從實(shí)驗(yàn)室研究到中試生產(chǎn)的過(guò)程

從試驗(yàn)室爭(zhēng)論至中試生產(chǎn)合成藥物為例，說(shuō)明各個(gè)階段的主要任務(wù)。一、試驗(yàn)室爭(zhēng)論階段這是藥爭(zhēng)論的探究階段，目的是覺(jué)察先導(dǎo)化合物和對(duì)先導(dǎo)化合物的構(gòu)造析技術(shù)等。明顯，這樣的合成方法與工業(yè)生產(chǎn)的距離很大。二、小量試制階段藥苗頭確定后，應(yīng)馬上進(jìn)展小量試制〔簡(jiǎn)稱小試〕爭(zhēng)論，供給足夠數(shù)量的鍵性問(wèn)題。如縮短合成路線，提高產(chǎn)率，簡(jiǎn)化操作，降低本錢(qián)和安全生產(chǎn)等。〔一〕爭(zhēng)論確定一條最正確的合成工藝路線驟短，總產(chǎn)率高，設(shè)備技術(shù)條件和工藝流程簡(jiǎn)潔，原材料來(lái)源充裕而且廉價(jià)?！捕秤霉I(yè)級(jí)原料代替化學(xué)試劑產(chǎn)?！踩吃虾腿軇┑幕厥仗子檬盏脑虾腿軇┎挥绊懏a(chǎn)品的質(zhì)量。原料和溶劑的回收套用，不僅能降低本錢(qián)，而且有利于三廢處理和環(huán)境衛(wèi)生。〔四〕安全生產(chǎn)和環(huán)境衛(wèi)生代替。工藝路線時(shí)就要考慮，并提出處理的建議。三、中試生產(chǎn)階段中試生產(chǎn)的主要任務(wù)是：１.考核小試供給的合成工藝路線，在工藝條件、設(shè)備、原材料等方面是否有特別要求，是否適合于工業(yè)生產(chǎn)。２驗(yàn)證小試供給的合成工藝路線，是否成熟、合理，主要經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)是否接近生產(chǎn)要求。３.在放大中試爭(zhēng)論過(guò)程中，進(jìn)一步考核和完善工藝路線，對(duì)每一反響步驟和單元操作，均應(yīng)取得根本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)。４.依據(jù)中試爭(zhēng)論的結(jié)果制訂或修訂中間體和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及分析鑒定方法。５.制備中間體及成品的批次一般不少于３~５批，以便積存數(shù)據(jù)，完善中試生產(chǎn)資料。６依據(jù)原材料、動(dòng)力消耗和工時(shí)等，初步進(jìn)展經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)的核算，提誕生產(chǎn)本錢(qián)。７.對(duì)各步物料進(jìn)展步規(guī)劃，提出回收套用和三廢處理的措施。８.提出整個(gè)合成路線的工藝流程，各個(gè)單元操作的工藝規(guī)程，安全操作要求及制度。用提取、分別、純化等工序代替各步化學(xué)合成反響。品生產(chǎn)質(zhì)量治理標(biāo)準(zhǔn)〔ＧＭＰ〔ＮＤＡ〕時(shí)要供給原料藥中試生產(chǎn)〔或今后大規(guī)模生產(chǎn)〕的資料。１物理化學(xué)特性〔１〕性質(zhì)：名稱〔通用名、化學(xué)名、代號(hào)；外觀描述和各種理化性質(zhì)?！玻病硺?gòu)造：確證構(gòu)造的數(shù)據(jù)和解析。２穩(wěn)定性加速試驗(yàn)的溫度為４０℃±２℃，相對(duì)濕度為７５％±５％，申報(bào)時(shí)要有６個(gè)月的數(shù)據(jù)；室溫觀看在２５℃±２℃，６０％±５％的相對(duì)濕度。３.生產(chǎn)者的姓名和地址４原料藥的生產(chǎn)料；起始原料本身是一種藥物，要供給當(dāng)藥物的合成及有關(guān)資料。〔如芳香化合物的位置異構(gòu)體〕可能始終帶到最終產(chǎn)品，應(yīng)供給雜質(zhì)定量／鑒別的色譜分析。２〕試劑、溶劑、關(guān)心物質(zhì)的質(zhì)量把握。簡(jiǎn)述每種物質(zhì)的規(guī)格和分析方法?！玻病澈铣煞椒ǎ海薄澈铣扇^(guò)程的流程圖。包括反響物〔起始原料，分別和未分別的中間體，〕的構(gòu)造式；反響產(chǎn)物的構(gòu)造式；溶劑、試劑和關(guān)心物質(zhì)，以及反響條件等。２〕反響過(guò)程的描述。表達(dá)合成的每一步驟，愈接近最終產(chǎn)品愈具體。