鎮(zhèn)痛藥物 課件

煩惱有何懼怕，既然躲不掉，就調好心態(tài)與它共存。心向陽光，何懼風霜。

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疼痛是機體受到侵襲的警告信號，是病變存在于機體某一部位的情報，它由軀體和心理兩要素構成。

疼痛是一種特殊的感覺，特點是：它有較高的感覺閾值，常常是傷害性刺激（引起組織損傷）才引起疼痛。按性質分，疼痛有銳痛和鈍痛；從神經生理角度來看，與疼痛有關的部位為感受疼痛刺激的神經末梢（痛覺感受器），傳導通路和傳導物質，以及對其進行綜合的大腦皮層。

目前常用的鎮(zhèn)痛藥物可分以下幾類：阿片類鎮(zhèn)痛藥物，或強鎮(zhèn)痛藥，如嗎啡、芬太尼等。非甾體類抗炎藥，又稱解熱鎮(zhèn)痛藥，如阿斯匹林。

一些用于特定疼痛情況的藥物，如三叉神經痛和舌咽神經痛使用卡馬西平（本身是抗癲癇藥物），偏頭痛時使用麥角胺。

局部麻醉藥，如普魯卡因、可卡因、利多卡因等。

主要作用于CNS，減輕或解除疼痛并改變對疼痛的情緒反應，劑量過大則昏睡。它是一類能產生嗎啡樣作用并能被拮抗劑納絡酮阻斷的藥物，除了阿片生物堿嗎啡及其衍生物外，也包括人工合成的代用品及神經多肽，盡管它們的一些結構可能跟嗎啡頗為不同，如芬太尼、美沙酮、杜冷丁。阿片類鎮(zhèn)痛藥物嗎啡morphineMorphine是德國藥師Serturner1806從opium中分離出來的；opium“漿汁”，Morphine“睡夢之神”從opium又提取甲基嗎啡、罌粟堿1874年合成二乙酰嗎啡即海洛因，現成為當今世界最主要的非法濫用品（drugabuse）1.體內過程：

①口服,易吸收，但肝臟代謝的首次效應明顯，生物利用度低故注射給藥更有效、更常用。主要在肝內與葡萄糖醛酸結合失效，主要由尿中排出。嗎啡有小量經乳汁排泄，也可通過胎盤進入體內。②反復的使用可產生脂肪高積蓄。③患有肝臟疾病者應減少劑量。2.藥理作用

中樞神經系統(tǒng)

胃腸道

心血管

其它鎮(zhèn)痛作用強

欣快感呼吸抑制鎮(zhèn)咳鎮(zhèn)靜惡心和嘔吐縮瞳作用：阿片類藥物使瞳孔縮小，這一作用無耐受性。

中樞神經系統(tǒng)嗎啡可引起多處胃腸道平滑肌的張力增加而蠕動減少，從而發(fā)生便秘。胃腸道膽內壓力高，加重膽石癥等誘發(fā)的膽絞痛。增加輸尿管及膀胱肌張力而致尿潴留。9、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20235:01:03PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個人炫耀什么，說明他內心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/3

大多數阿片類藥對心血管無直接作用。但由于可降低交感神經興奮性，并使組胺釋放，因而擴張外周血管，在一些心血管處于應激狀態(tài)的患者，可能產生體位性低血壓。心血管在注射的局部引起癢而致風疹；抑制免疫系統(tǒng)。其它3.作用機制

