第四十三章 人工合成抗菌藥

第四十三章人工合成抗菌藥SynthesizedAntibacterialAgents內(nèi)容提要1.喹諾酮類抗菌藥概述常用氟喹諾酮類藥物的特點(diǎn)2.磺胺類抗菌藥3.其他合成類抗菌藥TMP與SMZ呋喃妥因與呋喃唑酮甲硝唑

第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥

以4-喹諾酮為基本結(jié)構(gòu)的合成類抗菌藥?！痉诸悺康谝淮拎に釃鴥?nèi)已不再使用。第二代吡哌酸僅限于治療泌尿道和腸道感染

較少使用。第三代氟喹諾酮類常用抗菌藥。一、概述【構(gòu)效關(guān)系】

特點(diǎn):

(1)C-6引入氟同時(shí)C-7引入哌嗪基，藥物與DNA回旋酶

的親和力和抗菌活性提高，抗菌譜擴(kuò)大，藥代學(xué)改善。

(2)N-1進(jìn)一步引入環(huán)丙基，更增強(qiáng)了對革蘭陽性菌、

衣原體、支原體的殺滅作用，如莫西沙星。

(3)C-6脫去氟同時(shí)C-8引入二氟甲基對革蘭陰性菌、陽性

菌、厭氧菌、支原體、衣原體均具有與莫西沙星類

似的活性和藥代學(xué)特征，同時(shí)毒性更低，如加雷沙星。一、概述【抗菌作用機(jī)制】

DNA回旋酶必須不斷地與DNA正超螺旋部位的前、后兩條雙螺旋片段結(jié)合，酶的A亞基通過其切口活性將正超螺旋部位后側(cè)的雙股DNA切斷并形成切口；B亞基使前側(cè)的雙股DNA經(jīng)切口后移；A亞基再通過其封口活性將此切口封閉，最終使正超螺旋變?yōu)樨?fù)超螺旋，轉(zhuǎn)錄或復(fù)制過程得以繼續(xù)。

一、概述【抗菌作用機(jī)制】

DNA回旋酶的A亞基是喹諾酮類藥物的作用靶點(diǎn)，通過形成DNA回旋酶-DNA-喹諾酮三元復(fù)合物，抑制DNA回旋酶的切口活性和封口活性，阻礙細(xì)菌DNA復(fù)制而達(dá)到殺菌作用。一、概述一、概述【氟喹酮類藥物的共同特性】

(1)抗菌譜

氟喹諾酮屬廣譜殺菌藥，對革蘭陰性菌、

陽性菌、結(jié)核分枝桿菌、軍團(tuán)菌、厭氧菌、支原

體及衣原體有殺滅作用。

(2)耐藥性

與其他類別的抗菌藥之間較少交叉耐藥。

(3)體內(nèi)過程口服吸收良好，體內(nèi)分布廣，組織中

藥物濃度高。氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星

和加替沙星約80%以上以原形經(jīng)腎臟排出。

一、概述【氟喹酮類藥物的共同特性】

(4)臨床應(yīng)用主要用于敏感菌所致呼吸道、泌尿生

殖道、腸道、骨、關(guān)節(jié)、皮膚、軟組織感染。

(5)不良反應(yīng)

胃腸道反應(yīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性、光

敏反應(yīng)、軟骨損害、心臟毒性、跟腱炎、肝毒性、

替馬沙星綜合征、過敏反應(yīng)。

一、概述二、常用氟喹諾酮類藥物的特點(diǎn)諾氟沙星

臨床用于革蘭陰性菌所致胃腸道、泌尿道感染，也可外用治療皮膚和眼部的感染。多數(shù)厭氧菌對其耐藥；對支原體、衣原體、嗜肺軍團(tuán)菌、分枝桿菌、布魯菌屬感染無臨床價(jià)值。

二、常用氟喹諾酮類藥物的特點(diǎn)

環(huán)丙沙星

對銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、大腸埃希菌等革蘭陰性菌的抗菌活性高于多數(shù)氟喹諾酮類藥物。臨床用于革蘭陰性菌所致各種感染。有適應(yīng)癥的感染患兒亦可使用。

多數(shù)厭氧菌對其不敏感。

二、常用氟喹諾酮類藥物的特點(diǎn)氧氟沙星

保留了環(huán)丙沙星的抗菌特點(diǎn)和良好的抗耐藥菌特性，尚對結(jié)核分枝桿菌、沙眼衣原體和部分厭氧菌有效。

左氧氟沙星

對表皮葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌、厭氧菌、支原體、衣原體的體外抗菌活性明顯強(qiáng)于環(huán)丙沙星。對銅綠假單胞菌的抗菌活性低于環(huán)丙沙星，但仍可用于治療。洛美沙星

對革蘭陰性菌、表皮葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌的抗菌活性與氧氟沙星相似，對多數(shù)厭氧菌的抗菌活性低于氧氟沙星?？墒孤闶笃つw發(fā)生癌變。

二、常用氟喹諾酮類藥物的特點(diǎn)

