第三章 免疫分子

第三章免疫分子主要組織相容性復合體及其編碼分子1免疫膜分子2細胞因子3目錄

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1939年，Snell發(fā)現小鼠紅細胞血型抗原II與皮膚組織移植排斥有關，稱為H-2分子(histocompatibility-2）。

1958年Dausset發(fā)現腎移植排斥的患者血清出現抗供者白細胞的抗體，用此抗體首次測出人類移植抗原。第一節(jié)MHC及其編碼的分子一、概述（一）MHC分子的發(fā)現是指器官或組織移植時供者與受者相互接受的程度。（二）基本概念1.組織相容性供體與受體組織抗原的特異性若相同，移植物易被受體相容，移植成功，否則，移植物被排斥，這種代表個體特異性的同種異體抗原稱為移植抗原或組織相容性抗原。因首先在人類白細胞上發(fā)現且含量最高，故又稱人類白細胞抗原(humanleucocyteantigen，HLA)。2.組織相容性抗原包括多種復雜的抗原系統(tǒng)，其中能引起強烈而迅速排斥反應的抗原稱為主要組織相容性抗原系統(tǒng)(majorhistocompatibilitysystem，MHS)。3.主要組織相容性抗原主要組織相容性復合體（major

histocom-

patibilitycomplex，MHC）

存在于脊椎動物染色體上的一組緊密連鎖的基因群，其編碼產物主要參與細胞間的識別，將抗原肽提呈給T細胞并激活T細胞，從而在免疫應答的啟動和免疫調節(jié)中發(fā)揮重要的作用4.主要組織相容性復合體二、人類主要組織相容性復合體HLA復合體為一群彼此緊密連鎖的基因，這些基因傳統(tǒng)上按其產物的結構、表達方式、組織分布與功能分為三類。人類MHC又稱HLA復合體（第6號染色體）

編碼的蛋白產物為HLA分子HLA復合體定位于第6號染色體短臂上(6p21.3)，長約3600kb結構：224個基因座位（功能性基因128個，96個假基因）經典的HLA基因免疫功能相關基因遺傳特征單倍型遺傳高度多態(tài)性復等位基因共顯性遺傳連鎖不平衡兩個或兩個以上的等位基因同時出現在一條染色體上的頻率與預期頻率不一致組織MHCI類分子MHCII類分子T細胞B細胞巨噬細胞其他抗原提呈細胞胸腺上皮細胞中性粒細胞肝細胞腎臟細胞腦細胞紅細胞+++++++++++++++++++-+/-+++++++++++-----HLA-Ⅰ、Ⅱ類抗原的分布三、人類主要組織相容性抗原的結構和功能

HLA-I類分子結構：

a鏈:a1,a2,a3,跨膜蛋白

β鏈:β2m(15號染色體編碼)。

a1和a2區(qū)----可與病毒(或腫瘤)抗原肽結合。

a3---可與T細胞的CD8分子結合。

HLA-Ⅱ類分子的結構：

a鏈:a1,a2,跨膜蛋白

β鏈:β1,β2,跨膜蛋白

a1和β1區(qū)----可與外來(細菌)抗原肽結合。2區(qū)----可與T細胞的CD4分子結合。四、HLA的主要生物學作用及醫(yī)學意義

HLA抗原本身就是激發(fā)機體對移植物產生強烈和快速排斥反應的主要相容性抗原系統(tǒng)。（一）HLA的主要生物學作用1.引起移植排斥反應外來抗原被抗原呈遞細胞攝取和處理后，必須與MHC-Ⅰ、Ⅱ類分子的肽結合區(qū)結合形成抗原肽－MHC分子復合體，該復合體經轉運表達于抗原呈遞細胞的表面，才能被相應的淋巴細胞識別，從而啟動免疫應答反應。2.參與對抗原的處理外源性抗原內源性抗原

