第二章藥物代謝動力學(xué)

第二章藥物代謝動力學(xué)南昌大學(xué)撫州醫(yī)學(xué)院藥理教研室何歡第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

濾過簡單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程

吸收分布代謝排泄第三節(jié)房室模型

第四節(jié)藥物消除動力學(xué)

一級消除動力學(xué)零級消除動力學(xué)第五節(jié)體內(nèi)藥物的藥量-時間關(guān)系

一次給藥的藥-時曲線下面積

多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度

第六節(jié)藥物代謝動力學(xué)重要參數(shù)

半衰期清除率表觀分布容積生物利用度第七節(jié)藥物劑量的設(shè)計(jì)和優(yōu)化

維持量負(fù)荷量內(nèi)容提要掌握：掌握藥物消除及消除速率的基本概念，熟悉典型的量效曲線、房室模型、多次定時定量重復(fù)給藥的動力學(xué)及其計(jì)算；掌握藥物的消除速率常數(shù)（Ke）、半衰期（t1/2）、消除率（CL）、穩(wěn)態(tài)血濃（Css）等的藥理學(xué)意義及其表達(dá)公式。教學(xué)基本要求教學(xué)基本要求熟悉：藥物的吸收、分布的概念及其影響因素；熟悉一級動力學(xué)消除及零級動力學(xué)消除和應(yīng)用。了解：藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的主要形式和特點(diǎn)；了解藥物體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化（代謝）的概念及主要方式；了解藥物排泄的概念和排泄的主要途徑。體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的動力學(xué)規(guī)律藥物體內(nèi)處置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代謝(Metabolism)排泄(Excretion)Definition作用部位結(jié)合游離組織庫游離結(jié)合

血漿游離型藥物結(jié)合型藥物代謝物吸收排泄生物轉(zhuǎn)化第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)DrugTransport一、藥物通過細(xì)胞膜的方式簡單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散1．簡單擴(kuò)散

(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過特點(diǎn)：

轉(zhuǎn)運(yùn)速度與脂溶度（lipidsolubility）成正比順濃度差，不耗能。轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度(pKa)有關(guān)Ka=

[H+][A][HA]pKa=pH-log

[A][HA][A][HA]10pH-pKa=酸性藥堿性藥pH和pKa決定藥物分子解離多少pKa-pHpH-pKa=log

[A][HA]Ka=

[H+][B

][BH+]pKa-pH=log

[BH+

][B][BH+

][B]10pKa-pH=堿性藥pH和pKa決定藥物分子解離多少

★pH↑↓→[A-]↑↓→

★pH↑↓→[BH+]↓↑→

解離度↑↓→脂溶性↓↑

解離度↓↑→脂溶性↑↓

→脂溶擴(kuò)散↓↑

→脂溶擴(kuò)散↑↓

HA(弱酸性)B(弱堿性)[A-]

[B]

───＝10pH－pKa

───＝10pH－pKa[HA]

[BH+]

弱酸性或弱堿性藥物在相反的酸堿環(huán)境下，解離度增加，脂溶性降低，擴(kuò)散能力降低。

弱酸性或弱堿性藥物在相同的酸堿環(huán)境下，解離度降低，脂溶性增加，擴(kuò)散能力增強(qiáng)。某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？?問題腸黏膜上皮細(xì)胞及其它大多數(shù)細(xì)胞膜孔道4～8?（=1010m），僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過，分子量>100者即不能通過水溶性小分子藥物通過細(xì)胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響。2.濾過（Filtration）毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道約40?，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過3．主動轉(zhuǎn)運(yùn)(Activetransport)

逆濃度梯度，耗能特異性（選擇性）飽和性競爭性需依賴細(xì)胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運(yùn)5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特點(diǎn)：4．易化擴(kuò)散

(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion）需特異性載體順濃度梯度，不耗能二、影響藥物通過細(xì)胞膜的因素

藥物解離度，脂溶度體液pH

膜表面積、厚度、濃度差血流量（影響濃度差）藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)速度符合Fick定律通透量（分子數(shù)/min）

=（C1-C2）×面積×通透系數(shù)厚度細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的量和功能營養(yǎng)狀況、蛋白質(zhì)攝入量、基因多態(tài)性。吸收速度影響作用的快慢。吸收程度影響作用的強(qiáng)弱。它們主要取決于藥物理化性質(zhì)、劑型、劑量與給藥途徑。其中給藥途徑對藥物的吸收影響最大。

最快的是靜脈注射，用于急救；最常用的是口服給藥第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程靜脈＞吸入＞肌內(nèi)＞皮下＞舌下＞口服＞皮膚一、吸收(absorption)肌內(nèi)注射1)口服（peroral，po)

