糖尿病-2009教學(xué)-邱峰

糖尿病治療藥物重慶醫(yī)科大學(xué)臨床學(xué)院邱峰Ph.D.糖尿病

已成為21世紀(jì)世界范圍內(nèi)的一種流行病是繼腫瘤、血管病變之后第三大嚴(yán)重威脅人類健康的慢性非傳染性疾病具有高致死率、高致殘率和高醫(yī)療花費的特征成為當(dāng)前世界各國共同面對的公共健康問題糖尿病的治療

應(yīng)是綜合性的治療第一層含義：包括飲食控制、運動、血糖監(jiān)測、糖尿病自我管理教育、藥物治療第二層含義：包括降糖、降壓、調(diào)脂、改變不良生活習(xí)慣等措施口服降糖藥的分類

針對胰島素不足---胰島素促泌劑磺脲類（SUs）餐時血糖調(diào)節(jié)劑針對胰島素抵抗的藥物胰島素增敏劑：噻唑烷二酮類(TZDs)促進(jìn)外周組織增加葡萄糖利用：雙胍類針對葡萄糖產(chǎn)生過多的藥物抑制腸道葡萄糖吸收：-葡萄糖苷酶抑制劑糖異生抑制劑常用的磺脲類藥物藥名mg/片用量（mg）每日服藥次數(shù)t?作用時間甲磺丁脲50015002-33～286-8格列本脲2.52.5-101-31016-24格列奇特40，8080-1601-310～1212-24格列吡嗪2.5，55-201-377-24格列喹酮3060-1201-31～28-10格列美脲1，2，31-615～924磺酰脲類分類第一代甲磺丁脲(tolbutamide)氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代格列苯脲(glibenclamide)格列奇特(gliclazide)格列吡嗪(glipizide)格列喹酮(gliquidone)第三代格列美脲(glimepiride)磺脲類藥物作用機(jī)理刺激INS分泌。通過與細(xì)胞膜上的SU受體結(jié)合，關(guān)閉ATP依賴性K＋通道(KATP)

，引起細(xì)胞去極化使Ca2+內(nèi)流，促使INS分泌。而不是增加細(xì)胞的INS合成。外周作用減輕肝臟胰島素抵抗：減少肝臟對INS的清除，從而增加外周的INS濃度。減輕肌肉組織胰島素抵抗：增加肌肉細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的運轉(zhuǎn)和糖原合成酶的活性，減少肝糖產(chǎn)生。有利于改善INS抵抗和降低空腹高血糖。改善外周組織的INS敏感性、增加INS受體數(shù)量、增加INS與其受體的結(jié)合。增加外周葡萄糖利用，第1、2代可能繼發(fā)于葡萄糖毒性作用的改善。第三代亞莫利可增加胰島素敏感性。SUR1/Kir6.2胰島細(xì)胞SUR2A/Kir6.2心臟SUR2B/Kir6.2血管平滑肌FromLebovitzHE.DiabetesRev.1999;7:139-153.AshcroftFM,GribbleFM.Diabetologia.1999;42:903-919.磺脲類受體存在的部位相互作用服用期間如飲酒或含醇飲料，因抑制糖生成而易發(fā)生低血糖；同時使用氯霉素、雙香豆素、保泰松以及磺胺類藥物，可競爭性抑制SU代謝，增高其血藥濃度而致低血糖；同時服用阿司匹林，可競爭轉(zhuǎn)換出與血漿蛋白結(jié)合的SU，增加血中游離SU，從而增強(qiáng)降糖作用。氯磺丙脲

第一代SU類降糖藥，p.o.后由胃腸道吸收，tmax=10h，可維持36~72h，為口服降糖藥中作用最長者，q.d.，7d后血漿濃度趨于平衡，降糖作用強(qiáng)于甲苯磺丁脲，大部分以原型由腎臟排出；對水代謝平衡有影響，可能通過刺激抗利尿激素釋放和增加腎小管對抗利尿激素的敏感性而加強(qiáng)其周圍作用，故長期服用可引起水潴和低鈉血癥，也可利用此作用治療尿崩癥改善癥狀；服用后飲酒可引起酒精性顏面潮紅；優(yōu)點：作用時間長，每日服藥一次即可；缺點：容易在體內(nèi)蓄積而致低血糖。SU類引起的低血糖反應(yīng)中有約50%是由本藥引起的。因此，每日最大劑量不宜超過250mg，肝、腎功能不良及老年人忌用。格列本脲(優(yōu)降糖)為第二代SU類降糖藥。強(qiáng)效口服降糖藥，其降糖作用相當(dāng)同等量甲苯磺丁脲的200倍，副作用少。p.o.后30min起效，tmax

