帕金森病治療策略

帕金森病治療策略第一頁，共四十三頁，2022年，8月28日左旋多巴:益處有效的抗帕金森病藥物(No1)所有帕金森病患者對(duì)之有反應(yīng)所有帕金森病患者在一定時(shí)候都需要服用左旋多巴降低致殘率，保持患者生活自理和工作能力可以降低死亡率第二頁，共四十三頁，2022年，8月28日生物利用度低胃腸道吸收不規(guī)律血漿半衰期短食用氨基酸轉(zhuǎn)移競(jìng)爭(zhēng)左旋多巴缺點(diǎn)左旋多巴：?jiǎn)栴}第三頁，共四十三頁，2022年，8月28日左旋多巴：?jiǎn)栴}左旋多巴對(duì)某些帕金森病癥狀無效可能的神經(jīng)毒性左旋多巴可以產(chǎn)生過氧化物，理論上可能加速神經(jīng)退性并發(fā)癥是導(dǎo)致殘疾的原因之一運(yùn)動(dòng)波動(dòng)(劑末現(xiàn)象,“開-關(guān)”波動(dòng))運(yùn)動(dòng)障礙(峰劑量,雙相的,“關(guān)”期肌張力障礙)精神狀態(tài)改變(精神錯(cuò)亂,幻覺,精神異常)第四頁，共四十三頁，2022年，8月28日隨時(shí)間變化對(duì)左旋多巴的反應(yīng)

平穩(wěn)，持續(xù)臨床反應(yīng)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率較低

癥狀控制時(shí)間縮短運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率增加

臨床癥狀控制較差“開”期時(shí)間與運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥相關(guān)第五頁，共四十三頁，2022年，8月28日ELLDOPA新診斷帕金森病患者服用左旋多巴600mg/天治療僅9個(gè)月后16%的患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙30%出現(xiàn)劑末現(xiàn)象第六頁，共四十三頁，2022年，8月28日帕金森病的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥運(yùn)動(dòng)波動(dòng)、劑末現(xiàn)象、運(yùn)動(dòng)障礙相關(guān)因素:左旋多巴的使用、服用時(shí)間、總服藥劑量多巴胺受體的脈沖性刺激*黑質(zhì)退變的嚴(yán)重程度患者年齡第七頁，共四十三頁，2022年，8月28日左旋多巴治療持續(xù)時(shí)間和運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生頻率第八頁，共四十三頁，2022年，8月28日提倡持續(xù)多巴胺刺激-依據(jù)由于L-Dopa長期治療中的許多問題，尤其是運(yùn)動(dòng)波動(dòng),可以暫時(shí)用持續(xù)的靜脈注射來緩解，以保持穩(wěn)定的血液濃度。對(duì)多巴胺能突觸后受體的間斷性刺激是非生理性的，所引起紋狀體及其下游結(jié)構(gòu)變化與多巴胺治療的并發(fā)癥有關(guān)。第九頁，共四十三頁，2022年，8月28日CDS的概念——持續(xù)性的多巴胺能刺激第十頁，共四十三頁，2022年，8月28日Levodopa:標(biāo)準(zhǔn)片，控釋片和水溶片在正常的胃腸動(dòng)力下，控釋片有6小時(shí)相對(duì)穩(wěn)定的血漿濃度。對(duì)于輕-中度患者特別是尚未出現(xiàn)與dopa有關(guān)的異動(dòng)癥時(shí)應(yīng)首選控釋片。

第十一頁，共四十三頁，2022年，8月28日在疾病的后期，胃腸動(dòng)力不穩(wěn)定，L-dopa的吸收也不穩(wěn)定.此時(shí)建議使用普通片，需要時(shí)讓患者咬碎藥片或是用水溶片，使藥物使用的間歇期縮短。最佳方法可用持續(xù)靜脈注射。有一種十二指腸注入系統(tǒng)可保持良好反應(yīng)達(dá)7年以上，但操作復(fù)雜。第十二頁，共四十三頁，2022年，8月28日起始藥物選擇抗膽堿能藥物左旋多巴麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑單胺氧化酶抑制劑第十三頁，共四十三頁，2022年，8月28日帕金森病的初始治療2002

