感染?及壓瘡?等并發(fā)癥而死亡，故應(yīng)預(yù)防并發(fā)癥給予加強(qiáng)支持和對(duì)癥治療。（二）：非藥物治療措施：1：處于阿爾茨海默病癡呆?前階段者：宜飲食調(diào)整（地中海飲食）、體力鍛煉、認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練結(jié)合起來延緩認(rèn)知功能下降。地中海飲食：南歐地中海周邊各國以蔬菜水果、魚類、五谷雜糧、豆類和橄欖油為主飲食風(fēng)格，可減少患心臟病/保護(hù)腦血管免受損傷，降低罹患心臟病、中風(fēng)、認(rèn)知障礙如阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。飲食結(jié)構(gòu)：①

以種類豐富植物食品為基礎(chǔ)，包括大量水果、蔬菜、土豆、五谷雜糧、豆類、堅(jiān)果、種子。②食物加工盡量簡單（選用當(dāng)?shù)貞?yīng)季新鮮蔬果）避免微量元素和抗氧化成分損失。③烹飪時(shí)用植物油（含不飽和脂肪酸）代替動(dòng)物油（含飽和脂肪酸）以及各種人造黃油，尤其提倡橄欖油；脂肪占膳食總能量最多35%，飽和脂肪酸只占不到7%~8%；④適量吃一些奶酪、酸奶類乳制品，最好選低脂或脫脂的；⑤每周吃兩次魚或禽類食品（魚類營養(yǎng)更好）；⑥一周吃不多于7個(gè)雞蛋，包括各種烹飪方式（也有建議不多于4個(gè)）；⑦用新鮮水果代替甜品、甜食、蜂蜜、糕點(diǎn)類食品；⑧每月最多吃幾次紅肉，總量不超過7到9兩(340到450克)，且盡量選瘦肉；⑨適量飲用紅酒，最好餐時(shí)飲，避免空腹。男性每天不超兩杯，女性不超一杯。⑩除平衡膳食結(jié)構(gòu)外，地中海式飲食還強(qiáng)調(diào)適量原則，健康生活方式，樂觀生活態(tài)度，每天堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)。2：癡呆患者日常生活管理和家庭照料：①日常生活管理：健康的生活方式可以促進(jìn)整體健康，并可能在維持認(rèn)知健康方面發(fā)揮作用。鍛煉：定期鍛煉是治療計(jì)劃的重要組成部分。每天散步等活動(dòng)有助于改善情緒，保持關(guān)節(jié)、肌肉和心臟的健康。運(yùn)動(dòng)還能促進(jìn)睡眠，防止便秘??；加邪柎暮Ｄ〉娜巳绻呗酚欣щy，仍然可以使用固定自行車或參加與椅子相關(guān)的一些運(yùn)動(dòng)。營養(yǎng)：患有老年癡呆癥的人可能會(huì)忘記吃飯及喝水，導(dǎo)致營養(yǎng)不良?、脫水?和便秘。家屬應(yīng)提醒并幫助患者按時(shí)進(jìn)食。社交活動(dòng)：經(jīng)常進(jìn)行社交活動(dòng)可以幫助患者保留某些能力。做一些有意義和令人愉快的事情對(duì)阿爾茨海默病患者的整體健康