藥物化學 抗腫瘤藥 醫(yī)學課件

第七章抗腫瘤藥(AntineoplasticAgents)2021/4/171精品PPT腫瘤是僅次于心腦血管疾病的死亡率極高的常見病，其特征是機體某個組織的細胞發(fā)生異常增生，形成包塊。臨床上將腫瘤分為良性（瘤）和惡性（癌）兩大類腫瘤的病因歸于化學的、物理的和生物的（如真菌、病毒等病原體）因素腫瘤的治療方法主要是手術治療、放射治療和化學治療（化療）抗腫瘤藥即指抗惡性腫瘤的藥物，即抗癌藥。概述2021/4/172精品PPT

抗腫瘤藥物的分類：

按作用原理（作用靶的）分：

1、以DNA為作用靶的的藥物

直接作用于DNA，破壞其結(jié)構(gòu)和功能的藥物如烷化劑干擾DNA和核酸合成的藥物如抗代謝物

2、以有絲分裂過程為作用靶的藥物

抗有絲分裂，影響蛋白質(zhì)合成的藥物如某些天然成分

2021/4/173精品PPT按化學結(jié)構(gòu)或來源分：生物烷化劑抗代謝物天然抗腫瘤藥物金屬絡合物2021/4/174精品PPT第一節(jié)生物烷化劑（Bioalkylatingagents）2021/4/175精品PPT發(fā)展烷化劑即生物烷化劑，是直接作用于DNA，破壞其結(jié)構(gòu)和功能的藥物。該類藥物的起源可能是從第一次世界大戰(zhàn)中觀察到的芥子氣，動物實驗表明，高濃度的芥子氣破壞骨髓，對淋巴肉瘤有效，毒性大。2021/4/176精品PPT生物烷化劑具有或潛在具有活潑的帶正電荷的翁離子或碳正離子中間體，它們有強的親電性，極易和靶細胞中的重要基團如磷酸基、氨基、羥基、巰基等發(fā)生親電反應，形成共價鍵使細胞發(fā)生變異，導致死亡。由于該類藥物對其他增生較快的正常細胞如骨髓細胞、腸上皮細胞和生殖細胞同樣有作用，所以又稱細胞毒類藥物，選擇性不高。該類藥物是細胞周期非特異性藥物2021/4/177精品PPT生物烷化劑包括：氮芥類乙撐亞胺類磺酸酯類及多元醇衍生物亞硝基脲類2021/4/178精品PPT

一、氮芥類脂肪氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥雜環(huán)氮芥甾類氮芥2021/4/179精品PPTX、Y分別代表細胞成分的親核中心1、脂肪氮芥2021/4/1710精品PPT9、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:51:30PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/3

特點由于氯原子容易脫下，所以易和生物體的堿基發(fā)生作用，但也易和氫氧離子作用，水解而失效抗瘤譜廣，毒性大，水溶液不穩(wěn)定2021/4/1712精品PPT鹽酸氮芥鹽酸氧氮芥2021/4/1713精品PPT2、芳香氮芥苯氮芥2021/4/1714精品PPTX、Y分別代表細胞成分的親核中心2021/4/1715精品PPT芳香氮芥的抗腫瘤活性與芳核上的取代基有關2021/4/1716精品PPT芳香氮芥的抗腫瘤活性與側(cè)鏈的碳原子數(shù)有關n=32021/4/1717精品PPT3、氨基酸氮芥

由于腫瘤組織在不斷的分裂繁殖過程中需要更多的原料合成蛋白質(zhì)和核酸，所以可以用核酸前體或氨基酸作為載體，常見苯丙氨酸類氮芥2021/4/1718精品PPT2021/4/1719精品PPTN-甲酰溶肉瘤素1、左旋體作用強于右旋體，臨床上用消旋體，因為機體對L-苯丙氨酸是主動吸收的2、對睪丸精原細胞癌療效特別顯著，可以口服，毒性較溶肉瘤素低2021/4/1720精品PPT2021/4/1721精品PPT4、雜環(huán)氮芥

