中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定

中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定2021/5/71一、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的、意義和原則1、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是國家為保證藥品質(zhì)量，對藥品質(zhì)量及檢驗(yàn)方法所制訂的具有法律約束力的技術(shù)法規(guī)，是藥品生產(chǎn)、供應(yīng)、使用、檢驗(yàn)和藥政管理部門共同遵循的法定依據(jù)。第一節(jié)概述2021/5/722、中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求所制定的、符合中藥特點(diǎn)的、控制中藥制劑質(zhì)量的技術(shù)規(guī)范。

3、目的和意義：保障用藥的安全有效。2021/5/734、制定標(biāo)準(zhǔn)的原則：堅(jiān)持“質(zhì)量第一”，充分體現(xiàn)“安全有效、技術(shù)先進(jìn)、經(jīng)濟(jì)合理”的原則。

1）安全有效毒副作用小，療效肯定

2）先進(jìn)性同一藥品不同標(biāo)準(zhǔn)，取高標(biāo)準(zhǔn)2021/5/74（一）國家藥品標(biāo)準(zhǔn)（法定）

1、中華人民共和國藥典ChP

由衛(wèi)生部藥典委員會編撰，經(jīng)國務(wù)院同意由衛(wèi)生部頒布執(zhí)行。國標(biāo)

2、中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)由衛(wèi)生部藥典委員會編撰以及頒布執(zhí)行。部標(biāo)

中藥材習(xí)用品可設(shè)地標(biāo)二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類2021/5/75新藥開發(fā)根據(jù)新藥研究的不同階段制訂相應(yīng)的新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2021/5/76A.臨床研究用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（非法定性）

B.生產(chǎn)用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（非法定性）新注冊辦法中只有藥品標(biāo)準(zhǔn)一種。

C.局標(biāo)（試行）（法定性）

D.局標(biāo)（正式）（法定性）2021/5/77（研究階段）臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（試生產(chǎn)）（正式生產(chǎn)）暫行藥品標(biāo)準(zhǔn)試行藥品標(biāo)準(zhǔn)部頒標(biāo)準(zhǔn)兩年兩年2021/5/78（二）企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)（內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)）由藥品生產(chǎn)企業(yè)自己制訂，僅在本廠或本系統(tǒng)的管理上有約束力，屬非法定標(biāo)準(zhǔn)。為了保障產(chǎn)品質(zhì)量，企業(yè)內(nèi)部制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一般高于法定標(biāo)準(zhǔn)。非法定性的臨床和生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)是形成法定標(biāo)準(zhǔn)的前體，經(jīng)省所復(fù)核，國家局批準(zhǔn)，發(fā)布施行成為國家法定標(biāo)準(zhǔn)。2021/5/79三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的特性首先質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)保證藥品具安全性、有效性、穩(wěn)定性及可控性。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)本身特性：權(quán)威性、科學(xué)性、進(jìn)展性2021/5/7109、人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20235:07:52PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個(gè)人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32021/5/711四、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定前提

三個(gè)前提

1.處方組成固定（藥味與藥量）

2.原料穩(wěn)定

3.制備工藝穩(wěn)定（中試以上）2021/5/712（一）處方組成固定:

1、處方藥味固定，多來源的藥物應(yīng)表明使用那個(gè)品種或全部。

2、藥量固定。2021/5/713表1銀翹解毒制劑處方比較表處方藥典(85\95)北京/內(nèi)蒙方云南方藥典（77）廣西/廣東方上海方（片）湖北方（散）貴州方處方量比例處方量比例處方量比例處方量比例處方量金銀花20010同左、但牛蒡生用160101000010150101360牛蒡子120炒696生6150生10810炒連翹20010110101000010150101360桔梗12069665000515010810薄荷120696615010810淡竹葉804644400041503.3545荊芥穩(wěn)8046444000415010545淡豆豉10058055000515010681苷草10058055000515010681蘆根966板藍(lán)根60006薄荷腦1000.12021/5/714（二）原料穩(wěn)定藥材：產(chǎn)地、藥用部位、采收與加工、飲片炮制、提取物、有效部位、有效成分輔料，基質(zhì)

2021/5/715藥材1.真?zhèn)舞b別：西洋參（人參），西紅花（人工制成品），熊膽（豬膽、羊膽），大黃（土大黃）。

2.地方習(xí)用藥材：北豆根（山豆根），五加皮（香加皮），牛膝（川牛膝），紫花地?。ㄆ渌囟☆悾?。2021/5/7163.多來源藥材：金銀花（忍冬、紅腺忍冬、山銀花、毛花柱忍冬），淫羊藿（淫羊藿、箭葉…、柔毛…、巫山…、朝鮮…），黨參（黨參、素花黨參、川黨參），鉤藤（鉤藤、大葉…、毛…、華…、無柄果…)4.加工炮制方法固定：甘草（蜜炙）白術(shù)（炒）、當(dāng)歸（酒）、香附（醋）、地榆（炭）2021/5/717（三）工藝穩(wěn)定中試工藝：1、投料量大于處方量的10倍以上。2、設(shè)備與大生產(chǎn)基本相同，但生產(chǎn)能力小。2021/5/7183、工藝條件控制與大生產(chǎn)相同。（提取時(shí)間、溫度、次數(shù)、加水量、加醇量、蒸發(fā)、濃縮、成型）總之，中試僅為大生產(chǎn)規(guī)模的縮小。4、至少中試生產(chǎn)三批樣品才能制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2021/5/719舉例：柴胡注射液兩種工藝：A.蒸餾工藝