只有當表達有抗原肽－MHC復合物APC，與起識別和反應作用的T細胞表面所表達的MHC分子相同時，二者才能彼此作用而啟動免疫應答過程。

T細胞表面的TCR在識別抗原肽的過程中，其表面的CD4/CD8分子必須同時識別APC上的MHC-Ⅱ/Ⅰ類分子的Ig樣區(qū)。

CD4分子結合MHCII類分子

CD8分子結合MHCI類分子3.約束免疫細胞間相互作用內源性抗原外源性抗原

在T細胞的發(fā)育過程中，胸腺深皮質區(qū)的CD4+CD8+雙陽性細胞同胸腺皮質上皮細胞表達的MHC-Ⅰ或Ⅱ類分子相互作用后，選擇成熟為“單陽性”細胞，這種細胞又同胸腺內巨噬細胞和樹突狀細胞表達的自身抗原肽－MHC-Ⅰ/Ⅱ類分子復合物結合形成自身耐受細胞。其中沒有形成自身耐受的T細胞才能分化成熟為對非己抗原產生應答的免疫T細胞。4.參與免疫應答調節(jié)5.參與T細胞分化過程

供受體間HLA的相似性越強，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配對關系順序為：

同卵雙生>同胞兄妹>近親>遠親>無親緣者。降低移植排斥反應的策略：選擇單元型相同的家庭成員為供者建立無親緣關系供者組織器官庫和骨髓庫實施器官移植前使用免疫抑制措施

（二）HLA在醫(yī)學上的意義1.HLA與同種器官移植的關系

多次接收輸血者會發(fā)生非溶血性輸血反應，與受者血液中存在的抗白細胞和抗血小板HLA抗原的抗體有關，因此需多次接收輸血者應選擇成分輸血。2.HLA與輸血反應的關系

HLA-Ⅰ類分子的表達降低與腫瘤的發(fā)生有關；

HLA-Ⅱ類分子表達異常與自身免疫病的發(fā)生有關流行病學調查顯示，某些疾病的發(fā)生與一種或幾種HLA抗原的表達相關，但帶有某種HLA型別不代表一定會患病。3.HLA異常與疾病的關系4.HLA與法醫(yī)學的關系第二節(jié)免疫膜分子概述免疫細胞之間是通過表達在其表面的膜分子發(fā)生相互作用的不同的膜分子所發(fā)揮的作用不同受體、配體、酶、信號轉導通道、離子通道重要的膜分子包括：白細胞分化抗原和粘附分子白細胞分化抗原概述白細胞分化抗原（LDA）白細胞在分化成熟為不同譜系和分化不同階段以及活化過程中，出現或消失的細胞表面標記LDA除表達在白細胞表面外，在其它血細胞、非血細胞（血管內皮細胞、成纖維細胞等）也有表達大多LDA為跨膜的蛋白或糖蛋白LDA的檢測及命名以相應的單克隆抗體進行檢測1982年起，規(guī)定將來自不同實驗室的單克隆抗體所識別的同一種分化抗原歸為同一個分化群，簡稱CD（clusterofdifferentiatin)某一特定的LDA以CD加阿拉伯數字表示，目前排序至350可分為13個組T細胞、B細胞、髓樣細胞、NK細胞、血小板、黏附分子、內皮細胞、細胞因子/趨化性細胞因子受體、非譜系、碳水化合物結構、樹突狀細胞、干細胞/祖細胞及紅細胞與T細胞相關的CD分子CD3是由4種或5種多肽鏈組成的復合分子主要表達于T細胞表面與TCR一道傳遞抗原信息CD4為單鏈的跨膜蛋白主要表達于外周血Th細胞表面其配體為MHC-Ⅱ類分子，為TCR識別抗原的輔助受體與T細胞相關的CD分子CD8由兩條鏈組成的異源二聚體主要分布于外周血Tc細胞表面配體為MHC-Ⅰ類分子，為TCR識別抗原的輔助受體CD28由兩條多肽組成的同源二聚體分布于所有的CD4＋和50%CD8＋的T細胞表面其配體為B7分子（CD80/86），構成T細胞活化的協同刺激信號與T細胞相關的CD分子CD152由兩條肽鏈組成的同源二聚體存在于活化的T細胞表面配體為B7分子（CD80/86），對T細胞的活化起負調節(jié)作用與B細胞有關的CD分子CD79a/CD79b又稱Igα/Igβ，與mIg一道構成B細胞的抗原受體CD80又稱B7-1，其配體為CD28，為T細胞活化提供重要的協同刺激信號CD86又稱B7-2，配體也是CD28，其表達早于CD80，在初次免疫應答中更為重要CD40其與配體CD40L的結合是B細胞再次應答和生發(fā)中心形成的必需條件粘附分子一類介導細胞與細胞間或細胞與細胞外基質間相互接觸和結合的分子廣泛分布于各類細胞表面，也可存在于體液中發(fā)揮作用是通過與相應的配體結合發(fā)揮的作用包括細胞識別、信號轉導、細胞活化、增殖、分化與轉移分為5類整合素、選擇素、粘蛋白樣家族、免疫球蛋白超家族及鈣粘蛋白第三節(jié)細胞因子