=2~6h，作用可持續(xù)10~16h，一般每日服藥1~2次。在肝內(nèi)代謝，其代謝產(chǎn)物分別由膽汁和腎臟排出，其代謝產(chǎn)物有生物活性，因此腎功能不良者因排除減慢易致低血糖。降低空腹血糖的效果比降低餐后血糖明顯。故一般用于中重度，特別是INS分泌減少的NIDDM病人，對輕度、特別是老年糖尿病人，不作首選，對肝、腎功能不良者忌用。格列吡嗪（美吡達(dá)）為第二代SU類降糖藥。口服后吸收迅速完全，tmax=1h，促INS分泌作用可持續(xù)6h，一次口服后降糖作用可持續(xù)12~18h，但t?短，平均2~4h，故長期服用無蓄積作用；主要在肝臟代謝，代謝產(chǎn)物大部分由腎臟排出，其代謝產(chǎn)物無活性；較格列本脲安全，而其降糖作用僅次于格列本脲，相當(dāng)于等量甲苯磺丁脲的100倍，故可用于病情較重的老年糖尿病人。餐前30min服用能有效降低餐后血糖。用于中度糖尿病人，特別是餐后血糖高者和老年糖尿病人。吸收快、代謝快、降糖效果好且比格列本脲安全。格列齊特（達(dá)美康）為第二代SU類降糖藥。降糖作用弱于格列本脲和格列吡嗪，只相當(dāng)?shù)攘考妆交嵌‰宓?0倍，除降糖作用外還有減少血小板聚集和降低血液粘度的作用；口服后吸收迅速，血漿蛋白結(jié)合率為94.2%，tmax=2~6h，t?＝6~14h，作用持續(xù)24h；在肝內(nèi)代謝為羥基代謝產(chǎn)物和N-氧化物，代謝產(chǎn)物及少部份原型藥的60%~70%由尿排除，10%~20%由腸道排出。用途：用于輕中度II型糖尿病。格列波脲（克糖利）為第二代SU類降糖藥。降糖作用稍弱于格列齊特；刺激胰島細(xì)胞分泌INS和抑制INS降解，還抑制胰島A細(xì)胞分泌高血糖素，還有抗脂肪分解，降低甘油三酯和血漿支鏈氨基酸作用，也有降低血小板聚集和血粘度的作用?？诜笪昭杆偻耆?，tmax=2~4h，t?＝8.2h，每日用藥2~3次，血漿蛋白結(jié)合率為95%；肝臟代謝，代謝產(chǎn)物活性很低或無活性，主要由腎臟排出，本藥比較安全，無蓄積致低血糖的危險，個別可有輕度皮膚或胃腸道反應(yīng)。用途：用于中度II型糖尿病人。格列喹酮（糖適平）

作用機(jī)制同其他SU類藥，但對改善INS抵抗的作用更明顯，通過增加INS靶細(xì)胞受體及增強(qiáng)受體后作用實現(xiàn)?？诜湛?，tmax=2~3h，t?=1.3~1.5h，8h后降至最低水平；主要在肝臟代謝，代謝產(chǎn)物無活性，95%由膽汁經(jīng)腸道排出，只有5%由尿排出，但有肝功能不良，特別是有膽汁淤積者尿中排出可增加至40%。降糖作用不如格列本脲、格列吡嗪，但以其吸收快、t?短和主要不經(jīng)腎臟排出的特點，幫能有效降餐后血糖，安全和特別適用于糖尿病腎病，伴有輕中度腎功能損害者和老年病人。用途：用于輕度特別是伴腎功能不良的II型糖尿病人。評價：降糖作用較弱，但劑量范圍大、安全，尤其適于老年糖尿病人。格列美脲（亞莫利，Amaryl）擬胰島素作用，增強(qiáng)胰島素敏感性；促進(jìn)INS一相分泌；不影響缺血預(yù)適應(yīng)特別適用于對其它SU失效的糖尿病人；降糖作用機(jī)制同其它SU相似，還有明顯的胰外作用，可增加葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-IV（GLUT-4）的作用。降糖效果與格列本脲相似，但用量小，能同時降低空腹及餐后血糖，發(fā)生低血糖的機(jī)會及嚴(yán)重程度低于其他SU發(fā)生低血糖者約占0.9%~1.7%，但對有肝、腎功能不良者仍應(yīng)注意；口服吸收完全，血漿蛋白結(jié)合率為99.5%，口服1h后血漿濃度即明顯上升，tmax=2~3h，單劑口服t?=5.02.5h，多劑口服為9.23.6h；格列美脲（亞莫利，Amaryl）在肝臟氧化代謝為環(huán)已羥甲基衍生物（M1）和羧基衍生物（M2），M1可進(jìn)一步代謝為M2，約30%M1在動物實驗中尚有藥理作用，但是否有臨床降糖效果尚不清楚；代謝產(chǎn)物60%由尿排出，40%由腸道排出，對伴有腎功能不良者及老年人本藥能較好地耐受；非甾體類抗炎藥、水楊酸制劑、磺胺類藥、單胺氧化酶抑制劑、-腎上腺素受體阻斷藥等能增加本藥的降糖作用，如同時服用應(yīng)注意低血糖反應(yīng)；噻嗪類利尿劑、腎上腺皮質(zhì)激素、甲狀腺素、雌激素、避孕藥、煙酸、交感神經(jīng)興奮劑等能干擾本藥的降糖作用。磺脲類藥物使用方法餐前服用（餐前半小時）可作為非肥胖2型糖尿病的一線用藥老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類，如格列吡嗪、格列喹酮；小劑量起步劑量隨血糖變化調(diào)整可與雙胍類、糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、胰島素合用輕－中度腎功能不全患者可選用格列喹酮；病程較長，空腹血糖較高的2型糖尿病患者可選用中－長效類藥物（如格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列吡嗪控釋片）。FPG＜13.9mmol/L、有較好的胰島功能、新診斷糖尿病、胰島細(xì)胞抗體(ICA)或谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)陰性的糖尿病患者對磺脲藥物反應(yīng)良好禁忌癥1型糖尿病患者；妊娠糖尿病或其他特殊類型糖尿病；2型糖尿病患者有嚴(yán)重肝腎功能異常者；對磺脲類降糖藥物過敏者；在發(fā)生糖尿病急性合并癥如糖尿病酮癥酸中毒時，或并有嚴(yán)重慢性合并癥者；在有應(yīng)激情況下，如有嚴(yán)重創(chuàng)傷、大手術(shù)、嚴(yán)重感染等。副作用磺脲類主要副作用為低血糖低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺，且持續(xù)時間長，可導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害增加藥物低血糖事件的主要因素有高齡，飲酒，肝／腎疾病，多種藥物相互作用?？赡艿男难懿涣挤磻?yīng)--有爭論