B.蒸餾+水提取工藝

工藝不同使所含成分及其含量不同，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也不同2021/5/720例：提取工藝比較

表1不同提取工藝中穿心蓮總內(nèi)酯的含量比較

提取工藝總內(nèi)酯的含量（mg/g）乙醇提取31.3乙醇熱提取，再水煎提23.1水煎后、乙醇熱提24.6水煎8.62021/5/721例：去雜質(zhì)工藝比較

表2不同去雜質(zhì)工藝中桂皮酸含量比較工藝桂皮酸含量（%）75%乙醇沉淀法0.285高速離心法（4000轉(zhuǎn)/min)0.408超濾膜（2萬分子量）超濾法0.4732021/5/722例：干燥工藝對成分的影響

表3不同干燥方法對何首烏制劑有效成分的影響干燥方法冷凍噴霧減壓遠(yuǎn)紅外常規(guī)方法大黃素X10-69.1699.08715.37923.88251.1163二苯乙烯苷X10-48.7847.67853.54551.17210.6170槲皮素X10-56.6476.36315.4195.59040.47122021/5/723例

三黃瀉心湯干浸膏有效成分與濃縮干燥方法的關(guān)系(%)

常壓減壓逆浸透成分濃縮濃縮噴霧大黃酸葡萄糖苷41.151.696.8小檗堿34.537.594.5黃連堿6.312.093.7黃岑苷77.477.698.52021/5/724一、中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容

[名稱]（包括中文名、漢語拼音）

[處方]（處方量應(yīng)制成1000制劑單位）

[制法]（寫出關(guān)鍵工藝條件、技術(shù)參數(shù)）

[性狀]（顏色、性狀、劑型、氣、味）

第二節(jié)中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容及起草說明2021/5/725[鑒別]（顯微、理化、光譜、色譜鑒別）[檢查]（制劑通則+其他）[浸出物]（乙醇、正丁醇、乙醚、氯仿）[指紋圖譜]（僅對中藥注射劑）[含量測定]（總成分、單一成分）2021/5/726[功能與主治]（用中醫(yī)術(shù)語描述）[用法與用量][注意]（包括各種禁忌）[規(guī)格]（可以重量計(jì)、以裝量計(jì)、以標(biāo)示量計(jì)）[貯藏]（注明保存的條件和要求）[有效期]2021/5/727中藥材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn):

[名稱]；[基源]（科、種、拉丁名、藥用部位，采收加工）；[性狀]（形狀、質(zhì)地、嗅、味）；[鑒別]（傳統(tǒng)、顯微、理化、光譜、色譜）；[檢查]（雜質(zhì)、水分、灰分、酸灰、重金屬、砷鹽、銅、鉛、鎘、汞、農(nóng)殘量、黃曲霉毒素）；[浸出物]（醇、醚、正丁醇浸出物）；[含量測定]（各種成分：單體、總成分）[炮制]（凈藥材炮制）；[性味與歸經(jīng)]；[功能與主治]；[用法與用量]；[注意]；[貯藏]2021/5/728二、中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明（一）名稱及命名方法（僅對中藥制劑）

1.命名原則（1）簡短、明確、不易混淆誤解，不夸大功能。（2）一方一名，同方同名，避免同方異名，同名異方。（3）中藥不設(shè)商品名。中藥已有萬種之多，再設(shè)商品名必亂。2021/5/7292.命名方法（1）單味制劑：原料名+劑型如穿心蓮片、甘草流浸膏、三七片、絞股藍(lán)皂甙片、銀杏內(nèi)酯片、銀杏葉片、羚羊角膠囊、益母草口服液、板藍(lán)根顆粒、柴胡口服液。也有其他命名法，如益心酮片。2021/5/730（2）復(fù)方制劑：A、主藥味+劑型：參芪膠囊、參芍片、葛根芩連膠囊（2味以上）。B、主藥+功效+劑型：木香順氣丸、防風(fēng)通圣丸、芎菊上清丸、黃連上清丸。C、功效+劑型:利膽排石片、急支糖漿、消栓通絡(luò)片、心通口服液、舒胸片、健步丸。D、藥味數(shù)+主藥（功效）+劑型：六味地黃丸、十全大補(bǔ)丸、十香返生丸、九味羌活丸。2021/5/731E、復(fù)方+主藥+劑型：復(fù)方甘草合劑、復(fù)方丹參滴丸、復(fù)方黃連素片、復(fù)方大青葉合劑。F、藥物劑量比例（服用劑量）+劑型：六一散、七厘散、九分散。G、形象比喻+劑型：玉屏風(fēng)散、泰山磐石散。H、主藥+藥引+劑型：川芎茶調(diào)散。2021/5/7323.不宜采用的命名法1）復(fù)方制劑不以主藥+劑型命名：天麻丸（實(shí)際有十味藥）、蘇合香丸。2）不以人名、地名、代號命名：黃氏響聲丸、654－2注射液。3）不宜用夸大詞語：如寶、靈，天寶寧（銀杏葉片）、通便靈膠囊、青春寶片、腎寶合劑。4）不要起深奧、難懂名稱：復(fù)方玄駒顆粒、奧斯?fàn)柲z囊。2021/5/7334.以有效部位為處方：總皂苷、總內(nèi)酯、總黃酮、蒽醌苷、香豆素類等例：人參莖葉總苷片：人參莖葉總皂苷絞股藍(lán)皂苷片：絞股藍(lán)皂苷5.以有效成分為處方：例：黃楊寧片：環(huán)維黃楊星D