嘧啶是核酸的重要組成部分，所以首先考慮用嘧啶衍生物作為載體2021/4/1722精品PPT烏拉莫司汀多潘氟多潘62021/4/1723精品PPT嘧啶苯芥胸嘧啶芥胸腺嘧啶2021/4/1724精品PPT運用潛效化設計化合物環(huán)狀的雙-（β-氯乙基）磷酰胺脂類藥物2021/4/1725精品PPT潛效化：是指將具有生物活性而毒性較大的化合物，利用化學方法把結(jié)構(gòu)作適當改造，變?yōu)轶w外活性小或無活性的化合物，進入體內(nèi)后，通過特殊酶的作用使其產(chǎn)生活性作用，從而達到提高選擇性、增強療效、降低毒性的目的。是前藥的同義詞。2021/4/1726精品PPT環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺氯環(huán)磷酰胺2021/4/1727精品PPT酶轉(zhuǎn)化酶正常組織酶正常組織腫瘤組織環(huán)磷酰胺的作用方式無毒代謝物無毒代謝物細胞毒活性2021/4/1728精品PPT思考：與環(huán)磷酰胺相比，以下2個化合物的活性如何？2021/4/1729精品PPT5、甾類氮芥

甾體激素本身對某些腫瘤具有治療作用，近年來發(fā)現(xiàn)某些腫瘤細胞中存在甾體激素受體，所以甾體激素作為載體的氮芥有更好的選擇性。2021/4/1730精品PPT磷雌醇芥潑尼莫司汀2021/4/1731精品PPT二、乙撐亞胺類

氮芥類由于轉(zhuǎn)變?yōu)橐覔蝸啺钒l(fā)揮作用，因此合成了一系列乙撐亞胺衍生物。2021/4/1732精品PPT三乙撐亞胺六甲嘧胺替哌（主要用于治療白血?。┼缣孢撸ㄕJ為是治療實體腫瘤的首選藥物，如膀胱癌）2021/4/1733精品PPT亞胺醌三亞胺醌卡波醌苯醌類化合物該類藥物毒性較低，可能是由于苯醌吸電子作用影響，N上的電子云密度降低所致。在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氫醌后產(chǎn)生活性2021/4/1734精品PPT絲裂霉素CSeeP.2282021/4/1735精品PPT三、磺酸酯類及多元醇衍生物2021/4/1736精品PPT白消安甲磺酸酯基是良好的離去基團，生成碳正離子，與DNA的重要組分產(chǎn)生交聯(lián)，起細胞毒作用2021/4/1737精品PPT作用機制2021/4/1738精品PPT可以視為乙撐亞胺的電子等排體，但抗腫瘤活性低，因此考慮作成多元醇化合物通過環(huán)合可以起相似作用2021/4/1739精品PPT二溴甘露醇二溴衛(wèi)茅醇雙脫水衛(wèi)茅醇（代謝產(chǎn)物，強3倍）2021/4/1740精品PPT四、亞硝基脲類2021/4/1741精品PPT

甲基亞硝脲（性質(zhì)不穩(wěn)定，僅蘇聯(lián)臨床使用，療效一般）2021/4/1742精品PPT卡莫司汀洛莫司汀甲環(huán)亞硝脲嘧啶亞硝脲雷莫司汀（毒性較?。?021/4/1743精品PPT

這些藥物因為有較大的脂溶性，可以通過血腦屏障，故對于原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腦腫瘤的治療優(yōu)于其他類型藥物2021/4/1744精品PPT鏈托佐星（對骨髓較少毒性）氯脲霉素（對骨髓較少毒性）為了減少亞硝基脲類藥物對骨髓、肺、腎的毒性，又發(fā)現(xiàn)一些新化合物2021/4/1745精品PPT作用機制2021/4/1746精品PPT馬尿酸惡唑酮2021/4/1747精品PPT第二節(jié)抗代謝物（Antimetaboliteagents）亦稱為干擾DNA合成的藥物2021/4/1748精品PPT