對(duì)于PD的初始治療主要針對(duì)其運(yùn)動(dòng)癥狀L-Dopa和多巴胺受體激動(dòng)劑均可作為首選的開始治療藥物（A類/Ⅰ、Ⅱ級(jí)證據(jù)）L-Dopa對(duì)于運(yùn)動(dòng)癥狀的改善明顯，但有增加運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的危險(xiǎn)。司來吉蘭有改善癥狀作用（Mild),但還沒有確切的神經(jīng)保護(hù)作用證據(jù)。MigasakiJM,etal.Neurology,2002,5:11-17第十四頁，共四十三頁，2022年，8月28日帕金森病的初始治療2006PD診斷確定后，首先做的并非是給予處方?；颊呓逃鐣?huì)上錯(cuò)誤的認(rèn)識(shí)飲食習(xí)慣、生活方式藥物所起的作用TarsyD.InitialtreatmentofParkinson'sdisease.CurrTreatOptionsNeurol.2006,8(3):224-35第十五頁，共四十三頁，2022年，8月28日帕金森病的初始治療2006根據(jù)患者的年齡、在職狀況、職業(yè)特征、體力活動(dòng)的強(qiáng)度、對(duì)自身形象的關(guān)注程度等。還要根據(jù)患者的癥狀。如L-dopa對(duì)嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)癥狀，抗膽堿藥物對(duì)70歲以下以震顫為主要癥狀時(shí)，多巴胺受體激動(dòng)劑在年輕患者，有出現(xiàn)dyskinesias和fluctuations傾向，癥狀相對(duì)較輕時(shí)。L-dopa和多巴胺受體激動(dòng)劑都可作為開始治療的藥物。要重視非運(yùn)動(dòng)癥狀的處理。

第十六頁，共四十三頁，2022年，8月28日藥物名稱 半衰期(小時(shí))息寧?卡比多巴/左旋多巴 1-1?森福羅?(普拉克索) 8-12Requip?(羅匹尼羅) 6-8Permax?(培高利特)* 7-16Cabeser?(卡麥角林) 65-100*培高利特的半衰期未經(jīng)最后確認(rèn)多巴胺能藥物的半衰期第十七頁，共四十三頁，2022年，8月28日左旋多巴左旋多巴羅匹尼羅左旋多巴普拉克索未發(fā)生運(yùn)動(dòng)障礙的患者比例半衰期長的藥物延遲帕金森病

運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生未發(fā)生運(yùn)動(dòng)障礙的患者比例時(shí)間(天)殘留功能狀態(tài)P=.0003培高利特0255075100012345時(shí)間(年)0.00.81.002004006008000.01.003691215212427303336時(shí)間(月)OlanowandObeso,2000;Oerteletal,2006;ParkinsonStudyGroup,2000;Rascoletal,2000多巴胺激動(dòng)劑可以延遲運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生。一旦使用左旋多巴，運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)則回到基線水平第十八頁，共四十三頁，2022年，8月28日多巴胺受體激動(dòng)劑維持治療年數(shù)12345

普拉克索 84675441-羅匹尼羅8869564534卡麥角林6555423736在最初1-5年中，仍然使用多巴胺受體激動(dòng)劑單藥治療的患者比例第十九頁，共四十三頁，2022年，8月28日多巴胺受體激動(dòng)劑使用緩慢滴定劑量–