黃連素片：小檗堿2021/5/734（二）處方的書寫格式1.名稱：應(yīng)與國家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載名稱一致，不應(yīng)用習(xí)用名。北沙參-沙參、金銀花-雙花、川貝母-貝母、地黃-生地、人參-白參、制川烏-川烏（制）、五味子-北五味子、制何首烏-何首烏（制）、紅參-人參、炙甘草-甘草（炙）、煅石膏-石膏（煅）、西洋參-花旗參。地標(biāo)品種名稱與國標(biāo)同名異源者應(yīng)改名。2021/5/7352.處方藥味排列順序：

1）君、臣、佐、使、輔料…2）主藥、次主藥、輔料…3.炮制品應(yīng)注明:

例：白術(shù)（炒）、白扁豆（炒），但制何首烏不應(yīng)寫為“何首烏（制）”某些劇毒藥材生用時(shí)，冠以“生”字。2021/5/7364.處方計(jì)量單位及處方量單位：g、ml處方量以制成1000個(gè)制劑單位計(jì)片:1000片膠囊:1000粒顆粒劑:1000g口服液:1000ml酒劑:1000ml洗劑：1000ml注射劑:1000ml栓劑:1000粒對于水、蜜丸：沒有上述要求2021/5/7375.處方中所有原料、輔料（基質(zhì)）均應(yīng)有標(biāo)準(zhǔn)、用量。6.單方制劑：只能用國家標(biāo)準(zhǔn)的原料7.復(fù)方制劑：允許有些原料為地方標(biāo)準(zhǔn)。但應(yīng)附地方標(biāo)準(zhǔn)復(fù)印件。沒有地方標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)按中藥材申報(bào)要求，附上相關(guān)資料同時(shí)上報(bào)，可批為國家標(biāo)準(zhǔn)。8.起草說明中應(yīng)列出該藥處方來源與方解。2021/5/738（三）制法1.寫明制備工藝全過程。列出關(guān)鍵技術(shù)條件和要求，對關(guān)鍵半成品應(yīng)有質(zhì)控。2.特殊的炮制加工可在附注中敘述。3.制法中藥材粉末的粉碎度用“粗粉”、“中粉”、“細(xì)粉”、“極細(xì)粉”等表示，不列篩號。4.一般一個(gè)品名收載一個(gè)劑型的制法；蜜丸可并列收載水蜜丸、小蜜丸與大蜜丸。5.單味制劑如屬取原料直接打粉或直接投料，按常規(guī)方法制作的，不需經(jīng)過各種處理的，可不列制法，如珍珠粉膠囊。2021/5/7396.起草說明：在此說明制備工藝全過程的每一步驟的意義，解釋關(guān)鍵工藝的各項(xiàng)技術(shù)要求的含義及相關(guān)半成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。列出在工藝研究中各種技術(shù)條件及方法的對比數(shù)據(jù)，確定最終制備工藝及技術(shù)條件的理由。

2021/5/740（四）性狀

1.內(nèi)容：成品的顏色、形態(tài)、形狀、氣、味、引濕性、沉淀、溶解度等。

2.包衣制劑：觀察除去包衣后片心或丸心的顏色及氣味。

3.軟、硬膠囊觀察內(nèi)容物的性狀。

4.口服液、注射液觀察原包裝內(nèi)的顏色。

5.在久存后性狀有變化但內(nèi)在質(zhì)量不變者可描述變化前后的性狀。

6.外用藥及劇毒藥不描述味。2021/5/741例1分清五淋丸：本品為白色至灰白色光亮的水丸；味甘、苦。例2生脈飲：本品為黃棕色至淡紅棕色的澄清液體，久置可有微量渾濁。氣香，味酸、甜、微苦。例3利咽解毒顆粒：本品為棕黃色至棕褐色的顆粒，味甜，微苦或咸苦（無糖型）。例4消銀片：本品為糖衣片，除去糖衣后顯棕褐色；味苦。例5地奧心血康膠囊：本品為膠囊劑，內(nèi)容物為淺黃色或棕黃色粉末；味微苦。例6注射用雙黃連（凍干）：本品為黃棕色無定形粉末或疏松固體狀物，有引濕性；味苦、澀。2021/5/742（五）鑒別