包括：典型設(shè)備，反響物、試劑、溶劑和催化劑的用量，反響條件〔溫度、時(shí)間、pＨ和壓力等，檢查反響完成的方法，后處理和分別方法，產(chǎn)品的物理常數(shù)，產(chǎn)量和產(chǎn)率等?！惨灾亟Y(jié)晶為例，溶劑量和粗產(chǎn)品量的否獲得其次局部結(jié)晶等。供給所用純化方法能提高純度的證明〔如比較純化前后的色譜，純品的物理常數(shù)、產(chǎn)量和產(chǎn)率。４〕轉(zhuǎn)變合成方法。轉(zhuǎn)變已經(jīng)提交的合成方法，應(yīng)補(bǔ)充申請(qǐng)，并供給轉(zhuǎn)變前后產(chǎn)品的比較分析數(shù)據(jù)。〔如光譜、色譜等，以及主要的理化性質(zhì)。５.工藝程序把握正常范圍內(nèi)，不分別的中間體要檢查反響完成。以下中間體常需要質(zhì)量把握：１〕樞軸中間體〔le“sw““>：用不同途徑合成的同一中間體。２ 〕 “TimesNewRoman““> 關(guān) 鍵 中 間 體(Keyintermediate)“TimesNewRoman““>藥物活性構(gòu)造局部或手性中心引入一步的中間體。３ 〕 “TimesNewRoman““> 最 后 中 間 體〔Finalintermediate“TimesNewRoman““>〕:通過(guò)共價(jià)鍵形成藥物前的中間體。再加工：不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間體?？捎迷瓉?lái)的純化方法再次純化；如轉(zhuǎn)變條件或操作參數(shù)偏離正常得到的中間體，再加工后須經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的分析鑒定。不合格的原料藥。用與原法一樣的純化方法〔如用同樣的溶劑重結(jié)晶，不需要額外的分析。如經(jīng)過(guò)其他處理后再按原法純化的產(chǎn)品，應(yīng)進(jìn)一步分析鑒定。６“TimesNewRoman““>量、質(zhì)量和純度，應(yīng)供給以下資料：〔１〕取樣分析。發(fā)放產(chǎn)品的質(zhì)量把握。包括外觀／描述，物理性質(zhì)，專一性鑒別試驗(yàn)，雜質(zhì)和限量，以及含量測(cè)定。７.〔含水合物〕和粒子大小〔外表積〕等。為車間供給標(biāo)準(zhǔn)操作程序〔ＳＯＰ，解決生產(chǎn)中可能消滅的工藝技術(shù)和質(zhì)量問(wèn)題。劑型的種類很多，每種劑型用的輔料不同，成型的方式不同，生產(chǎn)過(guò)程各有輔料、處方不同，也有差異，不能一概而論。因此，中試生產(chǎn)要結(jié)合劑型特點(diǎn)，降低本錢(qián)。中試生產(chǎn)一般不少于３５批，通過(guò)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量檢查和各種分析數(shù)據(jù)，制訂藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并為藥臨床試驗(yàn)供給小批量，小包裝的藥制劑。中試生產(chǎn)的制劑直接供病人使用，應(yīng)嚴(yán)格依據(jù)ＧＭＰ的要求進(jìn)展。ＦＤＡ規(guī)定，藥申請(qǐng)〔ＮＤＡ〕時(shí)需要供給制劑生產(chǎn)的質(zhì)控資料。１.〔包括勸慰劑〔無(wú)論是否消滅在最終制的名稱和質(zhì)量規(guī)格。假設(shè)組分為專利制品或其他合劑，應(yīng)表達(dá)其組成、鑒別物利用度。２.產(chǎn)一批代表性制劑的批配方。mso-hansi-font-family:“TimesNewRoman““>３非活性成分表達(dá)全部非活性成分〔無(wú)論是否仍保存在最終產(chǎn)品中〕的規(guī)格和分析方法，特別是可能有毒性的成分。４.簽者，把握質(zhì)量的試驗(yàn)室〔包括原材料、原料藥和制劑，以及制劑中各組分的供給者。５.生產(chǎn)和包裝〔１〕品的取樣點(diǎn)?！玻病场踩缙瑒┑闹亓坎町?，含量均勻度，包衣等，再加工按已供給的方法進(jìn)展。當(dāng)需要增減某種組分時(shí)不應(yīng)超過(guò)配方的合理波動(dòng)范圍。不能預(yù)見(jiàn)的偏差，再加工需要補(bǔ)充申請(qǐng)，并供給相應(yīng)的資料。６．制劑的規(guī)格和分析方法制劑生產(chǎn)要有重現(xiàn)性，通過(guò)對(duì)產(chǎn)品的取樣分析以保證每批產(chǎn)品均符合規(guī)格?！