主要轉(zhuǎn)運(yùn)方式：脂溶擴(kuò)散

主要部位：小腸上段藥物理化性質(zhì)：脂溶性↑、分子量↓→吸收↑

制劑：溶解度↑崩解度↑釋放度↑→吸收↑

（緩釋劑，控釋劑）

*消化道血流量機(jī)體*消化道功能（胃排空，腸蠕動）

*胃腸pH

首過消除（first-passelimination）

影響因素CT緩釋劑控釋劑首過消除:藥物口服后，經(jīng)腸粘膜和肝臟代謝滅活，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少的過程。2）吸入經(jīng)口、鼻吸入的藥物可從肺泡吸收。特點(diǎn)：肺泡面積約200M2、血流豐富、藥物吸收快、多。適宜全身和局部用藥。3）局部用藥最近發(fā)現(xiàn)不少藥物可經(jīng)皮膚吸收、并且吸收快、安全。4）舌下和直腸給藥（1）舌下吸收：舌下V豐富、吸收迅速、無首過效應(yīng)，但面積小、不易溶解，僅用于少數(shù)脂溶性高的藥物。（2）直腸吸收：首過效應(yīng)小，但吸收慢、且不規(guī)則，僅用于少數(shù)刺激性大的藥物，或不能口服的病人。舌下給藥頸內(nèi)靜脈上腔靜脈直腸給藥直腸下靜脈髂總靜脈髂內(nèi)靜脈下腔靜脈5）皮下注射、肌內(nèi)注射（1）吸收特點(diǎn)：避免首過效應(yīng)，給藥劑量準(zhǔn)確，一般吸收快、作用強(qiáng)。（2）影響因素：溶解度：毛細(xì)血管壁間隙較大（6~12um），一般藥物均可順利通過；脂溶性藥物主要以擴(kuò)散方式吸收，非脂溶性大分子藥物主要以濾過方式轉(zhuǎn)運(yùn)。血流：局部組織血流量大吸收快。劑型：藥物注射后吸收率與其水溶性有關(guān)，不溶性制劑吸收速率下降，作用時間延長。概念：是指藥物從血液向C間液或C內(nèi)液的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。即：藥物分布取決于：1、藥物與血漿蛋白結(jié)合率：二、分布（Distribution）血循環(huán)→全身各部位影響藥物分布的因素

游離型藥物＋血漿蛋白

結(jié)合型藥物（活化形式）

（貯存形式）

分子小→膜孔擴(kuò)散↑

分子大→膜孔擴(kuò)散↓

→分布↑┍藥理活性

→分布↓┍無藥理性

┕代謝排泄

┕不代謝排泄

┍飽和性┍劑量↑→游離藥物↑┥┕血漿白蛋白↓→結(jié)合率↓→游離藥物↑┕競爭性：競爭性結(jié)合→結(jié)合率↓→藥物置換特點(diǎn)若兩藥血漿蛋白結(jié)合率均高，可成倍增加其血濃度，如保泰松（98%）與華法林合用：

結(jié)合游離單用

99%1%98%2%96%4%合用4、體液的pH和藥物的解離度

弱酸性藥物（不易）

C內(nèi)液pH為7.0C外液pH為7.4

弱堿性藥物（易）2、器官血流量：一概來說，血流豐富組織分布快。

3、組織細(xì)胞結(jié)合：親和力高的組織分布多。5、體內(nèi)屏障：血腦屏障、胎盤屏障、眼屏障。

屏障作用強(qiáng)，組織結(jié)構(gòu)（血-腦組織、血-腦脊液、腦脊液-腦組織）血腦屏障（blood-brainbarrier）胎盤屏障（placentalbarrier)

屏障作用小，組織結(jié)構(gòu)（母血-胎兒血液）血眼屏障（blood-eyebarrier）

屏障作用組織結(jié)構(gòu)（血-視網(wǎng)膜、血-房水、血-玻璃晶狀體）部位：主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎。步驟：分兩步反應(yīng)（兩相）。三、代謝（metabolism

）PhaseI藥物結(jié)合藥物無活性

活性或藥物（親脂）

（親水）排泄氧化、還原、水解引入或脫去基團(tuán)(-OH、-CH3、-NH2、-SH)PhaseII結(jié)合結(jié)合內(nèi)源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、甘氨酸等與藥物或I期反應(yīng)的代謝物結(jié)合（二）藥物代謝酶

1.非專一性酶

肝微粒體混合功能氧化酶系

（細(xì)胞色素P-450酶系，肝藥酶）特性特異性低：變異性大：飽和性：

藥物影響酶誘導(dǎo)劑→肝藥酶活性↑

（苯巴比妥，利福平……）酶抑制劑→肝藥酶活性↓（氯霉素，異煙肼……）

催化多種藥物代謝遺傳，年齡，營養(yǎng)，病理活性低，藥物肝臟毒害2.專一性酶

膽堿酯酶、單胺氧化酶等。CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6四、排泄（Excretionofdrugs）藥物/代謝產(chǎn)物（血循環(huán)）體外腎臟膽汁,乳汁,汗液,肺腎排泄腎小球?yàn)V過腎小管排泄