概述抗代謝物是一類干擾細胞正常代謝過程的藥物，一般是干擾DNA的合成，導致細胞死亡?？勾x物的設計，其化學結(jié)構(gòu)與正常代謝物一般很相似，常用電子等排體原理，將蒙騙基團引入結(jié)構(gòu)中，使與體內(nèi)正常代謝物發(fā)生競爭性拮抗，與代謝必須的酶結(jié)合，使酶失活，因此抗代謝物也是酶抑制劑，可以導致酶的“致死合成”。該類藥物是細胞周期特異性藥物，常作用于S期。2021/4/1749精品PPT

抗代謝物包括：嘧啶類（尿嘧啶類、胞嘧啶類）抗代謝物嘌呤類抗代謝物葉酸類抗代謝物2021/4/1750精品PPTDNA：腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶

RNA：腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶2021/4/1751精品PPT2021/4/1752精品PPT嘧啶類抗代謝物

1、尿嘧啶類抗代謝物

試驗提示：尿嘧啶滲入腫瘤組織的速度較其他嘧啶快，故首先從尿嘧啶入手，用電子等排的概念，用鹵素代替H原子合成了一系列化合物，其中以5-氟尿嘧啶的作用最好2021/4/1753精品PPT氟尿嘧啶（5-FU）尿嘧啶2021/4/1754精品PPT對NaHSO3不穩(wěn)定2021/4/1755精品PPT關于氟尿嘧啶1、分子水平的“致死合成”2、抗瘤譜比較廣，對絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有顯著療效，對結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌和乳腺癌、頭頸部癌等有效2021/4/1756精品PPT作用機制2021/4/1757精品PPT5-FU的衍生物研究很多，常見的1，3取代物毒性低，治療指數(shù)大體內(nèi)持續(xù)時間長2021/4/1758精品PPT卡莫氟抗瘤譜廣，特別對結(jié)腸癌、直腸癌的療效好2021/4/1759精品PPT去氧氟尿苷在體內(nèi)經(jīng)酶作用轉(zhuǎn)化成5-FU起效，腫瘤組織中含有豐富的該酶，故腫瘤組織內(nèi)5-FU濃度高2021/4/1760精品PPT

作用特點這些化合物大多進入體內(nèi)后轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏ず笃鹦В?/p>

2021/4/1761精品PPT2、胞嘧啶類抗代謝物特點：

1、以胞苷形式參與抗代謝

2、可以改變的部分有胞嘧啶、核糖2021/4/1762精品PPT胞嘧啶HCl鹽酸阿糖胞苷2021/4/1763精品PPT環(huán)胞苷2021/4/1764精品PPT阿扎胞苷2021/4/1765精品PPT

嘌呤類抗代謝物

腺嘌呤、鳥嘌呤是DNA、RNA的重要組分，次黃嘌呤是腺嘌呤、鳥嘌呤合成的重要中間體2021/4/1766精品PPT腺嘌呤鳥嘌呤次黃嘌呤樂疾寧（6-MP）溶癌呤2021/4/1767精品PPT硫鳥嘌呤

8-氮雜鳥嘌呤2021/4/1768精品PPT葉酸是機體細胞生長的必須物質(zhì)葉酸本身無活性，但被還原成二氫葉酸，再被二氫葉酸還原酶還原成四氫葉酸后，在DNA的合成和復制中起重要作用葉酸類抗代謝物主要是二氫葉酸還原酶抑制劑

葉酸類抗代謝物2021/4/1769精品PPT2-氨基-4-羥喋啶對氨基苯甲酸L（+）麩氨酸

葉酸2021/4/1770精品PPT氨基喋呤（白血寧）甲氨喋呤（MTX）二氫葉酸還原酶抑制劑2021/4/1771精品PPT2021/4/1772精品PPT2021/4/1773精品PPT第三節(jié)金屬絡合物和生物烷化劑均屬于直接作用于DNA的藥物2021/4/1774精品PPT