特別在用藥初期滴定至最大耐受劑量延遲左旋多巴的使用，除非一種多巴胺受體激動(dòng)劑不能滿意地控制癥狀與左旋多巴聯(lián)合使用以使左旋多巴劑量最小化診斷后即使用多巴胺受體激動(dòng)劑？第二十頁，共四十三頁，2022年，8月28日推薦的一線治療藥物選擇:與下列指南一致:TheAmericanAcademyofNeurologyClinical-practiseguidelineTheMovementDisorderSocietyEvidencebasedrecommendationforPDtherapyStarttherapywithanon-ergotdopamineagonistbecauseofthelowriskofmotorcomplicationsduringthefirst5treatmentyears.*循證醫(yī)學(xué)推薦N.N.:Neurology199343:1296-7;MiasakiJM.:Neurology200258:11-17GoetzCG.:MovementDisorder2002(17)Suppl4:S1-166;GoetzCG:MovementDisorder200520:523-39*nopatientpreference;<70yearsold,cognitiveabilityintact.NuttJG.:NEJM2005(333)10:1021-27第二十一頁，共四十三頁，2022年，8月28日何時(shí)開始診斷后馬上開始治療或者等到癥狀開始影響生活才開始治療第二十二頁，共四十三頁，2022年，8月28日帕金森病病理分級(jí):Braak2003帕金森病病理并非始于黑質(zhì)致密部運(yùn)動(dòng)前期1：(延髓:IX,X運(yùn)動(dòng)神經(jīng)背核,前嗅核,嗅球,中央網(wǎng)狀帶)嗅覺；運(yùn)動(dòng)前期2：(延髓和橋腦被蓋:尾狀核、中縫核,巨細(xì)胞核,基底前腦和中間皮質(zhì),藍(lán)斑下區(qū)合成物)睡眠，頭痛，運(yùn)動(dòng)減少，情感；運(yùn)動(dòng)前期3：(+中腦:黑質(zhì)致密部)色覺，體溫調(diào)節(jié)，認(rèn)知，抑郁，背疼；期4：四主癥；期5：(新皮層)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)，頻發(fā)疲勞；期6：(新皮層)錯(cuò)亂，視幻覺，癡呆，精神癥狀第二十三頁，共四十三頁，2022年，8月28日早期使用的優(yōu)點(diǎn)改變多巴胺能的癥狀維持生活質(zhì)量維持癥狀控制支持代償性機(jī)制延緩進(jìn)程?第二十四頁，共四十三頁，2022年，8月28日Neuroprotection

很多化合物在PD動(dòng)物模型、細(xì)胞培養(yǎng)中證實(shí)能預(yù)防神經(jīng)變性。直接的抗氧化劑(vitaminsEandC),抗炎癥藥物(COX-2抑制劑),神經(jīng)營養(yǎng)因子(glialcellline-derivedneurotrophicfactor(GDNF)輔酶Q,抗凋亡化合物（thecaspaseinhibitorminocycline.）第二十五頁，共四十三頁，2022年，8月28日間接抗氧化應(yīng)急-改變神經(jīng)元活性多巴胺激動(dòng)劑尼古丁和咖啡因-氨基丁酸激動(dòng)劑谷氨酸拮抗劑第二十六頁，共四十三頁，2022年，8月28日Caspaseactivation細(xì)胞凋亡(胞核改變

&細(xì)胞死亡)自由基細(xì)胞色素C線粒體損害MPTP/MPP+TNF-受體興奮毒性谷氨酸受體(NMDA)Ca2+普拉克索增加Bcl-2,Bcl-xl普拉克索可能會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生營養(yǎng)因子BlumDetal.ProgNeurobiol.2001;65:135-172;

TattonGetal.AnnNeurol.2003;53(suppl3):S61-S72.蛋白聚集NMDA,N-methyl-D-aspartate;BDNF,brain-derivedneurotrophicfactor;MPTP,1-Methyl-4-Phenyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridine;MPP+,1-methyl-4-phenylpyridinium;TNF-,tumornecrosisfactor-多巴胺受體激動(dòng)劑：

