分子靶向抗癌藥物的臨床應用進展 ppt課件醫(yī)學課件

★抗腫瘤藥物研究是腫瘤防治研究中最活躍的領域之一★70年來主要是細胞毒藥物，臨床常用的有70余種★分子靶向抗癌藥應運而生，近10年來有10余種用于臨床傳統(tǒng)化療藥分子靶向藥作用靶點DNA、RNA和蛋白質特定的蛋白分子與核苷酸片段特異性細胞毒性（cytotoxic），差細胞穩(wěn)定性（cytostatic）強治療效果差異很大某些效果明顯不良反應常有（消化、骨髓↑）少有（皮膚及某些獨特反應）經(jīng)濟/效益比可承受目前難以承受2021/4/261

利妥昔單抗，美羅華（rituximab,rituxan,Mabthera）：揭開了腫瘤分子靶向治療的序幕

●作用靶點：CD20受體

●基本原理：人/鼠嵌合的抗CD20單抗，為人IgGJK抗體。它與B-淋巴細胞上CD20結合并誘發(fā)B細胞溶解，包括補體依賴細胞毒作用和抗體依賴細胞毒作用以及促進細胞凋亡等發(fā)揮治療作用。

●適應證與用法：B-NHL,375mg/m2,Ivdrip,1-2/w×4-6

●效果與不良反應：單用惰性B-NHL，ORR50～73%(CR6～37%)，慢性B-LL/彌漫性小BCLORR13%(CR0)，MCLORR27～30%(CR2～8.3%)，目前主要為R-Chemo，RIT

●企業(yè)與上市時間：RochepharmaLed,1997.112021/4/262

曲妥珠單抗，希羅華，赫賽汀(Trastuzumab,Herceptin)

●作用靶點：Her-2受體

●基本原理：第一個人源化單抗藥，它抑制Her-2/neu蛋白與EGFR家族其他成員發(fā)生交聯(lián)形成異質二聚體，減弱細胞生長信號的傳遞；通過單抗介導的NK細胞和巨噬細胞的抗體依賴性細胞毒效應，殺死Her-2(+)乳癌細胞；下調VEGF和VGF等。

●適應證與用法：轉移性乳腺癌。首次4mg/kg，維持2mg/kg/w×8w

●效果與不良反應：單用RR15～18%，生物化療(bioche-motherapy)明顯增效(TAXRR32～52%)，NVB，GEM，Xeloda及蒽環(huán)類）寒顫，發(fā)熱與輸液相關反應，心毒性(年齡、蒽環(huán)類、心臟病史)●企業(yè)與上市時間：Roche&Genentach1998.102021/4/263

拉帕替尼(Lapatinib,Tykerb)：第二個乳腺癌分子靶向新藥

●作用靶點：Her-1&2和EGFR

●基本原理：新型多受體靶向治療藥，主要抑制細胞內的EGFR和Her-2的ATP位點，阻止腫瘤細胞磷酸化和激活；通過與EGFR和Her-2的同質和異質二聚體結合來阻斷下調信號轉導。

●適應證與用法：Her-2(+)、經(jīng)蒽環(huán)類、紫杉類、曲妥珠單抗治療后復發(fā)的晚期或轉移癌乳腺癌?？诜?250mg/d

●效果與不良反應：第一線治療RR28%，曲妥珠單抗失敗后第二線治療RR8%，為小分子故可通過血腦屏障，治療腦轉移有效。聯(lián)合卡培他濱比單用卡培他濱優(yōu)(TTP27.1:18.6周，HR0.57)，皮疹和腹泄，輕微心毒性。