影響因素藥物脂溶性：高排泄↓；低排泄↑尿液pH：腎功能腎小管分泌腎小管重吸收pH↓→弱酸藥排泄慢；pH↑→弱酸藥排泄快藥物(血漿)2.膽汁排泄（excretioninbile）肝臟

主動轉(zhuǎn)運(yùn)腸道排泄excretion門靜脈

膽汁

半衰期延長膽汁藥物濃度↑肝-腸循環(huán)肝-腸循環(huán)3.乳汁排泄（excretioninmilk)

弱堿性藥(嗎啡,阿托品)哺乳期母親

乳汁pH低乳腺管藥物重吸收

藥物濃度↑（乳汁）

效應(yīng)↑藥物反應(yīng)（嬰兒）脂溶性藥物(硫噴妥鈉）溶解在乳汁↑一室模型（onecompartmentopenmodel）二室模型（twocompartmentopenmodel）定義：以簡化的數(shù)學(xué)模式圖（房室空間）來分析藥物在體內(nèi)的動態(tài)變化（分布與消除）。第三節(jié)房室模型一室模型：假設(shè)條件①將機(jī)體視“勻一單元”②均勻分布于血液及組織體內(nèi)藥物總量血漿藥濃

分布容積（Ｖd）＝假設(shè)條件①中央室（血液、血流豐富組織)②周邊室（血流少、緩慢的組織)③藥物先分布于中央室，后分布于周邊室④藥物從中央室消除二室模型：動態(tài)特點(diǎn)

①中央—周邊室轉(zhuǎn)運(yùn)可逆分布相(α相)消除相(β相)③分布相和消除相的交點(diǎn)處達(dá)平衡，此后視為一室。②雙相一室模型h10203040506070血藥濃度（logC）藥物吸收機(jī)體消除二

室

摸

型血藥濃度（logC）h藥物吸收中央室（血漿、心、腦、肺、腎等）消除外周室（肌肉、皮膚、脂肪、骨髓）分布消除曲線分布曲線0.51.01.52.02.5

體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時間不斷變化。

一級消除動力學(xué)

n=1dC/dt=-kC零級消除動力學(xué)

n=0dC/dt=kdC/dt=-kCn消除速率常數(shù)(Rateconstantforelimination)第四節(jié)藥物消除動力學(xué)一級動力學(xué)消除特點(diǎn)：1.藥物的消除以恒定的比例進(jìn)行。2.消除速度與C0有關(guān)。3.半衰期恒定，與C0無關(guān)。4.曲線：普通坐標(biāo)為凹型曲線；縱坐標(biāo)為對數(shù)時呈直線。零級消除動力學(xué)特點(diǎn)：

1.多數(shù)情況下，是體內(nèi)藥量過大，超過機(jī)體最大消除能力所致。

2.藥物的消除是以恒定的劑量消除。

3.當(dāng)血藥濃度降至機(jī)體消除能力之下，轉(zhuǎn)為一級動力學(xué)。

4.消除速度與C0無關(guān)。

5.半衰期不恒定，隨C0變化。

6.曲線：普通坐標(biāo)為直線；縱坐標(biāo)為對數(shù)時呈凸型曲線。時間時間零級一級零級對數(shù)濃度一級濃度

混合消除動力學(xué)

某些藥物在低濃度(低劑量)時按一級動力學(xué)消除,當(dāng)達(dá)到一定高濃度(高劑量)時,消除能力飽和,單位時間內(nèi)消除藥量不變。如苯妥英鈉、乙醇、水楊酸等。米-曼方程式：式子－dC／dt是指t時的藥物消除速率，Vm是該過程的最大速率，Km是米—曼常數(shù)，它表示消除速率達(dá)到Vm一半時的藥物濃度。混合速率（動力學(xué)）低濃度(<10mg/L):一級高濃度(>10mg/L):零級時間（T）一、一次給藥的藥-時曲線下面積血藥濃度（C）吸收相消除相峰濃度

Cmax持續(xù)期潛伏期殘留期峰值時間TmaxAUC安全濃度范圍最小中毒濃度最小有效濃度第五節(jié)體內(nèi)藥物的時量關(guān)系A(chǔ)UC：曲線下面積，代表藥物吸收的總量。二、多次用藥C-T曲線

穩(wěn)態(tài)濃度（steadystateconcentration,Css）

連續(xù)給藥(約5T1/2)血藥濃度按比例增加逐漸達(dá)到穩(wěn)定水平（藥物吸收速率與消除速率達(dá)動態(tài)平衡）。Css-maxCss-minD不變,給藥間隔愈短,血藥濃度的波動愈大,CSS愈高,但達(dá)CSS時間不變.