1.鑒別項(xiàng)目選擇

1）單味制劑：沒有選擇余地。

2）復(fù)方制劑：按照君、臣、佐、使依次選擇

3）首選君藥、貴重藥、毒劇藥。

4）對每一味均進(jìn)行研究，選擇可供上標(biāo)準(zhǔn)的盡量多的藥味，但最少也要過1/3藥味。

5）有顯微鑒別的可同時(shí)進(jìn)行其他鑒別。

6）有原粉入藥者，應(yīng)有顯微鑒別。2021/5/7432.鑒別方法

1）顯微（有原粉入藥的）

2）理化（應(yīng)用較少）

3）光譜（UV、IR、NMR）

4）色譜（HPLC、GC、TLC、PC）

5）其他（PAG、DNA、X－衍射、熱分析）2021/5/744表1中國藥典95、2000年版收載項(xiàng)目比較表（中藥制劑）項(xiàng)目2000年版95年版2000年版增加數(shù)顯微鑒別22621511薄層鑒別374(584項(xiàng))267(414項(xiàng))107(170項(xiàng))其他鑒別20918227含量測5/7451）顯微鑒別

A.優(yōu)點(diǎn)：方便、直觀、迅速，設(shè)備簡單、通用。

B.原粉入藥一般要有顯微鑒別。

C.收載情況：2000年版藥典一部中藥材329（322－95版）制劑226（215－95版）中藥材占59%、制劑28%（2000年版）2021/5/746D.收載原則：專屬性、特征性、重現(xiàn)性（機(jī)率）大黃（大簇晶）、人參簇晶（少）、人參（樹脂道）、甘草（晶鞘纖維）、半夏（草酸鈣針晶束）、厚樸（纖維壁厚、波浪狀）

E.缺點(diǎn)與不足：結(jié)果不易判斷，陰性難判、陽性較易判。原因：操作程序不規(guī)范，有主觀性。

F.新藥研究資料要求：凡有原粉入藥者，應(yīng)該上顯微鑒別，如不能上，應(yīng)在起草說明中說明理由。

2021/5/7472）理化鑒別A.收載原則：靈敏性、專屬性、重現(xiàn)性、簡便、快速。B.收載現(xiàn)狀：應(yīng)用越來越少中藥材：254-95版；2－2000版原因:干擾大，結(jié)果難判斷。C.巧用理化鑒別

泡沫反應(yīng)，生物堿沉淀反應(yīng)，三氯化鐵反應(yīng)，蒽醌堿化反應(yīng)均不采用。2021/5/748

3）色譜鑒別（TLC）

概況：新藥研究、CP、BP、USP、JP廣泛應(yīng)用。

CP中收載情況：

85版-70（10.6%）

90版-161（20.5%）

95版-521（66.8%）

2000版-602（81.2%）2021/5/749吸附劑（或載體）：硅膠G

硅膠GF254

硅膠H

硅膠HF254

硅膠G-CMC（0.1-0.5%）硅膠G-NaAc

硅膠G-NaOH（1%）厚度（0.25-0.5mm）2021/5/750對照品選擇：A.化學(xué)對照品：芍藥苷、人參皂苷Rg1、Re1、Rb1。B.對照藥材：人參、三七、黃連、當(dāng)歸C.提取物：銀杏葉提取物D.總成分（最好有效成分）：總皂苷、總黃酮2021/5/751應(yīng)用：

單用—化學(xué)對照品或其它多用—化學(xué)對照品+藥材、化學(xué)對照品+提取物、化學(xué)對照品+總成分一般都要使用對照品舉例：黃連（小檗堿+黃連藥材）西洋參（Rg1、Re1、Rb1+藥材）苦參（苦參堿+藥材）當(dāng)歸、川芎共存時(shí)（當(dāng)歸、川芎）CP2000版收載：化學(xué)對照品208種，中藥材對照品152種2021/5/752新藥報(bào)批出現(xiàn)的問題：A.缺少陰性對照B.陰性對照不規(guī)范、陰性對照出現(xiàn)不應(yīng)有的斑點(diǎn)C.多來源藥材應(yīng)比較TLC圖是否一致性：甘草(烏拉爾甘草、光果，脹果甘草）、秦艽（四個(gè)來源）D.斑點(diǎn)拖尾，顯色不清楚，彩照熒光顏色失真，特征斑點(diǎn)難以觀察（柴胡、黨參）。E.背景太深，影響觀察特征斑點(diǎn)。2021/5/753F.顯色劑選擇不當(dāng)應(yīng)首選專用顯色劑，如AICI3，碘化鉍鉀，茚三酮（麻黃堿，氨基酸）；如不理想再選通用顯色劑，如10%硫酸乙醇、5%磷鉬酸乙醇，1-2%香草醛硫酸。（熒光顯色有價(jià)值或碘蒸氣+熒光法）2021/5/754G.提取方法不當(dāng)