UGDP認(rèn)為磺脲類藥物能關(guān)閉心肌細(xì)胞膜上ATP敏感的鉀通道，妨礙心臟對缺血時的正常擴(kuò)張反應(yīng)，影響缺血預(yù)適應(yīng)體重增加其他不良反應(yīng)：惡心，嘔吐，膽汁淤積性黃疸，肝功能異常，白細(xì)胞減少，粒細(xì)胞缺乏，貧血，血小板減少，皮疹缺血性預(yù)適應(yīng)缺血性預(yù)適應(yīng)是心臟自身保護(hù)的一種重要功能其生理基礎(chǔ)為心肌細(xì)胞KATP的激活，通道開放磺脲類降糖藥的藥理作用為關(guān)閉β細(xì)胞膜上的KATP

對心肌細(xì)胞亦有關(guān)閉作用，不同的磺脲此種作用有差別：格列本脲抑制缺血預(yù)適應(yīng)，而格列美脲無不良影響糖尿病患者伴缺血性心臟病者應(yīng)選擇對β細(xì)胞選擇性高、較少影響心臟缺血性預(yù)適應(yīng)的品種磺脲類藥物原發(fā)失效指應(yīng)用SU三個月，血糖無明顯下降。排除患者飲食依從性的問題或高血糖的毒性作用。病例選擇不當(dāng)是最可能的原因，即選擇了β細(xì)胞功能已明顯衰退的糖尿病患者（包括1型糖尿病和T2D患者）

SU繼發(fā)失效指使用SU至少一年，空腹血糖曾經(jīng)兩次降至8mmol/L以下（排除原發(fā)失效），SU已用至最大治療劑量3個月，但空腹血糖仍>10mmol/L，GHbA1c>9.5%。繼發(fā)失效的大部分原因不明，可能是糖尿病疾病逐漸發(fā)展的過程，導(dǎo)致β細(xì)胞功能進(jìn)行性減退。

繼發(fā)失效常見原因患者的因素：飲食依從性差、服藥方式的錯誤、生活方式的改變和精神壓力增大等。疾病的因素：選擇了某些β細(xì)胞功能緩慢衰退的特殊糖尿病類型，如線粒體糖尿病、LADA。合并降低胰島素敏感性的并發(fā)病，如隱性感染等。治療的因素：長期接觸大劑量的SU，β細(xì)胞對SU產(chǎn)生“抵抗”、高血糖降低藥物的吸收和毒性作用、同時使用致糖尿病的藥物，如皮質(zhì)醇等。非磺脲類(NSUR)促INS降糖藥--餐時血糖調(diào)節(jié)劑