抑制細(xì)胞功能障礙的多重通路=抑制第二十七頁，共四十三頁，2022年，8月28日CALM-PD–紋狀體123I--CIT*

攝取(SPECT?)*2beta-caboxymethyl-3beta-(4-iodophenyl)tropane;?SinglephotonemissioncomputerizedtomographyParkinsonStudyGroup.JAMA.2002;287(13):1653-61(%)自基線平均改變程度-30-20-10010觀察間隔(月)01020304050普拉克索左旋多巴(39)(36)(35)(33)(39)(n=82)(32)第二十八頁，共四十三頁，2022年，8月28日因此從病理機(jī)制、非運(yùn)動(dòng)癥狀的治療、延遲左旋多巴的使用、持續(xù)多巴胺能刺激等方面都支持早期進(jìn)行適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)保護(hù)治療。建議早期使用多巴胺受體激動(dòng)劑以及MAO-B抑制劑。第二十九頁，共四十三頁，2022年，8月28日抑郁驚恐發(fā)作疼痛綜合癥其他非運(yùn)動(dòng)癥狀PD

非運(yùn)動(dòng)癥狀睡眠障礙帕金森病精神癥狀自主癥狀腸道癥狀癡呆泌尿癥狀幻覺體位性低血壓嗅覺損害體溫異常第三十頁，共四十三頁，2022年，8月28日多巴胺能治療不能很好控制的癥狀包括癥狀運(yùn)動(dòng)姿位障礙/步態(tài)失調(diào)/語言問題精神改變癡呆/抑郁/焦慮/冷漠自主神經(jīng)系統(tǒng)功能功能障礙體位性低血壓/便秘/性功能障礙/泌尿系統(tǒng)/出汗感覺癥狀疼痛/感覺遲鈍睡眠障礙Sleepfragmentation/睡眠呼吸暫停/REM行為障礙第三十一頁，共四十三頁，2022年，8月28日自主神經(jīng)功能障礙-嗅覺障礙嗅覺障礙高達(dá)90%的PD患者，是運(yùn)動(dòng)癥狀的潛在的臨床前指標(biāo)。嗅覺障礙作為PD臨床前指標(biāo)。第三十二頁，共四十三頁，2022年，8月28日睡眠障礙的表現(xiàn)RLS和周期性肢體運(yùn)動(dòng)RBD白天過度嗜睡失眠睡眠呼吸紊亂第三十三頁，共四十三頁，2022年，8月28日神經(jīng)精神癥狀抑郁，淡漠，焦慮注意缺陷幻覺、妄想癡呆緘默（可能由藥物引起）強(qiáng)迫行為、偏執(zhí)、譫妄

第三十四頁，共四十三頁，2022年，8月28日神經(jīng)精神癥狀-癡呆25-30%的PD患者出現(xiàn)癡呆。最近有研究發(fā)現(xiàn)PDD高達(dá)80%。還有提出PD-MCI的診斷。應(yīng)用Petersen的診斷標(biāo)準(zhǔn)，PD-MCI患者每年15%轉(zhuǎn)變?yōu)镻DD.GalvinJENeurology2006第三十五頁，共四十三頁，2022年，8月28日神經(jīng)精神癥狀-幻覺幻視部分患者常在起病時(shí)就出現(xiàn)幻視，而隨著疾病的進(jìn)展，常會(huì)出現(xiàn)更多的嚴(yán)重癥狀，如妄想、偏執(zhí)、譫妄。偶而僅會(huì)出現(xiàn)幻聽或幻聽合并幻視。第三十六頁，共四十三頁，2022年，8月28日從藥物與紋狀體D2受體較低的結(jié)合率

可預(yù)知錐體外系癥狀的風(fēng)險(xiǎn)降低Kasperetal1999氯氮平喹硫平利培酮3mg(n=5)奧氮平18mg(n=6)利培酮8mg(n=6)

氟哌啶醇13mg(n=6)020406080100D2

受體結(jié)合率(%)錐體外系癥狀(n=3)(n=4)600mg475mg第三十七頁，共四十三頁，2022年，8月28日非典型抗