概述細胞因子（cytokine,CK)由活化的免疫細胞或間質細胞合成分泌，具有調節(jié)細胞生長、分化成熟、調節(jié)免疫應答、參與炎癥反應、促進創(chuàng)作愈合和參與腫瘤消長等功能的多肽類活性分子是細胞間信息交流的重要物質基礎按其功能可分為白細胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子、集落刺激因子、趨化性細胞因子、生長因子細胞因子的共性理化特點小分子（＜25KD）、多肽產生特點多由活化細胞產生多源性瞬時性生物學作用特點作用機制是與相應受體結合自分泌或旁分泌高效性多效性網絡性白細胞介素1979年正式定義，將來自單核/巨噬細胞、T淋巴細胞所分泌的某些非特異性發(fā)揮免疫調節(jié)和在炎癥反應中起作用的因子稱為白細胞介素目前發(fā)現正式命名的有IL-1～IL-29IL-2人IL-2基因定位于4號染色體，133個氨基酸殘基，分子量為15.5KDT細胞為主要產生細胞生物學作用促進T細胞的進一步活化促進NK細胞的殺傷活性促進B細胞的增殖、分化和Ig的分泌活化巨噬細胞IL-4IL-4的基因定位于第5號染色體上，129個氨基酸殘基，分子量約為18～19KD主要由活化的Th2細胞產生促進B細胞的分化，產生IgG1和IgEIL-6基因定位于7號染色體上，成熟的IL-6有184個氨基酸殘基，分子量為26KDIL-6可由多種不同的細胞分泌主要生物學作用刺激細胞生長、促進細胞分化、加速肝細胞急性期蛋白的合成、調節(jié)腫瘤細胞的生長和分化IFN由多種細胞產生的、可干擾病毒感染和復制，參與免疫應答調節(jié)的細胞因子可分為Ⅰ型和Ⅱ型干擾素I型干擾素分為IFN-α和IFN-β；Ⅱ型干擾素為IFN-γⅠ型干擾素基因定位于9號染色體，結構中有166個氨基酸殘基多種細胞可產生，其中IFN-α主要由病毒感染淋巴細胞、單核巨噬細胞產生，IFN-β主要由病毒感染成纖維細胞產生生物學活性抗病毒抗細胞增殖免疫調節(jié)Ⅱ型干擾素IFN-γ基因定位于12號染色體上，共有143個氨基酸殘基，在酸性條件下不穩(wěn)定主要由絲裂原、特異性抗原等刺激T淋巴細胞產生生物學作用與Ⅰ型干擾素近似，免疫調節(jié)作用比Ⅰ型干擾素更重要腫瘤壞死因子（TNF）接種BCG的小鼠在注射LPS后，血清中會產生一種能殺傷某些腫瘤細胞或使體內的腫瘤組織發(fā)生出血壞死的因子可分為TNF-α和TNF-βTNF-α基因定位于6號染色體上，分子由157個氨基酸殘基組成，分子量為17KD主要產生細胞為單核巨噬細胞，LPS為合成的強刺激劑為內生的炎癥介質集落刺激因子（CSF）能選擇性刺激造血干細胞增殖分化成某一譜系細胞的細胞因子按其作用的細胞不同可分為：G-CSF、M-CSF、GM-CSF、multi-CSF、SCF、EPO、TPO趨化性細胞因子能吸引細胞聚集的細胞因子按結構中cys的分布可分為四個亞族CXC亞族：IL-8CC亞族：MCP-1C