口服液用非極性溶媒（乙醚、氯仿）提取—這種成分不穩(wěn)定，久置析出，不宜選用。

樣品本身為提取物—不必用索氏提取，費(fèi)工費(fèi)時(shí)，可直接溫浸、超聲、熱溶解，即可。

顆粒劑中生物堿—直接用堿性氯仿提取，不如用水提取、堿化、氯仿或乙醚提取。2021/5/755H.彩照不符合要求

Rf值不一致，對照品斑點(diǎn)太大、樣品斑點(diǎn)很小。顏色不符合要求（黃連素、延胡索乙素斑點(diǎn)非黃色）。一張照片僅有一個(gè)批號樣品（應(yīng)三個(gè)批號）最好不要用電腦掃描得到的照片，雖然國家沒有明文規(guī)定不讓用。2021/5/756樣品常用純化方法：液-液萃?。?）有機(jī)酸（阿魏酸）（L-L）（2）生物堿（延胡索乙素）（3）苷類（皂苷）液-固萃?。?）中性氧化鋁柱（芍藥苷、（L-S)乳疾靈、逍遙丸）（2）聚酰胺柱（黃酮）（3）大孔吸附樹脂柱（皂苷）（4）硅烷鍵合硅膠柱C8、C18

（氨基酸、苷類）2021/5/7574）光譜鑒別法A.紫外光譜原理：吸收的疊加。應(yīng)用：對于精制中藥，有專屬性、重現(xiàn)性。（CP2000版）復(fù)方丹參滴丸—水溶液283nm最大吸收B.紅外光譜（指紋圖譜）原理：各化合物化學(xué)鍵能級躍遷的綜合結(jié)果。應(yīng)用：較少、報(bào)道較多、建議收載，信息量大，對樣品要求高。復(fù)方丹參注射液呈現(xiàn)紅外光譜穩(wěn)定性2021/5/758（六）檢查

1.制劑通則：中藥制劑的劑型很多，每種制劑都有檢查項(xiàng)的要求，應(yīng)符合有關(guān)規(guī)定。描述次序：相對密度、pH值、乙醇量、總固體、干燥失重、水中不溶物、酸不溶物、重金屬、砷鹽等2021/5/759舉例：顆粒劑[粒度]不得過8.0%[溶化性]應(yīng)符合規(guī)定

[水分]不得過5.0%[裝量差異]應(yīng)符合規(guī)定標(biāo)示裝量裝量差異限度1.0或1.0g以上±10%1.0g以上至1.5g±8%1.5g以上至6g±7%6g以上±5%2021/5/7602.環(huán)境污染引入雜質(zhì)重金屬、砷鹽、鉛、汞、鎘、銅等。新藥研究必須做重金屬、砷鹽考察：分別在10ppm、2ppm以下。3.有毒物質(zhì)的限度檢查如附子（烏頭堿）、制川烏、農(nóng)殘量。4.新藥研究的要求應(yīng)提供三批以上完整的檢查數(shù)據(jù)。對于重金屬、砷鹽必須至少積累10批次20個(gè)數(shù)據(jù)指標(biāo)，將限度指標(biāo)列入正文。新制劑可增加新的檢驗(yàn)項(xiàng)目。2021/5/761（七）浸出物、總固體

1.必要性：能夠反應(yīng)量效關(guān)系的重要指標(biāo)，新藥研究，國家藥典均重視該項(xiàng)目。

2.內(nèi)容：

a、乙醇浸出物

b、正丁醇浸出物（了解成分有針對性）

c、乙醚浸出物2021/5/7623.設(shè)立條件

A.在沒有可行的含量測定方法時(shí)可暫定浸出物測定作為質(zhì)量控制項(xiàng)目。

B.在含量低于萬分之一時(shí)，應(yīng)增加浸出物測定。

C.在含量偏低時(shí)可以增加，建議增加。國家鼓勵(lì)含量測定與浸出物項(xiàng)并存。

D.酒劑可制定[總固體]項(xiàng)目。2021/5/763（八）含量測定1.含量測定項(xiàng)目的選擇（1）藥味的選擇

原則：首選處方中的主藥、貴重藥、毒劇藥制定含量測定項(xiàng)目。首選君藥，如君藥無合適含量測定方法，可依次遞選臣藥或其它藥味。處方中有貴重藥（人參、麝香、熊膽），應(yīng)找出相應(yīng)的定量指標(biāo)。處方中含有毒劇藥（馬錢子、生川烏、生草烏、蟾酥、斑蝥），應(yīng)設(shè)兩個(gè)含量測定。含量太低的應(yīng)規(guī)定含量限度范圍。2021/5/764