●企業(yè)與上市時間：GlaxoSmithklinephamaLtd,2007.32021/4/264

甲碳酸伊馬替尼，格列衛(wèi)(Imatinibmystate,Gleevec,Glivec,STL571)：靶向治療成功的范例

●作用靶點：Bcr-Abl,PDGF-R,C-kit

●基本原理：酪氨酸激酶的571號信號轉導而抑制瘤細胞，抑制Bcr-Abl(+)和ph(-)的CML；抑制PDGT、SCF、C-kit的受體酪氨酸激酶及PDGF和SCF介導的各種細胞變化。

●適應證與用法：CML，GIST

口服400～600mg/d或開始200mg/d

●效果與不良反應：治療CML與GISTRR80%+

水腫，腹泄，乏力，皮炎，出血(5%)

●企業(yè)與上市時間：NovartisphamaLtd2001.5(CML)2002.2(EU)(GIST)2021/4/265

蘋果酸舒尼替尼(Sunitinibmatate,Sutent,SU11248)

●作用靶點：VEGFR-1&2,PDGFR-α&β,KIT,FLT-3與RET

●基本原理：多靶點酪氨酸激酶抑制劑，有抗腫瘤及抗血管生成雙重作用。主要由細胞色素Cyp3A4引起代謝，有較長的半衰期(41～86h)，適于單劑每日應用。

●適應證與用法：二線治療GIST，晚期腎細胞癌，其他

50mg/d，口服連用4周，休息2周，6周為一周期。

●效果與不良反應：二線治療GIST，對imatinib耐藥的GISTIII期隨機、雙盲、安慰劑對照試驗mTTP和mPFS要長≥4倍，前者mTTP27.3周，后者6.4周(P<0.0001)PR6.8%:0%。另一報告TTP為23.7周:6.4周(P<0.001)。治療晚期腎癌比IFNα有明顯長的PFS，較高的RR和較差的Qol。疲乏，胃腸道反應：腹瀉、惡心、胃炎、消化不良等。皮膚脫色，一般輕至中度，嚴重的有肺栓塞(1.1%)，Pt↓(1.1%)，腫瘤出血(0.9%)，特別是甲狀腺功能淺退值得注意。

●企業(yè)與上市時間：pfizerphamaLtd2006.1(FDA)2007.2(EU)(世界臨床藥物2007;28(5):299-301)2021/4/266

索拉芬尼、多吉美(Sorafenib,nexavar,BAY43-9006)

●作用靶點：RAF激酶，VEGFR-2&3，PDGFR-β，KIT，F(xiàn)LT-3和RET等

●基本原理：具有雙重抗腫瘤作用，因它既可抑制RAF/MEK/ERK通路直接抑制腫瘤生長；又可抑制VEGF和PDGF受體，阻斷腫瘤新生血管形成，間接抑制腫瘤生長。在異體移植模型上證明有廣譜抗癌作用與明顯的抗血管生成（MVD↓）。

●適應證與用法：腎細胞癌400mg,Bid×12周,繼用或停藥

●效果與不良反應：I/II期試驗證明有效，PFS明顯長于安慰劑組（為24周:6周），III期試驗證實Sorofenib有明顯生長期益處，100%延長PFS，39%延長OS（HR0.27，P=0.018）。皮疹（脫屑），手足皮膚反應和疲勞。

●企業(yè)與上市時間：BayerpharmaLtd2005.12

(腫瘤研究與臨床2006;18(12):297-298)2021/4/267

西妥昔單抗、艾比特恩(Cetuximab,Erbitux,IMC-C225)

●作用靶點：EGFR

●基本原理：是重組人鼠嵌合的IgG單克隆抗體。它與EGFR有很強的親和力，阻斷EGF誘導的EGFR相關的激酶的磷酸化和活化；促進EGFR的內吞溶解，減少細胞表面密度，減弱細胞生長信號的傳遞而抑制腫瘤，它通過調節(jié)細胞周期，抑制血管生成的轉移，促進凋亡等作用。

