臨床遺傳學(xué)的診斷范疇與值得關(guān)注的問題,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)論文

臨床遺傳學(xué)的診斷范疇與值得關(guān)注的問題,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)論文臨床遺傳學(xué)〔clinicalgenetics〕是當(dāng)代臨床醫(yī)學(xué)中一門相對新興的分支學(xué)科，其既不同于人類遺傳學(xué)(humangenetics)，也不同于醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)(medicalgenetics)。人類遺傳學(xué)是從人種和人類發(fā)展歷史角度研究人類的遺傳性狀、人種特征及相關(guān)變異〔這些遺傳性狀和變異并不改變?nèi)梭w的正常生理活動〕，而醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)具體表現(xiàn)出的是人類遺傳學(xué)基礎(chǔ)理論與醫(yī)學(xué)實(shí)踐的結(jié)合，側(cè)重于解決基礎(chǔ)理論方面存在的問題。固然，有些學(xué)者以為醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和臨床遺傳學(xué)難予以區(qū)分，但這二門學(xué)科的側(cè)重點(diǎn)還是有所不同，臨床遺傳學(xué)主要關(guān)注的是遺傳性疾病的診斷、檢驗(yàn)、預(yù)防和治療等臨床實(shí)踐活動。遺傳咨詢是臨床遺傳學(xué)的主要任務(wù)之一，是由醫(yī)師或?qū)I(yè)人員解答遺傳病患者及其家系成員就發(fā)病原因、遺傳方式、診斷結(jié)果及預(yù)防治療等方面提出的問題，在發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)判定、決定患者或親屬的生育等問題中起指導(dǎo)和決策作用。遺傳咨詢的指征通常包括：①遺傳篩查陽性者；②高齡孕婦；③曾懷過有異常胎兒或生育過有遺傳病的子女；④父母之一是遺傳病患者或具有遺傳病家族史；⑤有反復(fù)發(fā)生的自發(fā)性流產(chǎn)或不孕不育病史的夫婦；⑥近親婚配；⑦環(huán)境中致畸物接觸史；⑧腫瘤等具明顯遺傳因素的常見病。能夠預(yù)見，將來遺傳咨詢的內(nèi)容和范圍會更廣泛，包括個(gè)體對藥物治療敏感性、對環(huán)境污染物反響的遺傳多態(tài)性，甚至是與人正常行為及生理特征等相關(guān)的遺傳咨詢。臨床遺傳學(xué)的診斷范疇臨床遺傳學(xué)診斷在很大程度上依靠于實(shí)驗(yàn)室檢查，包括物理學(xué)檢查和生物學(xué)檢查。生物學(xué)檢查大致包含了生物化學(xué)檢查，如先天性代謝缺陷患者相關(guān)代謝產(chǎn)物〔或酶〕含量的測定；細(xì)胞遺傳學(xué)檢查，如染色體病患者染色體核型分析；分子遺傳學(xué)檢查，如遺傳性疾病患者致病基因及表示出產(chǎn)物的分析等。臨床遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室對遺傳性疾病的診斷大致有下面幾方面。一、先證者診斷對先證者進(jìn)行診斷時(shí)，除詢問病史、家系信息、體征檢查、物理學(xué)檢查外，實(shí)驗(yàn)室檢查也是重要的環(huán)節(jié)。實(shí)驗(yàn)室檢查在可能的情況下應(yīng)首先進(jìn)行表型分析，如遺傳性代謝病時(shí)應(yīng)先檢測患者相應(yīng)代謝產(chǎn)物的含量、相應(yīng)酶的活性或含量。遺傳性肌肉疾病患者可先進(jìn)行肌電圖檢查，以鑒別是肌源性還是神經(jīng)源性肌病，測定患者血清肌酸激酶含量，取肌肉活檢組織觀察患者肌肉組織病理形態(tài)的改變，結(jié)合各種酶學(xué)檢查及免疫熒光等技術(shù)，可初步確定肌肉疾病的種類。根據(jù)上述表型檢查所得結(jié)果，再從分子水平進(jìn)行相應(yīng)致病基因及其產(chǎn)物的分析。