早期及輕度糖尿病患者的一線治療藥物；起效快，作用持續(xù)時間短，安全性好。降糖起效迅速，口服吸收快，有效地模擬生理性INS分泌；與細(xì)胞膜上SU受體迅速結(jié)合、解離，關(guān)閉KATP，阻止K＋外流，以“快開-速閉”方式促進(jìn)INS分泌的作用快而短，降低II型糖尿病者的HbA1c和餐后血糖，可減輕-細(xì)胞負(fù)荷；對葡萄糖水平敏感，在血糖水平正常時明顯降低，不引起長時間的INS分泌，減輕胰島β-細(xì)胞的負(fù)荷。不抑制INS逆向調(diào)節(jié)胰高血糖素的增加，因而引起低血糖的危險性較??；延遲胰島細(xì)胞的生存，對孤立性餐后高血糖者(IPH)、胰島素分泌第一時相障礙者和飲食不規(guī)律者療效顯著?？山档涂崭寡呛筒秃笱牵换謴?fù)餐后早期胰島素分泌時相的作用更顯著、更符合生理需求、控制餐后血糖的效果更好、發(fā)生低血糖的機(jī)會更低。與二甲雙胍、噻唑烷酮類藥物合用有協(xié)同效應(yīng)，但可能增加發(fā)生低血糖的危險性；NSUR上市概況藥物商品名開發(fā)公司上市時間上市國家那格列奈Nateglinide唐力唐瑞

味之素

1999.5日本瑞格列奈Repaglinide

諾和龍普瑞丁

Novo

Nordisk

Boehringer

Ingelheim1998.4美國

NSUR的藥動學(xué)參數(shù)

藥物F(%)tmax(h)Cmax(g/ml)t?(h)血漿蛋白結(jié)合率(%)排泄途徑(%)那格列奈

72～75

0.25～1

0.02～0.05

1.25～2.9

97～99

尿液80～83糞便8～12

瑞格列奈

56

0.5～1

15.2～15.5

197～98

糞便80～90尿液8～10

瑞格列奈苯甲酸類衍生物，比格列本脲強(qiáng)3~5倍；口服吸收迅速，tmax=30min，t?=1h。在肝臟由P450酶代謝為3種無活性代謝物，92%由膽汁排泄，其余經(jīng)尿排泄；優(yōu)點：模仿INS的生理性分泌，在兩餐之間，不刺激INS釋放，對控制全日平均血糖水平，減少并發(fā)癥，保護(hù)細(xì)胞有重要意義；于餐前服用，細(xì)胞在餐時快速分泌INS，可有效控制餐后血糖主要適用于II型糖尿病患者，適用于糖尿病腎病者；片劑：0.5mg,1mg,2mg；3次/日，可由0.5mg開始增至4mg。適應(yīng)癥正常體重2型糖尿病患者尤其以餐后血糖升高為主者；不能使用二甲雙胍或胰島素增敏劑的肥胖或超重患者；不能固定進(jìn)食時間的患者。用法及用量“進(jìn)餐服藥，不進(jìn)餐不服藥”，采用靈活的給藥方式；它可以單獨使用，也可與除SU外的其它口服降糖藥或胰島素合用。初始劑量為0.5mg，最大單劑量為每次主餐前4mg，每日總的最大劑量為不超過16mg。老年患者或有輕度腎功能損害的患者不需調(diào)整劑量。副作用耐受性良好，對血脂代謝無不良影響；僅少數(shù)患者有輕度的副作用，頭昏、頭痛、上呼吸道感染、乏力、震顫、食欲增加，低血糖?？稍黾芋w重；低血糖發(fā)生率較SU低，且多在白天發(fā)生，而SU則趨于晚上發(fā)生。減少碳水化合物吸收的藥物糖苷酶抑制劑阿卡波糖：主要抑制α-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化過程；伏格波糖：選擇性抑制雙糖水解酶（麥芽糖酶、蔗糖酶）

米格列醇：同上作用機(jī)制

可逆性（競爭性）抑制小腸上皮細(xì)胞刷狀緣的α-糖苷酶，延緩其將淀粉、寡糖、雙糖分解為葡萄糖，從而減慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。作用部位在小腸上段，持續(xù)約4-6小時。對葡萄糖的吸收過程沒有影響。對空腹血糖無直接作用，但可通過降低餐后高血糖、減輕葡萄糖的毒性作用，改善胰島素抵抗而輕度降低空腹血糖適應(yīng)癥空腹血糖在6.1-7.8mmol?L-1

、餐后血糖升高為主的患者，是單獨使用AGI的最佳適應(yīng)癥空腹、餐后血糖均升高的患者，可與其它口服降糖藥或胰島素合用治療糖耐量異常，可延緩或減少T2D的發(fā)生

用法及用量小劑量開始，逐漸加量可減少副作用。開始劑量25mg，每天一到二次，2-4周增加25mg，直至血糖良好控制或到最大劑量。一般最大劑量每天為300毫克。必須與第一口飯同時嚼碎服下。副作用