●適應證與用法：大腸癌；首次400mg/m2,然后每周250mg/m2

●效果與不良反應：III期聯(lián)合組(C225+CPT11,n=218)：單用C225(n=111)=RR22.9%:10.8%；疾病控制率=55.5%:32.4%；中位緩解時間=5.7月:4.2月；mTTP=4.1月:1.5月(p<0.001)，C225+IFL一線治療更佳。全身無力，不適，皮疹，少數(shù)過敏和輸液反應，加化療則重。

●企業(yè)與上市時間：Imclonesystems2003-12(WZ),2004.2(US)(聯(lián)合CPT-11二線治療mCRC)

(腫瘤研究與臨床2006;18(2):73-75)2021/4/268

貝伐單抗、阿瓦斯汀(Bevacizumab,Avastin)：第一個抑制腫瘤新生血管生成的藥物

●作用靶點：VEGF

●基本原理：一種重組人源化、人鼠嵌合抗VEGF的單克隆抗體，它通過中和VEGF，阻斷它與血管內皮細胞的受體(Flt-1和KDR)結合，減少腫瘤血管生成，使之無法獲得所需的血液、氧和其它養(yǎng)分。

●適應證與用法：大腸癌，BV：LD:5mg/kgQ2w;HD:10mg/kgQ2w連用6周，休息2周為一周期。LD較佳

●效果與不良反應：LD-BV+5FU/CFRR40%:17%(5Fu/CF):24%(HDBV+5FU/CF)，MST21.5月:13.8月:16.1月，IFL/安慰劑:IFL/BV=MST15.6月:20.3月；PFS=6.2月:10.6月；RR=35%:45%;DR7.1月:10.4月，高血壓，出血(胃腸穿孔)與化療聯(lián)用高。

●企業(yè)與上市時間：Roche&genentech2004.2(本品與5FU為基礎的方案一線治療ACRC患者)

(腫瘤研究與臨床2006;18(2):73-75)2021/4/269

帕尼單抗(Panitumumab,Vectibix,ABX-EGF)

●作用靶點：EGFR

●基本原理：為全人源化的單抗，EGFR是一種在腫瘤信號傳導過程中起重要角色的蛋白。它抑制EGFR，通過阻止EGF和α-轉化生長因子等天然配基與之結合而干擾可致刺激腫瘤細胞生長并使這些細胞存活的信號過程受抑制，直接對抗細胞外受體配體結合區(qū)，阻斷下調信號通道。

●適應證與用法：大腸癌（經(jīng)標準化療治療失敗）

6mg/kg,iv每隔一周

●效果與不良反應：帕尼單抗+BSC(n=231)比單用BSC(n=232)有明顯長的PFS，中位和平均PFS分別為56和96.4天:51和59.7天；用帕尼單抗19例PR(8%，95%CI:5.3～12.5%)，用BSCRR為0%。用帕尼單抗的腫瘤擴散率比用BSC下降46%；皮疹、疲乏、腹痛、惡心與腹瀉，最嚴重的不良反應為肺纖維化。

●企業(yè)與上市時間：Amgen,Inc,ThousandOaks,CA2006-9-272021/4/26109、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:29:40PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個人炫耀什么，說明他內心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/3

波替單抗、硼替佐米、萬珂(Bortezomib,Velcade,PS-341)：第一個臨床應用的蛋白酶體抑制劑

●作用靶點：泛素-蛋白酶體

●基本原理：蛋白酶體具有多個催化活性位點的蛋白酶復合體，負責細胞內蛋白質的降解，包括周細胞周期調控與調節(jié)細胞凋亡蛋白。萬珂是蛋白酶體抑制劑，通過下調核轉錄因子NF-κB或調控細胞周期蛋白與細胞凋亡通道而發(fā)揮抗腫瘤作用。