機體內有抗痛系統(tǒng)：腦啡肽神經元、腦啡肽及阿片受體共同組成。與不同腦區(qū)的阿片受體結合，激動阿片受體，激活機體抗痛系統(tǒng)，阻斷痛覺傳導，產生中樞性鎮(zhèn)痛作用。1962年，鄒剛發(fā)現嗎啡作用部位。1973年，提出并證實阿片受體。1975年,發(fā)現內源性配體.相繼發(fā)現了腦啡肽(1975年)、β內啡肽(1976年)和強啡肽(1979年)。這三類內源性阿片肽有一個共同的結構,即其N端的4個氨基酸殘基均為Tyr－Gly－Gly－Phe,特別是第1位酪氨酸殘基不能更換,否則即喪失其與阿片受體的結合能力。鎮(zhèn)痛研究簡介－－*腦啡肽對δ受體有較強的選擇性,被認為是δ受體的內源性配體;強啡肽對κ受體選擇性強,故認為是κ受體的內源性配體;*β－內啡肽對μ受體和δ受體均有較強的結合力,因而不能認為β內啡肽為μ受體的專一性配體。*在自然界存在的化合物中,嗎啡是μ受體的選擇性配體。但這種生物堿在體內含量極微,不可能發(fā)揮重要的生理作用。*1997年,Zadina等發(fā)現在腦內存在著μ型阿片受體高選擇性的、強效的內源性配體,該配體化學上屬于四肽,其性能類似嗎啡,被命名為endomorphin,內嗎啡肽。嗎啡鎮(zhèn)痛作用的部位（腦內）

箭頭表示第三腦室（Ⅲ）尾端、導水管周圍灰質及第四腦室（Ⅳ）頭端。C：尾核；T：丘腦；P：殼核；GP：蒼白球激動各型阿片受體時的效應

受體類型激動時的效應μδκ鎮(zhèn)痛脊髓以上脊髓水平脊髓水平呼吸抑制+++++瞳孔縮小縮小-胃腸活動減少減少-平滑肌痙攣++++-行為/精神活動欣快++欣快++煩躁不安鎮(zhèn)靜++鎮(zhèn)靜++鎮(zhèn)靜+身體依賴+++++嗎啡++++++哌替啶++++

噴他佐辛++++

4.應用

鎮(zhèn)痛心源性哮喘復合麻醉止瀉

阿片類對各種疼痛均有效。急性心肌梗塞的劇痛，若患者BP正常，可用嗎啡止痛。

鎮(zhèn)痛心源性哮喘利用其鎮(zhèn)靜、擴張外周血管、抑制呼吸中樞的作用，治療左心衰誘發(fā)的急性肺水腫。復合麻醉常作術前用藥，有時也在手術中配合其它麻醉藥，以提高麻醉效果。

5.不良反應常見不良反應是呼吸抑制、嗜睡、便秘、惡心、嘔吐、癢、眩暈、排尿困難、膽絞痛等。耐受性耐受性對于鎮(zhèn)痛、欣快感、呼吸抑制、低血壓等作用較明顯，而對縮瞳、便秘等則無明顯影響。依賴性形成的原因是神經組織對嗎啡的適應。神經毒性表現為譫妄、幻覺、肌陣攣、痛覺過敏。急性中毒急性中毒表現為昏迷、瞳孔縮小、呼吸抑制（三聯癥）、血壓下降甚至休克。搶救：人工呼吸、給氧、嗎啡拮抗劑納絡酮的使用。

注意：嗎啡禁用于分娩止痛、哺乳期婦女止痛、支氣管哮喘、肺心病、顱內高壓、嚴重肝病者。

中樞神經系統(tǒng)(CNS)內存在著獎賞系統(tǒng)(rewardingsystem)：該系統(tǒng)主要涉及弓狀核、杏仁核、藍斑、中腦導水管周圍灰質、腹側被蓋區(qū)(VTA)、伏膈核(NAc)等腦區(qū),其外延包括海馬、額葉皮層等與情緒、學習和記憶密切相關的結構。腦內獎賞系統(tǒng)→引起NAc區(qū)多巴胺(DA)釋放量增多→獎賞效應獎賞系統(tǒng)中的VTA區(qū)和NAc區(qū)是成癮性藥物引起獎賞效應的最后通路。腦內獎賞系統(tǒng)及阿片獎賞效應的形成阿片類藥物引起的強大的獎賞效應可能是其毒癮形成、維持、復發(fā)以及強迫性覓藥行為的基礎。正常情況下,VTA區(qū)的DA能神經元的活動受到GABA能神經元的緊張性抑制,而GABA能神經元上存在μ受體,當其與μ受體激動劑結合后,可抑制GABA能神經元。減少GABA的釋放,取消對于DA能神經元的緊張性抑制,使釋放到NAc區(qū)的多巴胺量增加,作用于D1受體從而完成阿片的獎賞效應。