玻薄橙臃椒ǎ汗┙o取樣打算，包括從生產(chǎn)的各中取樣和從一批中取分析樣品，應(yīng)保證樣品能分別代表生產(chǎn)的各批和整個(gè)一批。產(chǎn)操作規(guī)程和質(zhì)控記錄以支持制訂的半成品規(guī)格。最終產(chǎn)品的規(guī)格和分析方法：應(yīng)用ＦＤＡ承受的一套標(biāo)準(zhǔn)分析方法測(cè)定，質(zhì)。等應(yīng)檢查有關(guān)的工程〔略?！癟imesNewRoman““>直接供病人和臨床應(yīng)用的藥品，需要有確定的包裝容器和反映內(nèi)容物的標(biāo)簽。藥品的包裝藥制劑的爭(zhēng)論”一節(jié)中述及。對(duì)具體藥品的包裝，要依據(jù)劑型類別，主藥的理化性質(zhì)，藥品的裝量，以及制劑的規(guī)格等選用質(zhì)量合格，大小適宜折包裝容器和密封材料?！踩场癟imesNewRoman““>標(biāo)簽藥品的名稱，包括中文名和英文名。藥品的規(guī)格和裝量。處方的組成，含量比例；假設(shè)藥品中含有麻醉藥品、精神藥品、毒性藥品、放射藥品要按規(guī)定有特別明顯的標(biāo)志。其他。包括作用與用途、用法與用量、留意事制藥廠的名稱和地址等?！癟imesNewRoman““>如標(biāo)簽面積小，不夠容納上述內(nèi)容，則列出主要的，并在每一單位包裝內(nèi)放入使用說(shuō)明書(shū)。“TimesNewRoman““>２．其它應(yīng)留意事項(xiàng)標(biāo)簽要大小適中，色調(diào)鮮亮，字跡清楚，表達(dá)清楚，使人易懂。各種字體大小及位置要安排適當(dāng)?！玻病硺?biāo)簽必需貼正，與容器底部平行。同品種和不同規(guī)格的藥品，勿使用圖案顏色完全一樣的標(biāo)簽，避開(kāi)混淆?！玻础场癟imesNewRoman““>藥品質(zhì)量治理標(biāo)準(zhǔn)ＷＨＯ為了保證藥品生產(chǎn)的“GoodPracticesintheManufactureandQualiytofDrugs”簡(jiǎn)稱“dePractices〔ＣＧＭＰ，曾載于美國(guó)藥典２１版，比較具體。其后不少國(guó)家依據(jù)ＷＨＯ的ＧＭＰ制通過(guò)ＦＤＡ的刊物予以報(bào)道.執(zhí)行ＧＭＰ對(duì)保證藥品的質(zhì)量、純度、藥效和均一性方面起到樂(lè)觀作用。ＧＭＰ。１９８８年３月中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部依據(jù)《藥品治理法》以〔８８〕并規(guī)定《標(biāo)準(zhǔn)》由衛(wèi)生部負(fù)責(zé)修訂、解釋，成為我國(guó)的一項(xiàng)根本法規(guī)。內(nèi)容包括１４章７８條，計(jì)有：總則〔２條，人員〔５條，廠房〔１９條，設(shè)備〔１０條，衛(wèi)生〔８條，原料、輔料及包裝材料〔７條，生產(chǎn)治理〔９條及假設(shè)干細(xì)則，包裝和貼簽〔５條，生產(chǎn)治理和質(zhì)量治理文件〔３條及假設(shè)干細(xì)則，質(zhì)量治理部門(mén)〔２條及假設(shè)干細(xì)則，自檢〔１條，銷售記錄〔３條，用戶意見(jiàn)和不良反響報(bào)告〔１條，以及附則〔３條，包括本《標(biāo)準(zhǔn)》用語(yǔ)的含義含義?？倓t中明文規(guī)定，本《標(biāo)準(zhǔn)》是藥品生產(chǎn)企業(yè)治理生產(chǎn)和質(zhì)量的根本準(zhǔn)則，適用于工品制劑生產(chǎn)的全過(guò)程及原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的各關(guān)鍵工藝。近年來(lái)由于醫(yī)院藥學(xué)的興起，藥學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)嚴(yán)密結(jié)合，有針對(duì)性地設(shè)計(jì)處方，選擇劑型，以及開(kāi)展劑型、制劑的爭(zhēng)論，直接為醫(yī)院病人效勞。據(jù)統(tǒng)計(jì)，一些先進(jìn)國(guó)家制訂了醫(yī)院《藥房制劑質(zhì)量管理規(guī)范》〔dgPractice,GDP。國(guó)際芭學(xué)聯(lián)合委員會(huì)提出的以管好藥〔GoodDispensingPractice,GDP〕強(qiáng)調(diào)了藥房和