●適應證與用法：多發(fā)性骨髓瘤，套細胞淋巴瘤（快通道）

1.0～1.3mg/m2,每周2次，連用2周，即

d1,4,8,11，用藥，休息10天，3周為一周期

●效果與不良反應：兩個II期試驗(SUMMIT與CREST)證明治療復發(fā)多發(fā)性骨髓瘤有效(RR35～62%)，III期APEX試驗比較萬珂與HD-DXM的CR+PR=38%:18%；mTTP=189d:106d，1ySR=80%:66%，均有顯著性差異。初治RR>90%。Pt↓(暫時，10d可恢復)周期神經(jīng)疾病(下肢感覺異常、遲鈍、麻木)占35%，多為I～III°，日本報道可引起嚴重的肺損傷。

●企業(yè)與上市時間：強生和千年公司研發(fā)（US）BenVenueLaboratoriesInC(西安相森2005.10在國內上市)(腫瘤研究與臨床2006;18(9):577-579)2021/4/2612

重組人血管內皮抑制素，恩度(RecombinanthumanendostatininjectionEndostarYH-16)

●作用靶點：VEGF

●基本原理：為大腸桿菌工程菌發(fā)醇產(chǎn)品。重組人血管內皮抑制素為血管生成抑制類新生物制品。主要通過抑制形成血管的內皮細胞遷移來達到抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷了腫瘤細胞的營養(yǎng)供給，從而達到抑制腫瘤增殖或轉移。

●適應證與用法：III/IV期非小細胞肺癌。單用：7.5mg/m2,15mg/m2+NS250ml，靜滴3～4h

聯(lián)用(NP方案):7.5mg/m2(1.2×105u/m2)，靜滴d1～14，休息一周，每3周為一周期×2～42021/4/2613

●效果與不良反應：單用:RR3%CBR66～68%，聯(lián)用：初治(n=347)，RR40%(NP+恩度):23%(NP+NS);CBR:76.52%:64.96%,mTTP(月):6.61:3.65;mMST(月):15.6:9.77，1ySR64.8%:31.83%(P<0.01)；復治(二線):RR23.91%:8.51%;CBR65.23%:61.7%;mTTP(月):5.72:3.16,mMST(月)14.67:10,1ySR59.45%:29.87%。主要心臟不良反應(心肌缺血、竇性心動過速,輕度ST-T改變等一般輕至中度)，少見有消化道反應，皮膚及附件的過敏反應。

●企業(yè)與上市時間：煙臺麥得津生物工程股份有限公司

2005-9-12(SFDA)2021/4/2614

吉非替尼、伊瑞沙(Gefitinib,Iressa,ZD1839)

●作用靶點：EGFR

●基本原理：EGFR-TK是調節(jié)細胞內信號通道并與癌細胞的增殖和存活有關的酶，Iressa在EGFR-TK的ATP結合部位與ATP競爭，通過抑制TK自身磷酶化抑制TK活性而發(fā)揮抗腫瘤作用，實驗證明它能抑制腫瘤細胞增殖，增加凋亡，減少血管生成和癌細胞浸潤與轉移。

●適應證與用法：NSCLC250mg,QD,PO

●效果與不良反應：RR11.8～18.4%，CBR50%+，1ySR29～35%，聯(lián)合化療未證實增效，東亞人群，女性，無吸煙史和腺瘤患者有效，揭示VEGF-TK區(qū)突變與對EGFR-TKI的敏感性有關。皮炎，腹瀉，口腔炎，間質性肺炎

●企業(yè)與上市時間：AstraZenecapharmacoLtd,2002.7(癌癥進展2004;2(6):458-461；2006;4(6):540-544)2021/4/2615

埃洛替尼(Erlotinib,Tarceva,OSI-774)

●作用靶點：EGFR

●基本原理：是一種EGFR-TKI，它能與ATP競爭結合表皮生長因子受體(HERI/EGFR)酪氨酸激酶的細胞內催化區(qū)，抑制磷酸化，阻斷并抑制系統(tǒng)傳送核內信息，從而達到阻止腫瘤發(fā)生。