（2）測定成分的選擇

原則：測定有效成分測定毒性成分測定總成分有效成分不明確的中藥制劑：測定指標(biāo)性成分；測定浸出物；以某一物理常數(shù)為測定指標(biāo)2021/5/765測定易損失成分測定專屬性成分：處方中有白芍、赤芍；當(dāng)歸、川芎；黃連、黃柏；枳實(shí)、枳殼。一般不選擇作為含量測定項(xiàng)，但為君藥時(shí)應(yīng)選。如果沒有其他可選擇也可以選。測定成分應(yīng)盡量與中醫(yī)理論相一致，與藥理作用和主治功能一致

另外：中西藥復(fù)方制劑應(yīng)有兩個(gè)含量測定，必須建立西藥的含量測定項(xiàng)。當(dāng)復(fù)方制劑含量限度低于萬分之一時(shí)，應(yīng)增加浸出物測定或再增加一個(gè)含量項(xiàng)。2021/5/7662.含量測定方法的選擇1）含量測定方法：HPLC；GC；TLCS；UV（比色法）；HPCE；容量法；N測定法；原子吸收；其他（SFE-SFC）2）新藥研究中應(yīng)用最多的是HPLC、TLCS、UV、GC3）CP2000版收載情況（收載含量測定的制劑308個(gè)）

HPLC105個(gè)，占34%TLCS56個(gè)，占18.2%UV（比色法）50個(gè)，占16.2%2021/5/7673.含量測定方法學(xué)考察1）提取條件的選擇

A.提取方法的選擇（1）冷浸法（需時(shí)較長）（2）熱回流（含原粉可用）（3）索氏提?。ê劭捎茫?）超聲波處理（舉例：雙黃連栓，超聲20分鐘。仲景胃靈丸，超聲20分鐘。全天麻膠囊，超聲30分鐘。利咽解毒顆粒，超聲20分鐘。乳疾靈顆粒，超聲20分鐘。金水寶，超聲20分鐘。腫節(jié)風(fēng)，超聲10分鐘。）2021/5/768B.根據(jù)提取液取舍方法（1）全量法（索氏）（2）半量法（超聲、冷浸、熱回流）C.提取條件的選定提取方法、溶劑、時(shí)間、溫度、pH，可采用正交設(shè)計(jì)優(yōu)選，也可與經(jīng)典法對比。2021/5/7692）分離純化去雜質(zhì)純化目的：去除雜質(zhì)干擾

A.UV（比色法）：樣品、對照品吸收曲線基本一致，最大吸收波長在±2nm以內(nèi)。

B.TLCS：背景清晰、斑點(diǎn)分離度合格。

C.HPLC：保護(hù)柱，使分離度>1.5。有時(shí)不一定要純化，因制劑已經(jīng)純化，如心通口服液；純化方法可參考鑒別項(xiàng)。2021/5/7703）測定條件的選擇

A.UV（比色法）：lmax、顯色劑用量、反應(yīng)時(shí)間、溫度。

B.TLCS：lS、lR的選擇、薄層板、展開系統(tǒng)、顯色劑等。

C.HPLC：檢測器（UV、示差、蒸發(fā)光散射）、色譜柱（C18）、流動相配比、理論塔板數(shù)、分離度、拖尾因子。

D.GC：固定相、涂布濃度、柱溫、理論塔板數(shù)、分離度、拖尾因子。2021/5/7714）陰性對照：制備陰性對照

A.HPLC：在待測成分保留時(shí)間處無色譜峰。

B.TLCS：在待測成分斑點(diǎn)相應(yīng)位置無斑點(diǎn)。

C.GC：同HPLCD.UV（比色法）：在樣品最大吸收處，陰性無吸收或吸收很?。ㄉ儆?%可以認(rèn)為無干擾）。2021/5/7725）線性關(guān)系考察（標(biāo)準(zhǔn)曲線）

UV（比色法）目的：確定濃度和吸收度的線性關(guān)系和線性范圍，確定取樣量、利用標(biāo)準(zhǔn)曲線對照計(jì)算含量。提供：操作曲線、回歸方程、相關(guān)系數(shù)（R＞0.999）

2021/5/773

HPLC

目的：確定線性關(guān)系和范圍、確定進(jìn)樣量。提供：工作曲線，回歸方程，R在0.999以上。

TLCS

目的：確定線性關(guān)系和范圍，直線是否過原點(diǎn)，選用一點(diǎn)法或兩點(diǎn)法計(jì)算。提供：操作曲線，回歸方程，R在0.995以上。2021/5/7746）穩(wěn)定性考察目的：選擇最佳測定時(shí)間

UV（比色法）1-2h穩(wěn)定性

HPLC24h穩(wěn)定性

TLCS1-3h穩(wěn)定性

GC12h以上穩(wěn)定性2021/5/7757）精密度試驗(yàn)