常見腹脹不適、腹瀉、胃腸排氣增多等胃腸道副反應(yīng)，可隨治療時間的延長而減弱，大多二周后緩解，極少部患者出現(xiàn)可逆性肝功能異常單獨使用AGI不會引起低血糖。當(dāng)與其他藥物合用時出現(xiàn)低血糖，只能用葡萄糖口服或靜脈注射，口服其它糖類或淀粉無效。不宜與助消化的淀粉酶、胰酶合用。禁忌癥炎癥性腸病血肌酐大于177μmol?L-1

（2.0mg/dl）18歲以下妊娠及哺乳者禁用TZDs是80年代初研制環(huán)格列酮(Ciglitazone)曲格列酮(Troglitazone，TRG)羅格列酮(Rosiglitazone，RSG)吡格列酮(Pioglitazone，PIO)

統(tǒng)稱噻唑烷二酮類，或稱格列酮類(G1itazones)胰島素增敏劑：噻唑烷二酮類（TZDs)

降糖作用：作用于肌肉、脂肪組織的核受體-過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）后，增加眾多影響糖代謝的相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的合成，最終增加胰島素的作用。非降糖作用：對心血管疾病的各種危險因子均有一定的改善作用，降低血壓、增強(qiáng)心肌功能、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、增強(qiáng)纖溶活性、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，增加HDL-C和LDL-C濃度、降低血漿游離脂酸(FFA)

、降低尿白蛋白排泄量。作用機(jī)制噻唑烷二酮

對心血管危險因素的影響高血糖

ˉ

40-60mg/dl胰島素抵抗

25%血管作用

有益甘油三酯

ˉ10-25%LDL的氧化

減少LDL/HDL比例

無改變LDL-C

-

5-15%sdLDL-C

減少體重

-

2-5%噻唑烷二酮類的作用機(jī)制噻唑烷二酮類Cusi,1999脂肪細(xì)胞-

胰島素敏感性=-

葡萄糖轉(zhuǎn)化 -

脂肪合成ˉ

脂肪分解和FFA排出-

脂肪細(xì)胞數(shù)目ˉ

leptin和

TNF-a

分泌(?)ˉ

血漿

FFAMuscle肝臟?b-細(xì)胞肌肉?-

葡萄糖攝取ˉ

肝糖產(chǎn)生-

胰島素分泌?適應(yīng)癥適用于肥胖/超重的T2D患者。TZD單獨使用的療效略遜二甲雙胍和SU，但與其它降糖藥物合用則表現(xiàn)出其獨特的療效。加用TZD可顯著改善SU繼發(fā)失效患者的血糖。與胰島素聯(lián)用治療肥胖的T2D患者時，TZD在進(jìn)一步降低血糖的同時，減少外源性胰島素的用量。雖然同為促進(jìn)胰島素作用的藥物，二甲雙胍的主要作用部位是肝臟，而TZD則是骨骼肌，兩者合用顯示良好的效果。

水腫、水潴留和貧血：常見的副作用。體重增加，與水潴留、脂肪含量增加、改善血糖控制有關(guān)。TZD導(dǎo)致體內(nèi)脂肪含量再分布，增加的脂肪主要積聚在皮下TZD的早期產(chǎn)品曲格列酮曾引起致死性的肝損害，故在TZD使用前后應(yīng)定期檢查肝功能。羅格列酮可增加上呼吸道感染的發(fā)生率，匹格列酮升高肌酸激酶，機(jī)理不明。副作用慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰島素合用或使用大劑量時。對心肌梗塞、心絞痛、心肌病和高血壓性心臟病等，可能引起心力衰竭(伴隨循環(huán)血漿容量的增加有可能誘發(fā)心力衰竭)。以最小有效劑量開始，逐漸增加劑量可能有助于了解患者對水潴留的敏感性。肝功能或腎功能障礙，嚴(yán)重貧血。禁忌癥2型糖尿病的藥物治療策略2型糖尿病肥胖者2型糖尿病非肥胖者二甲雙胍或TZDs

或糖苷酶抑制劑胰島素促泌劑聯(lián)合2-3口服藥物，或加用胰島素促泌劑多劑量胰島素睡前加用中效胰島素+二甲雙胍或TZDs

或糖苷酶抑制劑口服藥物+多劑量胰島素調(diào)整胰島素促泌劑劑量調(diào)整胰島素促泌劑劑量2型糖尿病藥物治療中的問題應(yīng)該首選什么樣的藥物？劑量應(yīng)該以什么樣的速度增加？希望達(dá)到控制的血糖水平是什么？何時開始聯(lián)合治療？2-3種藥物如何聯(lián)合治療較好？這些藥物的安全性如何？適應(yīng)癥2型糖尿病病人一線用藥，肥胖者首選對糖耐量異常的病人非常有效，有預(yù)防作用在非肥胖型2型糖尿病患者與磺脲類藥聯(lián)用以增強(qiáng)降糖效應(yīng)1型糖尿病患者與胰島素聯(lián)用，可加強(qiáng)胰島素作用，減少胰島素劑量；在不穩(wěn)定型（脆型）糖尿病患者中應(yīng)用，可使血糖波動性下降，有利于血糖的控制用法和用量初始劑量為每日三次，每次250mg。治療3-5天后空腹血糖開始下降，1至2周調(diào)整劑量。每日劑量1500mg可獲得最大降糖療效的80%-85%。國內(nèi)推薦最大劑量不超過每日2000mg，國外常用至每日2550mg（850mg，每日三次）、最大劑量每日3000mg。