司帕沙星

消除t1/2超過16h。對革蘭陽性菌、厭氧菌、結(jié)核分枝桿菌、衣原體和支原體的抗菌活性優(yōu)于環(huán)丙沙星和氧氟沙星；對軍團(tuán)菌和革蘭陰性菌的抗菌活性與氧氟沙星相近。易產(chǎn)生光敏反應(yīng)、心臟毒性和中樞神經(jīng)毒性，臨床應(yīng)嚴(yán)格控制使用。

二、常用氟喹諾酮類藥物的特點(diǎn)

莫西沙星

對大多數(shù)革蘭陽性菌、厭氧菌、結(jié)核分枝桿菌、衣原體和支原體具有很強(qiáng)的抗菌活性，強(qiáng)于環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星和司帕沙星。對大多數(shù)革蘭陰性菌的作用與諾氟沙星相近。不良反應(yīng)發(fā)生率相對較低，近年亦有嚴(yán)重不良反應(yīng)（女性及老年人發(fā)生心衰）的報(bào)道。二、常用氟喹諾酮類藥物的特點(diǎn)加替沙星

對大多數(shù)革蘭陽性菌、厭氧菌、結(jié)核分枝桿菌、衣原體和支原體的抗菌活性與莫西沙星相近，對大多數(shù)革蘭陰性菌的作用強(qiáng)于莫西沙星?？僧a(chǎn)生血糖紊亂和心臟毒性，已退出美國市場。二、常用氟喹諾酮類藥物的特點(diǎn)加雷沙星

對金葡菌、表葡菌、肺炎鏈球菌的抗菌活性強(qiáng)于環(huán)丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星；對耐甲氧西林金葡菌和耐甲氧西林表葡菌的抗菌活性強(qiáng)于環(huán)丙沙星和左氧氟沙星；對肺炎支原體、人型支原體、砂眼衣原體、肺炎衣原體、解脲支原體的抗菌活性強(qiáng)于環(huán)丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星。廣泛用于社區(qū)獲得性呼吸道感染以及敏感菌所致的急性上顎竇炎、泌尿生殖系統(tǒng)感染、皮膚和軟組織感染等。不良反應(yīng)少。二、常用氟喹諾酮類藥物的特點(diǎn)

磺胺藥是對氨基苯磺酰胺衍生物，屬人工合成的廣譜抑菌藥；分子中含有苯環(huán)、對位氨基和磺酰胺基。

【分類】

1.腸道易吸收類磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲惡唑（SMZ）。

2.腸道難吸收類柳氮磺吡啶（SASP）。

3.外用類磺胺醋酰鈉（SA-Na）、磺胺嘧啶銀（SD-Ag）。第二節(jié)磺胺類藥物【抗菌譜】

1.對大多數(shù)革蘭陽性菌和陰性菌有良

好的抗菌活性。

2.對沙眼衣原體、瘧原蟲、卡氏肺孢

子蟲和弓形蟲滋養(yǎng)體有抑制作用。

3.對支原體、立克次體和螺旋體無效，

甚至可促進(jìn)立克次體生長。

4.磺胺嘧啶銀尚對銅綠假單胞菌有效。第二節(jié)磺胺類藥物【作用機(jī)制】

磺胺藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)與PABA(對氨苯甲酸)相似，與PABA競爭二氫蝶酸合酶，使二氫葉酸不能合成，從而影響核酸和蛋白質(zhì)的合成，抑制細(xì)菌的生長繁殖。

第二節(jié)磺胺類藥物第二節(jié)磺胺類藥物【體內(nèi)過程】

腸道易吸收類藥物體內(nèi)分布廣泛，血漿蛋白結(jié)合率為25%～95%?；前匪幹饕诟闻K代謝為無活性的乙酰化物，也可與葡糖醛酸結(jié)合。主要從腎臟以原形藥、乙?；?、葡糖醛酸結(jié)合物三種形式排泄。

第二節(jié)磺胺類藥物【體內(nèi)過程】

磺胺藥及其乙酰化物在堿性尿液中溶解度高，在酸性尿液中易結(jié)晶析出，乙?；锏娜芙舛鹊陀谠嗡幬?。

腸道難吸收類藥物必須在腸腔內(nèi)水解，使對位氨基游離后才能發(fā)揮抗菌作用。第二節(jié)磺胺類藥物【臨床應(yīng)用】

1.流行性腦脊髓膜炎

SD血漿蛋白結(jié)合率45%，低于其他磺胺藥，易透過血-腦屏障，腦脊液濃度可達(dá)血藥濃度的80%；首選磺胺嘧啶或磺胺甲惡唑預(yù)防流行性腦脊髓膜炎；國內(nèi)也首選治療普通型流行性腦脊髓膜炎。

第二節(jié)磺胺類藥物【臨床應(yīng)用】

2.泌尿道、消化道、呼吸道選用SMZ，常與TMP合用，提高療效。

3.潰瘍性結(jié)腸炎、強(qiáng)直性脊柱炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎選用柳氮磺吡啶，在腸道分解成磺胺吡啶和5-氨基水楊酸鹽；前者有抗菌作用，后者具有抗炎和免疫抑制作用。第二節(jié)磺胺類藥物【臨床應(yīng)用】