UV（比色法）：測同一供試品（對照品）5次以上

HPLC：測同一供試品（對照品）5次以上

GC：同HPLCTLCS：同一斑點(diǎn)（5次）以面積計(jì)同板不同斑點(diǎn)（5個(gè)）以面積計(jì)異板5個(gè)斑點(diǎn)（5次）以面積計(jì)用相對標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD%表示。2021/5/7768）重復(fù)性試驗(yàn)測同一批號5個(gè)樣品以上。提供取樣量（批號），要求測定結(jié)果RSD%低于5%9）檢測靈敏度及最小檢出量

UV（比色法）：吸光系數(shù)越大，靈敏度越高，可測濃度越小色譜法：工作曲線的斜率越大，靈敏度越高，可測的最低限量越小2021/5/77710）加樣回收率試驗(yàn)?zāi)康模汗烙?jì)分析方法的誤差和操作過程的損失，以評價(jià)方法的可靠性。取樣：半量+純品依法測定，使在線性范圍內(nèi)計(jì)算方法：

A.樣品中所含成分B.加入純品量C.加入純品后測得總量2021/5/7784.含量測定常見問題1）采用重量取樣法時(shí)，不宜用容量瓶直接溶解樣品至刻度。2）UV（比色法）中，樣品、對照品吸收曲線，lmax位置在±2nm，可用。如不一致，方法不成立。3）計(jì)算分光光度法一般不收載于中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)楦蓴_因素不定，現(xiàn)HPLC、TLCS的應(yīng)用，可代替計(jì)算分光光度法。2021/5/7794）回收率試驗(yàn)中，加入對照品太遲，沒有參與提取純化，不符合要求。5）選對照品時(shí)，總成分不能做對照品，因?yàn)榻M成不固定。（西洋參總皂苷、三七總苷）6）樣品中含有多種不同來源的同一類成分，不能依某種對照品測總含量。如測含人參、知母、黃芪、赤芍制劑中的皂苷，不能以黃芪甲苷或人參皂苷Re、Rg1作對照。2021/5/7805.含量限（幅）度指標(biāo)（重要、關(guān)鍵）1）根據(jù)實(shí)測數(shù)據(jù)制定：生產(chǎn)用樣品取10批20個(gè)數(shù)據(jù)，臨床用樣品取3批6個(gè)數(shù)據(jù)，取最小含量為限度或去掉一個(gè)最低含量，取第二個(gè)最小含量為限度，或最低含量的90%。有毒成分應(yīng)制定含量限度范圍，如華山參片有毒性，含生物堿以莨菪堿計(jì)應(yīng)為標(biāo)示量的80.0-120.0%。2021/5/7812）含量限度表示法

A.規(guī)定一定的含量幅度

B.規(guī)定標(biāo)示量的范圍（100%±5%~20%）

C.規(guī)定下限2021/5/7826.含量測定用對照品1）如為現(xiàn)行國家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載者可直接采用，但所使用的對照品必須是中國生物制品檢定所統(tǒng)一下發(fā)的。

2）如為現(xiàn)行國家標(biāo)準(zhǔn)以外的品種則應(yīng)按以下要求制備和提供資料一同上報(bào)。2021/5/783A.對照品的來源B.確證C.純度與含量D.對照品的含量及雜質(zhì)測定方法E.對照品的含量合成品≥99%

天然產(chǎn)物中提取的≥98%（個(gè)別的≥97%）含量在90%-97%者，可暫時(shí)乘以因數(shù)折算使用含量低于90%者，一般不可作為定量用對照品應(yīng)用化學(xué)試劑作含量測定的對照品，應(yīng)重新標(biāo)定F.穩(wěn)定性考察2021/5/784三、中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（一）中藥注射劑的新藥類別

一類（單體成分），二類（藥材、有效部位），三類（小水針，粉針，大輸液互相改變，不改變給藥途徑）。原劑型未按二類新藥作臨床研究，應(yīng)按二類新藥上二期臨床，申請?jiān)嚿a(chǎn)，試生產(chǎn)期間，作四期臨床試驗(yàn)。按新的藥品注冊辦法，沒有規(guī)定注射劑的類別。2021/5/785（二）名稱

粉針劑稱；“注射用”，液體針劑稱：“…注射液”“…滴注液”（三）處方

A.少而精

B.組成：單方，復(fù)方，有效成分，有效部位。

C.藥味：復(fù)方可有地方標(biāo)準(zhǔn)，單方一定是國家標(biāo)準(zhǔn)。2021/5/786（四）制法

提供關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)，制成1000個(gè)制劑單位。

A.詳述制備工藝全過程（以有效部位，有效成分為組分）或附國家標(biāo)準(zhǔn)。以凈藥材為組分應(yīng)制定半成品的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，有害有機(jī)溶劑的檢查。

B.附加劑應(yīng)慎重加入，并有藥用標(biāo)準(zhǔn)。

C.溶劑容器應(yīng)符合藥用要求。2021/5/787（五）性狀

應(yīng)描述顏色，狀態(tài)等，同批顏色必一致，不同批顏色應(yīng)在一定色差范圍，不宜過深。（六）鑒別

選專屬、靈敏、快速、重現(xiàn)性好的項(xiàng)目。原則上，各組份的鑒別均應(yīng)列為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2021/5/788（七）檢查