二甲雙胍在2型糖尿病治療中的作用控制血糖

●不增加體重

●不產(chǎn)生低血糖

●

無高胰島素血癥增加肝臟和肌肉對胰島素的敏感性

●

肝臟：降低空腹血糖

●

肌肉：幫助保持一整天的血糖水平降低多種心血管危險因素

●

脂質(zhì)異常

●

血凝異常

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直接血管作用二甲雙胍作用機(jī)制抑制過多的內(nèi)源性肝葡萄糖生成，是改善肝臟對胰島素的抵抗，抑制糖異生的結(jié)果。改善周圍組織（骨骼肌、脂肪組織）對胰島素的敏感性，增加對葡萄糖的攝取和利用；減輕體重：可減少內(nèi)臟和體內(nèi)總的脂肪含量，主要是抑制食欲、減少能量攝取的結(jié)果其他：增加腸道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延緩葡萄糖的吸收、改善血脂異常二甲雙胍---2型糖尿病治療的一線藥物

特點：不增加INS分泌和改善INS抵抗的；增加機(jī)體對葡萄糖的利用、抑制肝糖異生和糖原分解來完成的。有利于降低餐后血糖，同時能抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出，而有利于控制空腹血糖?？捎行Э刂企w重。為肥胖伴INS抵抗的NIDDM病人的首選藥。是目前惟一有證據(jù)表明可以降低2型糖尿病患者心血管并發(fā)癥的降糖藥物。可以降低血漿膽固醇和甘油三酯、降低VLDL和LDL，升高高密度脂蛋白，并減少血小板凝聚力，改善纖溶酶活性，因而對心腦血管具有保護(hù)作用。降糖效果理想，單藥治療就可以降低糖化血紅蛋白達(dá)1.5%~2.0%吸收快，t?=1.5~2.8h，幾乎全部以原型由尿排出，因此有腎功能損害者禁用，老年人視腎功能情況慎用；二甲雙胍藥源充沛，價格低廉，具有良好的性價比。二甲雙胍的臨床用途1、二甲雙胍是超重和(或)肥胖2型糖尿病患者的首選藥物;非肥胖的2型糖尿病患者單用磺脲類藥物療效不滿意時，加用二甲雙胍可能會取得較好的降糖效果。2、二甲雙胍可與其他各類口服降糖藥或胰島素聯(lián)合應(yīng)用。聯(lián)用磺脲類藥物治療初發(fā)2型糖尿病的療效比單一用藥好，也可用于治療繼發(fā)性失效的2型糖尿病患者。二甲雙胍與胰島素合用，既可減少1型糖尿病或2型糖尿病患者的胰島素用量，又可避免患者體重增加。血糖波動大的1型糖尿病患者，可以將二甲雙胍和胰島素聯(lián)用。3、治療代謝綜合征。二甲雙胍具有降糖、降脂、減肥、改善胰島素抵抗、降壓等多重功效，因此可以用于代謝綜合征的治療。4、治療多囊卵巢綜合征。二甲雙胍能改善胰島素抵抗，可用于多囊卵巢綜合征的治療。5、降低糖尿病的發(fā)病率。二甲雙胍可以防止或延緩糖耐量低減向糖尿病發(fā)展，可用于糖耐量低減患者的早期干預(yù)。6、治療兒童2型糖尿病。目前惟一被FDA批準(zhǔn)可用于兒童2型糖尿病的口服降糖藥物。不良反應(yīng)乳酸酸中毒是二甲雙胍最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，發(fā)生率很低。及時的血液透析可以有效治療這種嚴(yán)重疾病。即使在沒有糖尿病的患者中大量使用二甲雙胍也可以導(dǎo)致較高的陰離子間隙和高血乳酸，最終發(fā)展為乳酸酸中毒。胃腸道反應(yīng)可有腹瀉、惡心、嘔吐、胃痛不適、口中有金屬味。有時有乏力、疲倦、頭暈、頭痛、皮疹。少見而嚴(yán)重的有黃疸、肝功能損害、骨髓抑制、粒細(xì)胞減少、血小板減少癥等?？蓽p少腸道吸收VB12，使血紅蛋白減少，產(chǎn)生巨幼紅細(xì)胞貧血，也可引起吸收不良。