因而，分子診斷是從分子水平證實(shí)臨床診斷和鑒別診斷，并說明疾病發(fā)生的分子機(jī)制。二、異常感覺和狀態(tài)前診斷異常感覺和狀態(tài)前診斷是針對一些特定疾病的高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體、家庭或潛在風(fēng)險(xiǎn)人群，以預(yù)測其將來健康狀態(tài)為目的的一種診斷。分子水平的檢測使一些在成年時(shí)才發(fā)病的遺傳病，如亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥等在發(fā)病前即可判定個(gè)體在今后能否也罹患與家系中先證者一樣的疾病。然而，由于當(dāng)前對于這類疾病尚缺乏有效的治療方式方法和預(yù)防措施阻止其發(fā)生，故能否需在未成年時(shí)或異常感覺和狀態(tài)出現(xiàn)前即施行診斷，尚難獲得社會的統(tǒng)一意見。因而，異常感覺和狀態(tài)前的分子診斷必須特別慎重，相關(guān)部門和行業(yè)有必要出臺指導(dǎo)意見或準(zhǔn)則等以規(guī)范異常感覺和狀態(tài)前診斷。三、產(chǎn)前診斷遺傳病的產(chǎn)前診斷是在孕早期或孕中期通過檢測受孕個(gè)體能否攜帶致病基因，判定胎兒能否受累、胎兒能否有明顯畸形或染色體異常，進(jìn)而決定能否終止妊娠以預(yù)防遺傳病發(fā)生的手段。產(chǎn)前診斷包括回首性診斷和前瞻性診斷?；厥仔栽\斷即曾有不良生育史的夫婦，要求為其再次妊娠時(shí)提供產(chǎn)前診斷服務(wù)。前瞻性診斷指通過人群篩查主動發(fā)現(xiàn)致病基因攜帶者的高風(fēng)險(xiǎn)夫婦，為其提供遺傳咨詢和必要的分子診斷服務(wù)。臨床遺傳學(xué)診斷中值得關(guān)注的問題一、臨床遺傳學(xué)?？频脑O(shè)置及人員培養(yǎng)在歐美發(fā)達(dá)國家，臨床遺傳學(xué)已成為醫(yī)療機(jī)構(gòu)常設(shè)的?？浦唬渲饕R床業(yè)務(wù)是提供遺傳咨詢和遺傳病的實(shí)驗(yàn)室診斷。臨床遺傳學(xué)?？仆ǔＳ膳R床遺傳學(xué)醫(yī)師、遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室專家、遺傳咨詢師、遺傳?？谱o(hù)士等共同為患者及要求咨詢者提供臨床遺傳學(xué)服務(wù)。臨床遺傳學(xué)醫(yī)師把握常見先天性疾病和遺傳性疾病的相關(guān)知識，能對患者作出必要和正確的首診處理和診治決策。遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室專家不但把握遺傳學(xué)的基礎(chǔ)理論和檢測技術(shù)，也熟悉臨床相關(guān)疾病和醫(yī)療流程，參加遺傳咨詢。他們主要負(fù)責(zé)臨床遺傳學(xué)診斷實(shí)驗(yàn)室的運(yùn)作和管理、遺傳學(xué)檢測實(shí)驗(yàn)結(jié)果的分析、診斷報(bào)告的簽發(fā)與解釋。與國外相比，我們國家固然不乏遺傳學(xué)、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)人士，但能從事臨床遺傳學(xué)醫(yī)療活動的專業(yè)人士卻少之又少。大多醫(yī)療機(jī)構(gòu)尚無真正意義上的臨床遺傳學(xué)專科，很多兒童期發(fā)病的遺傳性疾病一般在兒科進(jìn)行診治，成年期發(fā)病的遺傳性疾病則在該病種所屬科室診治。但對于大多數(shù)遺傳性疾病，不僅患者不知道應(yīng)該到哪個(gè)科室就診，就連醫(yī)務(wù)人員，也不知道應(yīng)該將其歸入哪個(gè)科室診治。隨著醫(yī)學(xué)分子遺傳學(xué)及其實(shí)驗(yàn)技術(shù)的蓬勃發(fā)展，能夠被認(rèn)識、被診斷的疾病越來越多，因而，臨床遺傳學(xué)〔或?qū)？崎T診〕理當(dāng)遭到主管部門和醫(yī)療機(jī)構(gòu)的重視。臨床遺傳?？