VTA區(qū)的DA能神經元支配NAc區(qū)人工合成鎮(zhèn)痛藥哌替啶、安那度、芬太尼、美沙酮、鎮(zhèn)痛新等哌替啶pethidine,dolantin,meperidine藥理作用與嗎啡相似但弱（鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/10，作用時間僅2-4h。呼吸抑制和成癮也較嗎啡弱）。臨床應用（1）鎮(zhèn)痛替代嗎啡（2）麻醉前給藥和人工冬眠（異丙嗪、氯丙嗪）（3）心源性哮喘（4）不用于止咳、止瀉。阿法羅定（alphaprodine,anadol）短效，皮下注射10~20，5分鐘起效，維持0.5~1小時，常用于小手術。芬太尼（fentanyl）鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的100倍，臨床常與氟哌利多用于神經安定鎮(zhèn)痛術。美沙酮methadone口服與注射同樣有效；作用與嗎啡相似，主要是μ受體激動藥，臨床可用于鎮(zhèn)痛；其耐受性、依賴性產生較慢且易于治療，故臨床常用于脫毒。美沙酮為較好的脫癮藥物口服有效,起效慢,作用時間可維持24h,耐受性和依賴性發(fā)生較慢,戒斷癥狀較輕。美沙酮常采用2～3wk遞減法,多數治療者采用先快后慢的藥物遞減幅度,以后每天逐漸減量20%左右,直至停藥。國外廣泛應用,療效較好。但大多學者認為阿片類任何脫癮藥物的治療,時間不宜過長,以免以癮代癮。二氫埃托啡鎮(zhèn)痛：為我國首先生產的強鎮(zhèn)痛藥；用于慢性頑固性疼痛及晚期癌癥疼痛；首過效應明顯，采用舌下含化或注射給藥。適用于哌替啶、嗎啡等療效不佳之慢性頑固性疼痛及晚期癌癥疼痛。成癮：有較強的精神依賴性。衛(wèi)生部規(guī)定本品不得用于戒毒治療。噴他佐辛pentazocine，鎮(zhèn)痛新κ受體激動劑，μ受體部分激動劑，不易產生藥物依賴性；藥理作用與嗎啡相似而較弱；對心血管作用與嗎啡不同，大劑量可使心率加快，血壓升高。嗎啡受體拮抗藥——

納洛酮naloxone納曲酮natrexone對三種阿片受體均有拮抗作用，本身無明顯藥理作用及毒性；臨床用于阿片類藥物急性中毒，可迅速改善癥狀，但應注意其作用時間短，可小劑量重復用藥，納曲酮作用時間較長；臨床還用于工具藥（納洛酮催促試驗）、休克、酒精中毒等。

癌痛鎮(zhèn)痛三階梯療法癌痛治療三階梯方法就是對癌痛的性質和原因作出正確的評估后，根據癌癥病人疼痛程度和原因適當選擇相應的鎮(zhèn)痛藥。

輕度疼痛解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥（阿司匹林、布洛芬、消炎痛栓劑等）

中度疼痛弱阿片類（可待因、曲馬多等）

重度疼痛強阿片類（嗎啡、二氫埃托啡、度冷丁等）在用藥過程中盡量選擇口服給藥途徑；有規(guī)律按時給藥而不是按需（只在痛時）給藥，劑量個體化，需要時可加輔助藥物，如解痙藥、精神治療（抗抑郁藥或抗焦慮藥），還可采用針灸止痛，嚴重骨腫瘤疼痛尚可采用放射治療。2021/4/26399、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20235:01:03PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別