ChangCT,etal.Metformin-associatedlacticacidosis:casereportsandliteraturereview.JNephrol.2002;15(4):398-402.雙胍類藥物應(yīng)用警示用造影劑時必須暫停。處于低氧狀態(tài)患者，禁用。如慢性心功能不全、心力衰竭、慢性阻塞性肺氣腫、肺源性心臟病、貧血、缺氧、酗酒；感染、手術(shù)等應(yīng)激情況患者。如果肝腎功能不好，不能服用。尿常規(guī)檢查有少許蛋白尿者可以應(yīng)用二甲雙胍，但服用劑量宜減少。當(dāng)血肌酐男性≥1.5毫克/分升，女性≥1.4毫克/分升時停用。計劃懷孕、妊娠期間或哺乳期婦女應(yīng)避免服用。當(dāng)患者因發(fā)熱、腹瀉或嘔吐而導(dǎo)致脫水、尿量減少時，應(yīng)停用。老年患者服用劑量宜減少。75歲以上的老年患者應(yīng)避免服用雙胍類藥物。用藥期間出現(xiàn)無誘因的嚴(yán)重胃部不適、極度乏力、虛弱、嚴(yán)重的肌肉疼痛、呼吸困難、寒戰(zhàn)、頭暈眼花等情況時，應(yīng)及時排除乳酸酸中毒。近期有上消化道出血者不宜服用。由于二甲雙胍抑制線粒體的氧化還原能力，因此，線粒體糖尿病患者忌用。糖尿病酮癥酸中毒，需用胰島素治療；有乳酸酸中毒史，明顯的視網(wǎng)膜病。雙胍類藥物的服藥時間餐前或餐后服用一般情況下主張餐前服用，只有在胃腸功能嚴(yán)重情況下餐后服用。苯乙福明（降糖靈）最早用于臨床的雙胍類降糖藥，作用強(qiáng)于二甲雙胍，副作用多，65%的人服藥后有胃腸道反應(yīng)，并易引起乳酸酸中毒；主要注意兩點：每日劑量不超過75mg；

對有肝、腎功能不良或伴慢性心、肺功能不全以及重癥貧血和尿酮體陽性者禁用；有發(fā)生乳酸酸中毒的可能，歐美已停用，我國趨于淘汰。-葡萄糖苷酶抑制劑--阿卡波糖（拜糖平）核心結(jié)構(gòu)為環(huán)已糖醇與氨基右旋葡萄糖苷所組成，是起抑制作用的主要部分；Acarbose為不溶性，主要作用部位在小腸，很少吸收，吸收后失效；優(yōu)點是能降餐后血糖、安全、不增加INS分泌，但其降糖作用較弱，主要用于配合單用SU或雙胍類控制餐后血糖不理想者，或單獨用于輕癥單純飲食控制而餐后血糖仍高者。-葡萄糖苷酶抑制劑--阿卡波糖（拜糖平）食物中的碳水化合物和多糖必須在小腸刷狀緣轉(zhuǎn)化為葡萄糖才能被吸收；Acarbose通過可逆性競爭抑制小腸刷狀緣上-葡萄糖苷酶、葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶、麥芽糖酶和異麥芽糖酶等，減慢淀粉類分解為麥芽糖進(jìn)而分解為葡萄糖的速度和蔗糖分為葡萄糖的速度，減少葡萄糖生成，減緩糖的吸收，從而降低餐后血糖，而不增加INS分泌；很少與血漿蛋白結(jié)合，口服t?=3.7h，口服吸收后全身分布很少，主要集中在胃及小腸粘膜、結(jié)腸腔和膀胱，口服后約50%由腸道排出，35%由尿排出；用途：本藥降糖作用弱，主要用于輕癥和葡萄糖耐量異常者，或與其他降糖藥合用降低餐后血糖。-葡萄糖苷酶抑制劑―米格列醇由Bayer公司開發(fā)，1998年在德國上市；1-脫氧野尻霉素（1-DNJ）衍生物，結(jié)構(gòu)類似葡萄糖，對-葡萄糖苷酶抑制作用強(qiáng)，為可溶性，可在小腸完全吸收，胃腸道反應(yīng)少；口服吸收迅速，低劑量吸收完全，高劑量（≥5mg/kg）時，則出現(xiàn)明顯飽和狀態(tài)；在為期1年的雙盲對照試驗表明，以劑量50，100，150和200mg，tid，用藥組HbA1c及血糖、血INS水平明顯改善，100mg劑量以上組胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較高；用法同阿卡波糖；適用于老年糖尿病人；1-DNJ可從蠶沙、桑枝、桑葉中提取。-葡萄糖苷酶抑制劑―伏格列波糖Voglibose抑制小腸壁細(xì)胞-葡萄糖苷酶活性，延緩攝入的碳水化合物的降解，從而使餐后血糖水平降低；對-淀粉酶無抑制作用，故胃腸道副作用較阿卡波糖輕；改善糖尿病餐后高血糖，適用于患者接受飲食療法、運動療法未獲得明顯效果，或還使用口服降血糖藥或INS而無明顯效果時；禁止用藥：1．嚴(yán)重酮體癥、糖尿病昏迷或昏迷前的患者；2．嚴(yán)重感染的患者、手術(shù)前后的患者或嚴(yán)重創(chuàng)傷的患者。因有需要通過注射INS調(diào)節(jié)血糖，所以能服用本藥。胰島素增效劑為噻唑烷酮類化合物（Thiazolidinediones，TZDs)，競爭性地與過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)結(jié)合，增加外周組織對INS的敏感性、改善INS抵抗，增強(qiáng)內(nèi)源性INS作用，而不刺激INS分泌；改善肌肉組織對葡萄糖的攝取，降低肝糖產(chǎn)生，降血糖、降血脂，并降低基礎(chǔ)INS水平，能夠明顯改善脂代謝紊亂。為首個針對II型糖尿病INS抵抗的藥物；該類藥物應(yīng)用過程中須密切注意肝功能。胰島素增效劑PPARs是新發(fā)現(xiàn)的一類核轉(zhuǎn)錄因子，屬Ⅱ型核受體超家族，包括PPAR,