频脑O(shè)置需要多科室的介入〔如兒科、婦產(chǎn)科、血液科、神經(jīng)內(nèi)科、內(nèi)分泌代謝科及檢測實(shí)驗(yàn)室等〕，逐步構(gòu)成一個(gè)新的專業(yè)和獨(dú)立學(xué)科。除此之外，由于沒有專業(yè)學(xué)科，也就沒有完善的體系能夠培養(yǎng)出能知足臨床遺傳學(xué)專業(yè)需要的醫(yī)務(wù)人員。隨著國家對先天性疾病、遺傳性疾病的預(yù)防和治療越來越重視，培養(yǎng)這方面的醫(yī)務(wù)人員應(yīng)成為當(dāng)務(wù)之急。二、實(shí)驗(yàn)室檢測度及檢測局限性隨著醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，越來越多的檢測技術(shù)被用于臨床檢測患者。但面對患者，這些技術(shù)或檢測項(xiàng)目的應(yīng)用能否應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評估和限制。例如，對于遺傳性疾病基因攜帶者的夫婦，如其無生育需要，且該病病因明確，此時(shí)他們能否還需接受基因檢測；對于成年起病，如父親或母親已發(fā)病，但孩子尚未發(fā)病，孩子能否需要接受基因檢測以及何時(shí)進(jìn)行基因檢測。當(dāng)下對于腫瘤易感基因的檢測和篩查已成為新的關(guān)注熱門，很多研究人員迫切希望將研究成果轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐，但對于腫瘤易感家族，腫瘤預(yù)測性檢測對他們來講還是一件不容易接受的事情，同樣會牽涉到腫瘤基因診斷給患者帶來的恐懼感和倫理或法律問題。我們能否也應(yīng)該有相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)或指導(dǎo)面對陽性檢測結(jié)果給被檢者帶來的心理壓力等負(fù)面影響？任何醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)檢測技術(shù)都有其局限性，遺傳學(xué)檢測尤其如此。染色體核型分析分辨率不高，且結(jié)果很容易受檢查者主觀判定的影響；分子生物學(xué)檢測基因突變雖有很高的特異度，但卻不能以為未檢測到基因異常便可排除患病的可能，也即表型陽性而分子診斷結(jié)果為陰性的個(gè)體并不能排除其患病的可能性，實(shí)驗(yàn)室需要對此作出提示。另外，在進(jìn)行家系連鎖分析時(shí)，如遇家系成員資料不完好、可采用的遺傳標(biāo)志的局限性、基因新突變等技術(shù)層面的問題時(shí)，分子診斷結(jié)果和遺傳咨詢會和最終實(shí)際情況有所出入。在這些情況下，要讓患者和家屬在決定接受檢查以前能充分認(rèn)識到遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢查的局限性，如有意外發(fā)生不能簡單地將其歸結(jié)為醫(yī)療事故。當(dāng)然，實(shí)驗(yàn)室必須有完好的質(zhì)量控制體系和完善的運(yùn)行機(jī)制，排除實(shí)驗(yàn)人員人為因素的干擾，將由專業(yè)技術(shù)層面的局限性影響降到最低程度。三、臨床遺傳學(xué)中的倫理問題及法律法規(guī)的建設(shè)由于先天性和遺傳性疾病的診斷在很大程度上屬于出生前診斷和異常感覺和狀態(tài)前診斷，因而不可避免地會牽涉到醫(yī)學(xué)倫理和法律法規(guī)方面存在的問題。歐美國家在這方面已有較成熟的法律法規(guī)體系，醫(yī)護(hù)人員在從事醫(yī)療活動時(shí)也都自覺遵從相關(guān)的約束。遺傳咨詢必須遵循幾個(gè)主要原則：①自愿原則；②平等原則；③教育咨詢原則；④信息公開原則；⑤非指導(dǎo)性咨詢原則；⑥遺傳咨詢中心理、社會和情感影響度的限定；⑦信任和保衛(wèi)隱私原則。除了上述原則外，未經(jīng)患者同意或在患者不知情的狀況下進(jìn)行的遺傳學(xué)檢查都是不合法的，如醫(yī)療保險(xiǎn)公司和一些社會組織出于本身利益，要求當(dāng)事者進(jìn)行遺傳學(xué)檢查，或當(dāng)事者在參加一個(gè)他們所不了解的篩查時(shí)被要求進(jìn)行額外的遺傳學(xué)檢查等。