參見中國藥典現(xiàn)行版注射劑項(xiàng)下的檢查項(xiàng)目，并根據(jù)不同給藥方法的要求，研究考察以下項(xiàng)目。

A.色澤；色差應(yīng)不超過±1個(gè)色號。

B.pH值：應(yīng)在4.0～9.0，同一品種應(yīng)不超過±2.0。

C.蛋白質(zhì)：1ml加30%磺基水楊酸試液1ml，5分鐘，不得出現(xiàn)混濁或沉淀；也可加鞣酸1-3滴，10min，不得出現(xiàn)混濁或沉淀。2021/5/789D.鞣質(zhì)：1ml加1%蛋清生理鹽水5ml，10min，不得出現(xiàn)混濁和沉淀。

E.樹脂：5ml加鹽酸1滴，30min應(yīng)無樹脂狀物產(chǎn)生。

F.草酸鹽：靜脈注射液2ml、pH5-6加3%氯化鈣溶液2ml，測定。

H.重金屬：小于10ppmG.鉀離子：2ml，炭化、灰化，加稀醋酸，測定。（1mg/ml）2021/5/790I.砷鹽：小于2ppmJ.熾燒殘?jiān)翰坏眠^1.5%(g/ml)K.水份：按中國藥典水份測定法第三法。L.異常毒性M.溶血試驗(yàn)N.刺激性試驗(yàn)O.過敏試驗(yàn)。（八）總固體測定（mg/g）2021/5/791（九）含量測定A.以有效部位為組分配制的注射劑：測定單一成分或指標(biāo)成分和該有效部位的含量，有效部位的含量不少于總固體的70%，（靜脈用不少于80%），應(yīng)扣除調(diào)節(jié)滲透壓附加劑的量。如有效部位測定有干擾，可測單一成分。按平均值比例折算成有效部位量?？偣腆w、單一成分、有效部位均應(yīng)列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2021/5/792B.以凈藥材為組分配制的注射劑：應(yīng)測定有效成分、指標(biāo)成分和總類成分。所測成分的總含量應(yīng)不低于總固體的20%（靜脈用不低于25%），調(diào)滲附加劑扣除。

C.以有效成分、有效部位為組分的注射劑的含量均以標(biāo)示量的上下限范圍表示，以凈藥材為組分的注射劑含量以限度表示。

D.含有毒性藥味時(shí)，必須制定有毒成份的限量范圍。2021/5/793E.處方中含有化學(xué)藥品的，應(yīng)單獨(dú)測定化學(xué)藥品的含量，由總固體中扣除，不計(jì)算在含量測定的比例數(shù)中。

F.處方中凈藥材及相應(yīng)的半成品，其含量測定均應(yīng)控制在一定范圍內(nèi)，應(yīng)與成品含量相適應(yīng)，必要時(shí)，三者均應(yīng)列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以保證處方的準(zhǔn)確性及成品的質(zhì)量穩(wěn)定。

G.含量限（幅）度指標(biāo)，應(yīng)根據(jù)實(shí)測數(shù)制定臨床：三批，6個(gè)數(shù)據(jù)；生產(chǎn)：10批，20個(gè)數(shù)據(jù)。2021/5/794（十）功能與主治，用法與用量，注意事項(xiàng)，不良反應(yīng)，應(yīng)根據(jù)臨床研究結(jié)果制訂。（十一）規(guī)格根據(jù)臨床要求確定裝量，并須標(biāo)示被測成分的含量。（十二）除應(yīng)避光外，應(yīng)根據(jù)成分性質(zhì)，制定貯存條件。（十三）有效期根據(jù)穩(wěn)定性結(jié)果，制定有效期。2021/5/795中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及起草說明（總結(jié)）

中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

1.[名稱]漢語，拼音（按命名原則命名）

2.[處方]（名稱書寫規(guī)范、排列順序符合組方原則、處方量以成品1000制劑單位計(jì)）

3.[制法]（寫明制備工藝全過程。列出關(guān)鍵技術(shù)條件和要求，對關(guān)鍵半成品應(yīng)有質(zhì)控）

2021/5/7964.[性狀]包括劑型及除去包裝后藥品色澤、形態(tài)、氣味等。

5.[鑒別]原則上各味藥物應(yīng)進(jìn)行研究，符合要求后納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

6.[檢查]按制劑通則規(guī)定項(xiàng)目及必要的其他項(xiàng)目檢查，毒劇藥無含量測定項(xiàng)的，應(yīng)作限度檢查。對重金屬、砷鹽應(yīng)予考察，藥典未收劑型可自擬檢查項(xiàng)。

7.[浸出物]必要增加時(shí)，應(yīng)根據(jù)化學(xué)成分類別，選用適宜溶劑。測定浸出物量，應(yīng)有針對性和質(zhì)控意義。2021/5/7978.