●適應證與用法：NSCLC150mg,QD,PO

●效果與不良反應：RR10～20%,CBR50%上治療組(n=488)：安慰劑(n=243)，mOS=6.7月:4.7月；1ySR=31.2%:21.5%；mPFS=9.9周:7.9周。表明erlotinib能延長生存期，改善QOL，皮疹，腹泄。

●企業(yè)與上市時間：Roche&OSI/Geneteck2004.11(癌癥進展2005;3(5):477-480)2021/4/2616

今又生(GendicinerAd-P53)

●作用靶點：攜帶治療基因P53進入靶細胞內發(fā)揮作用

●基本原理：是腫瘤基因治療藥物，由正常人腫瘤抑制基因P53和改構的5型腺瘤重組而成。前者是發(fā)揮腫瘤治療作用的主體結構，后者主要起載體作用，攜帶治療基因P53進入靶細胞類發(fā)揮作用，機理：啟動腫瘤細胞凋亡信號通路；抑制腫瘤細胞生存信號傳遞；抑制血管生成及細胞侵潤轉移，逆轉化/放療抗性與調節(jié)免疫功能等。

●適應證與用法：頭頸部癌、胃癌等。1*10/12vp/支,iv,局部注射

●效果與不良反應：頭頸部癌，今又生+放療，ORR93%，其中CR64%，PR29%，單放ORR79%，其中CR19%，PR60%(p<0.01)，主要為自限性發(fā)熱(32%)，低血壓(靜注重)

●企業(yè)與上市時間：深圳市賽百諾基因技術有限公司，

2003.10(SPDA)2021/4/2617

重組人5型腺病毒注射液(安柯瑞)(Reeombinanthumanadenovirustype5injection)

●作用靶點：利用腫瘤細胞內P53基因及其通路的變異，識別腫瘤細胞并將其殺傷

●基本原理：人5型腺病毒（致病力很低的普通感冒病毒）在刪除E1B和E3區(qū)基因片段之后，能特異地在腫瘤細胞中復制、包裝及釋放，最終導致癌細胞裂解。在正常組織中不能有效復制，故無損傷作用。

●適應證與用法：ANPC(與5FU/DOP合用)

瘤內注射QD×5，每21天為一周期，病灶≤5cm，注射本品5.0×1011VP(支)，≤10cm注射1.0×1012VP(2支)，>10cm(3支)，根據(jù)病灶大小按比例注射。

●效果與不良反應：聯(lián)合組(安柯瑞+PF)ORR78.8%:39.6%(單用PF)；NPC聯(lián)用ORR86.5%，單用PF27.1%，注射局部反應，非感染性發(fā)熱、白細胞粒細胞減少，包括寒顫、頭痛、肌痛、乏力在內的流感樣癥狀。

●企業(yè)與上市時間：上海三維技術有限公司，20052021/4/2618展望●循證醫(yī)學促進腫瘤規(guī)范化治療

——一種臨床實踐的新范例。

——根據(jù)臨床研究證據(jù)的可信度分級和臨床推薦等級：大致分M(薈萃分析)、C(對照臨床試驗)、

P(前瞻性試驗)、R(回顧性試驗)、L(文獻綜述)

和O(其他研究)等，通過對已有證據(jù)進行系統(tǒng)的、標準化的分析，為制定診療措施提供依據(jù)。

——目前不少腫瘤醫(yī)院規(guī)范了診療實施辦法。2021/4/2619●強調個體化治療原則與辨證治療

——腫瘤一藥物一宿主之間存在錯綜復雜的關系，從腫瘤的不均一性(heterogeneity)，個別對待是臨床治療的基本原則之一。

——辨證論治是中醫(yī)治療的一大特點，有“同病異治”、“異病同治”

——分子靶向藥，在選擇適應證時，要“辨病”，也要“辨證”，如Herceptin主治Her-2高表達的乳癌有效；對Her-2高表達的卵巢癌也有效。Imatinib