人們不愿意主動接受遺傳學(xué)診斷的主要原因是擔(dān)憂在申請醫(yī)療保險(xiǎn)時(shí)被否決進(jìn)而丟失醫(yī)療保險(xiǎn)。在詳細(xì)執(zhí)行醫(yī)療流程時(shí)，還有很多值得注意的法律問題。如：①在進(jìn)行任何遺傳學(xué)檢查前，都必須得到患者或家屬簽名的知情同意書，這將是處理醫(yī)療糾紛或爭端時(shí)很重要的法律根據(jù)。②任何個(gè)人、單位都不能對有遺傳缺陷的患者在醫(yī)療保險(xiǎn)、就業(yè)、教育或銀行貸款方面有歧視。③在沒有經(jīng)雇員本人同意的情況下，雇主不能對任何雇員作任何遺傳學(xué)診斷的實(shí)驗(yàn)室檢查，任何未經(jīng)雇員本人同意進(jìn)行遺傳學(xué)檢查都屬于遺傳歧視。但在特殊情況下，如雇員繼續(xù)工作將會威脅到第三者〔如胎兒〕生命時(shí)，可對其健康狀況作出必要的評估。④臨床遺傳學(xué)醫(yī)師或咨詢師應(yīng)當(dāng)向患者透露其家系各成員患病的風(fēng)險(xiǎn)，與其討論相關(guān)遺傳學(xué)檢查可能產(chǎn)生的多種后果，并讓其自行決定接受檢查與否。⑤相關(guān)機(jī)構(gòu)應(yīng)有有效的機(jī)制鑒別遺傳篩查機(jī)構(gòu)的合格與否，Kerr等提出應(yīng)以其篩查的質(zhì)量保證體系及其對公共衛(wèi)生所作出的效益作為衡量標(biāo)準(zhǔn)。另外，對于兒童及未成年人遺傳性疾病的檢查，不同國家雖有不同的規(guī)定，但都有比擬完善的法律文件加以規(guī)范。有些國家的法律規(guī)定年滿18周歲者能夠自行提出檢測的要求。英國的家庭法律改革法案早在1969年就允許年滿16周歲的具有行事能力的孩子提出進(jìn)行遺傳學(xué)檢查的申請，同時(shí)，上訴法院提出，如父母覺得為了孩子的利益確實(shí)需要進(jìn)行基因檢測的，則孩子本人不能拒絕。世界神經(jīng)病學(xué)基金會在1989年提出，父母或法定監(jiān)護(hù)人不能為尚未表現(xiàn)出臨床異常感覺和狀態(tài)的亨廷頓舞蹈病患兒申請基因檢測。1994年，英國臨床遺傳學(xué)會也提出，盡管醫(yī)療機(jī)構(gòu)可為未成年人提供遺傳咨詢，但正式的基因檢測通常需要等到孩子成年后自行提出申請才能進(jìn)行。我們國家當(dāng)前還沒有一套較為完好的法律法規(guī)指導(dǎo)和規(guī)范我們國家遺傳咨詢和臨床遺傳學(xué)的醫(yī)療活動。無論是出于科研需要，還是出于臨床診治的需要，大多數(shù)情況下只是少數(shù)執(zhí)行者本身不同程度地理解和參考國外相關(guān)法律指導(dǎo)相關(guān)活動，沒有合適我們國家國情的法律法規(guī)能夠參照執(zhí)行?，F(xiàn)行狀況不僅導(dǎo)致患者和醫(yī)務(wù)人員的合法權(quán)益不能得到保衛(wèi)，也極大地限制了臨床遺傳學(xué)的健康發(fā)展。分子診斷技術(shù)在臨床遺傳學(xué)領(lǐng)域已獲得了廣泛的應(yīng)用，當(dāng)前發(fā)達(dá)國家所能提供的臨床遺傳學(xué)檢測服務(wù)已超過1000余種基因，幾乎涵蓋了當(dāng)前已發(fā)現(xiàn)的包括單基因遺傳病、線粒體病、染色體病和以腫瘤為代表的復(fù)雜性狀疾病在內(nèi)的所有重要的人類遺傳病種類。盡管復(fù)雜性狀疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測性檢測已經(jīng)顯示出其潛在的應(yīng)用前景，但當(dāng)前能提供足夠的可正確指導(dǎo)臨床進(jìn)行疾病干涉的成功案例及相關(guān)研究還特別有限，故這一遺傳檢測領(lǐng)域的應(yīng)用價(jià)值有待更多的證據(jù)支持和進(jìn)一步評價(jià)。以下為參考文獻(xiàn)[1]葉文虎,趙壽元,李璞.當(dāng)代臨床遺傳學(xué)[M].安徽:安徽科學(xué)技術(shù)出版社,1996.[2]HarperPS