PPAR,PPAR三種亞型；通過與相應(yīng)配體結(jié)合調(diào)節(jié)目的基因轉(zhuǎn)錄，在脂代謝、糖代謝、細(xì)胞增殖分化等方面發(fā)揮重要作用；HanneleYki-J?rvinen.Thiazolidinediones.TheNewEnglandJournalofMedicine,2004,351(11):1106-1118.胰島素增效劑PPAR、PPAR主要在INS靶組織(如脂肪組織、骨骼肌、肝臟)中表達(dá)，參與調(diào)控脂肪前體細(xì)胞分化等的多個基因轉(zhuǎn)錄以及INS介導(dǎo)的外周組織葡萄糖的攝?。籋anneleYki-J?rvinen.Thiazolidinediones.TheNewEnglandJournalofMedicine,2004,351(11):1106-1118.胰島素增效劑MechanismofActionofThiazolidinedionesinVivoinHumansHanneleYki-J?rvinen.Thiazolidinediones.TheNewEnglandJournalofMedicine,2004,351(11):1106-1118.胰島素增效劑曲格列酮：用于伴有INS抵抗的II型糖尿病，有明顯肝臟毒性，已停用；羅格列酮(文迪雅)：口服后tmax=1h，吸收基本不受食物影響，大部在體內(nèi)代謝，64%由尿排出；有三種片劑：2mg,4mg,8mg。通常用2~4mg/日，一次或分兩次服，最大可增至8mg/日。吡格列酮(艾汀)：片劑，15mg，每日1次，15~30mg/日；目前尚未發(fā)現(xiàn)引起肝損害的報告，建議在用藥前及用藥過程中定期監(jiān)測肝功能。評價二甲雙胍/SU類藥屬于老一代產(chǎn)品、TZDs屬于中生代產(chǎn)品，膳食調(diào)節(jié)劑屬于新生代產(chǎn)品。目前，TZDs產(chǎn)品已經(jīng)趕超二甲雙胍/SU類藥，羅格列酮和吡格列酮已經(jīng)分別列于口服降糖藥第一、第二位。二甲雙胍類用藥量仍位居前列，因為二甲雙胍類產(chǎn)品作用機(jī)制獨特，對其他產(chǎn)品有互補(bǔ)作用，未來二甲雙胍類產(chǎn)品仍然有很大的發(fā)展空間，特別是在和其他產(chǎn)品組成復(fù)方藥物方面。二甲雙胍格列本脲片用于單純（包含控制和/或運動）療法血糖水平未得到滿意控制的II型糖尿病病人可作為單用SU類或二甲雙胍治療，血糖水平未得到滿意控制的II型糖尿病病人二線用藥.以PPARs靶點的抗糖尿病新藥Ragaglitazar，新型的胰島素增敏劑，為PPAR、PPAR雙激動劑，能夠改善Ⅱ型糖尿病患者的血糖和血脂，具有減少心血管疾病患者遠(yuǎn)期潛在死亡率和發(fā)病率的可能性；NovoNordisk的臨床前研究數(shù)據(jù)顯示，Ragaglitazar與1只小鼠和幾只大鼠的尿路膀胱腫瘤有關(guān)，可能有致癌危險，但也可能是嚙齒動物專屬性；暫停ragaglitazar的III期臨床研究，目前正進(jìn)行相應(yīng)的風(fēng)險/利益評估。B.K.Skrumsager,etal.Ragaglitazar:ThePharmacokinetics,Pharmacodynamics,andTolerabilityofaNovelDualPPARandAgonistinHealthySubjectsandPatientswithType2Diabet