順鉑（為治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物，但嚴重腎毒性）碳鉑異丙鉑2021/4/1775精品PPT第四節(jié)抗腫瘤抗生素屬于直接作用于DNA的藥物2021/4/1776精品PPT一、博來霉素類由左邊的氨基酸、糖、嘧啶環(huán)、咪唑及右邊的兩個噻唑環(huán)組成。結(jié)構(gòu)見P2272021/4/1777精品PPT二、放線菌素D2021/4/1778精品PPT阿霉素柔紅霉素表柔比星三、阿霉素類2021/4/1779精品PPT佐柔比星2021/4/1780精品PPT三角形構(gòu)想2021/4/1781精品PPT米托蒽醌以三角形構(gòu)想設計合成藥物2021/4/1782精品PPT第五節(jié)抗有絲分裂的藥物2021/4/1783精品PPT喜樹堿羥基喜樹堿甲氧基喜樹堿特點：毒性大，水溶性小2021/4/1784精品PPT長春堿長春新堿去乙酰長春酰胺2021/4/1785精品PPT紫杉醇2021/4/1786精品PPT

關于紫杉醇從太平洋紫杉屬樹木短葉紫杉中分離得到的一種二萜醇由于樹皮中含量低（0.02%），故提取困難，早期的價格在38萬美元/公斤短葉紫杉剝皮后不能再生，樹木死亡，故于資源保護不利。以后采取從漿果紫杉的針葉提取紫杉醇前體10-脫乙酰漿果赤霉素，進一步半合成制備紫杉醇用于卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌2021/4/1787精品PPT合成氮芥類藥物N-甲酰溶肉瘤素環(huán)磷酰胺卡莫司汀6-巰嘌呤的合成氟尿嘧啶2021/4/1788精品PPT氮芥類藥物合成通法2021/4/1789精品PPTN-甲酰溶肉瘤素（了解）

2021/4/1790精品PPT環(huán)磷酰胺2021/4/1791精品PPT卡莫司汀的合成2021/4/1792精品PPT巰嘌呤的合成2021/4/1793精品PPT氟尿嘧啶的合成2021/4/1794精品PPT1.化學結(jié)構(gòu)為的藥物屬于哪一類

A．烷化劑B.抗腫瘤天然產(chǎn)物C.抗腫瘤金屬配合物D.抗代謝物2.化學結(jié)構(gòu)為的藥物名稱是

A.甲氧芳芥B.美法侖C.氮甲D.塞替派2021/4/1795精品PPT3.環(huán)磷酰胺經(jīng)體內(nèi)代謝活化，在腫瘤組織中生成具有烷化劑作用的是

A.4-羥基環(huán)磷酰胺B.4-酮基環(huán)磷酰胺C.羧基磷酰胺

D.磷酰氮芥、丙烯醛、去甲氮芥2021/4/1796精品PPT4.以下哪些與環(huán)磷酰胺相符

A.可溶于水，水溶液穩(wěn)定，受熱不分解

B.水溶液不穩(wěn)定，易被水解，遇熱更易水解

C.體外無活性，進入體內(nèi)經(jīng)肝代謝活化

D.抗瘤譜較廣，毒性較小2021/4/1797精品PPT5.下列哪些敘述與氮芥類抗腫瘤藥相符

A.分子中有烷基化部分和載體部分

B.選擇性差，毒性大

C.改變載體部分，可以提高藥物選擇性

D.在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)橐覔蝸啺坊钚灾虚g體發(fā)揮烷基化作用2021/4/1798精品PPT6.下列哪些與順鉑相符

A.化學名為（Z）-二胺二氯鉑

B.室溫條件下對光和空氣穩(wěn)定

C.屬抗代謝抗腫瘤藥

D.水溶液不穩(wěn)定，能逐漸水解和轉(zhuǎn)化為無活性的反式異構(gòu)體2021/4/1799精品PPT2021/4/17100精品PPT2021/4/17101精品PPT2021/4/17102精品PPT9、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。03-2月-2303-2月-23Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。***2/3/20234:51:30PM11、人總是珍惜為得到。03-2月-23**Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。***Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。