4.燒傷或大面積創(chuàng)傷后的創(chuàng)面感染

磺胺嘧啶銀（SD-Ag）抗菌作用不受膿液PABA影響，促進(jìn)創(chuàng)面干燥、結(jié)痂及愈合。

5.沙眼、角膜炎和結(jié)膜炎

磺胺醋酰鈉鹽溶液呈中性，不具有刺激性，穿透力強(qiáng)，適于眼科感染性疾患。第二節(jié)磺胺類藥物【不良反應(yīng)】

1.泌尿系統(tǒng)損害

產(chǎn)生結(jié)晶尿、血尿、尿痛和尿閉等癥狀。服用

SD或SMZ時(shí)，適當(dāng)增加飲水并同服等量碳酸氫鈉以堿化尿液；服藥超過一周，定期檢查尿液。

第二節(jié)磺胺類藥物【不良反應(yīng)】

2.過敏反應(yīng)

局部用藥或服用長效制劑易發(fā)生。藥熱和皮疹多發(fā)于藥后5～10d和7～9d。偶見多形性紅斑、剝脫性皮炎，嚴(yán)重時(shí)可致死。本類藥有交叉過敏反應(yīng)，有過敏史者禁用。

第二節(jié)磺胺類藥物3.血液系統(tǒng)反應(yīng)

長期用藥可抑制骨髓造血功能，導(dǎo)致白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥甚至再生障礙性貧血，發(fā)生率極低但可致死。用藥期間定期檢查血常規(guī)。

4.神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)

少數(shù)病人出現(xiàn)頭暈、頭痛、萎靡和失眠等癥狀，用藥期間避免高空作業(yè)和駕駛。

第二節(jié)磺胺類藥物

5.其他

口服引起惡心、嘔吐、上腹部不適和食欲不振；餐后服或同服碳酸氫鈉可減輕反應(yīng)?？芍赂螕p害甚至急性肝壞死，肝功能受損者避免使用。

第二節(jié)磺胺類藥物甲氧芐啶與復(fù)方新諾明

甲氧芐啶（TMP）是細(xì)菌二氫葉酸還原酶抑制藥，抗菌譜與磺胺甲噁唑（SMZ）相似，屬抑菌藥；抗菌活性比SMZ強(qiáng)數(shù)十倍。細(xì)菌對TMP極易產(chǎn)生抗藥，故不單獨(dú)用藥；常與磺胺藥或某些抗生素合用，有增效作用。

第三節(jié)其他合成類抗菌藥甲氧芐啶與復(fù)方新諾明

復(fù)方新諾明由SMZ和TMP按5:1比例制成，二者的主要藥代學(xué)參數(shù)相近；合用后通過雙重阻斷機(jī)制，協(xié)同抑制四氫葉酸合成。合用時(shí)抗菌活性增加數(shù)倍至數(shù)十倍，甚至呈現(xiàn)殺菌作用，抗菌譜擴(kuò)大，耐藥菌減少。

第三節(jié)其他合成類抗菌藥復(fù)方新諾臨床用途

●大腸埃希菌、變形桿菌和克雷伯菌引起的泌尿

道感染；

●肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌及大腸埃希菌引起

的上呼吸道感染或支氣管炎；

●霍亂弧菌引起的霍亂；肉芽腫莢膜桿菌引起的腹股溝肉芽腫；

●傷寒沙門菌引起的傷寒；

●志賀菌屬引起的腸道感染；

●卡氏肺孢子蟲肺炎、諾卡菌病。

第三節(jié)其他合成類抗菌藥呋喃妥因

●對多數(shù)革蘭陽性菌和陰性菌具有抑菌或殺菌作

用，耐藥菌株形成緩慢，與其他類別抗菌藥之

間無交叉耐藥。

●主要用于大腸埃希菌、腸球菌和葡萄球菌引起

的泌尿系統(tǒng)感染如腎盂腎炎、膀胱炎、前列腺

炎和尿道炎等。尿液pH為5.5時(shí)抗菌作用最佳。

●常見惡心、嘔吐及腹瀉；偶見皮疹、藥熱等過

敏反應(yīng)。大劑量或長時(shí)間使用引起頭痛、頭暈

和嗜睡等；甚至造成周圍神經(jīng)炎。第三節(jié)其他合成類抗菌藥呋喃唑酮(痢特靈)

●

口服不易吸收，主要在腸道發(fā)揮作用；抗菌譜與

呋喃妥因相似。

●

主要用于治療腸炎、痢疾、霍亂等腸道感染性疾

病。尚可治療胃、十二指腸潰瘍，作用機(jī)制與抗

幽門螺桿菌、抑制胃酸分泌和保護(hù)胃黏膜有關(guān)。

栓劑可用于治療陰道滴蟲病。

●

不良反應(yīng)同呋喃妥因。第三節(jié)其他合成類抗菌藥●其分子中的硝基在細(xì)胞內(nèi)被還原成氨基，從而抑制

病原體DNA合成，發(fā)揮抗厭氧菌作用，對脆弱類桿

菌尤為敏感