給藥間隔不變,每次D愈大,血藥濃度波動愈大,CSS愈高,否則反之,但達(dá)CSS時間不變.某病人病情危急，需立即達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度以控制，應(yīng)如何給藥?問題其它方法縮短給藥間隔時間加大劑量TimePlasmaDrugConcentrationTimePlasmaDrugConcentration坪值；平均穩(wěn)態(tài)濃度（Css）：

Css=(Cmax+Cmin)/2連續(xù)恒速或分次恒量給藥時血藥濃度先呈鋸齒狀上升，在５個半衰期后接近坪值（穩(wěn)態(tài)血濃度），并在峰值與谷值間波動。（一）消除半衰期（t1/2）*概念：指血藥濃度下降一半所需要的時間。第六節(jié)藥動學(xué)重要參數(shù)一級消除動力學(xué)T1/2=0.693/kT1/2與濃度無關(guān)，為恒定值

零級消除動力學(xué)T1/2=0.5C0/k

因消除能力飽和，單位時間消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有關(guān)，而半衰期隨濃度變化而變化。半衰期(halflife,t1/2)臨床意義：1.同類藥物分為長效、中效、短效的依據(jù)；2.連續(xù)用藥間隔時間的依據(jù)；3.肝、腎功能不良，半衰期會延長；4.估計(jì)藥物的體存量：⑴一次用藥大約經(jīng)5個t1/2基本消除（96.9％)⑵連續(xù)用藥大約經(jīng)5個t1/2達(dá)到穩(wěn)態(tài)血濃度(Css)二、清除率（CL）單位時間內(nèi)，機(jī)體能將多少升體液中的藥物清除掉。反映肝腎功能 單位：L/h或ml/minCL=CL腎臟＋CL肝臟＋CL其它 計(jì)算公式：CL=D/AUC三、表觀分布容積（Vd）假設(shè)血漿和組織內(nèi)藥物分布達(dá)到平衡后，體內(nèi)藥物按此時的血漿藥物濃度在體內(nèi)分布時所需體液容積，即體內(nèi)藥量與血藥濃度之比。Vd＝A／C意義：1、可計(jì)算產(chǎn)生期望藥物濃度（C）所需要的給藥劑量。A=VdC2、可估計(jì)藥物的分布范圍70kg體重，

全身總體液量：42L血漿3L細(xì)胞外液14L細(xì)胞內(nèi)液28LVd＝3-5L：主要分布于血液并與血漿蛋白大量結(jié)合，如雙香豆素、保泰松。Vd＝10-20ml:主要分布于細(xì)胞外液和血漿，此類藥物往往不易通過細(xì)胞膜。如溴化物和碘化物等Vd＝40－60ml:可以分布于細(xì)胞內(nèi)、外液。如利福平、安替比林。Vd＝100-200ml:特異性分布，可濃集于某些組織，如硫噴妥鈉、131I。Vd＝3L左右Vd＝40L左右Vd＝15L左右Vd＝100-200L藥物經(jīng)任何給藥途徑給藥后，被吸收進(jìn)入全身血循環(huán)內(nèi)藥物的百分率

D為給藥劑量，A為進(jìn)入體循環(huán)的藥量。四、生物利用度生物利用度：藥物制劑（劑型或批號）被吸收利用的程度（AUC）和速度（Tmax，Cmax）。A（進(jìn)入體循環(huán)的藥量）

F=————————————×100%D（服藥劑量）

血管外給藥AUC

=—————————×100%

靜注給藥AUC

CTivimpo

評價(jià)同一種藥物不同制劑或給藥途徑藥品的吸收利用程度1.絕對生物利用度

待試品AUC

2.相對生物利用度(f)=——————×100%(同劑型，同途徑）標(biāo)準(zhǔn)品AUC

CT標(biāo)準(zhǔn)藥品待試藥品生物等效性分析

評價(jià)同一種藥物，相同制劑或給藥途徑，不同廠家和批號藥品的吸收利用程度。輕松一刻1、藥物主動轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)是：

A、由載體進(jìn)行，消耗能量B、由載體進(jìn)行，不消耗能量

C、不消耗能量，無競爭性抑制D、消耗能量，無選擇性E、無選擇性，有競爭性抑制3、某堿性藥物的pKa=9、8，如果增高尿液的pH，則此藥在尿中：

A、解離度增高，重吸收減少，排泄加快B、解離度增高，重吸收增多，排泄減慢C、解離度降低，重吸收減少，排泄加快D、解離度降低，重吸收增多，排泄減慢E、排泄速度并不改變4、在酸性尿液中弱酸性藥物：

A、解離多，再吸收多，排泄慢B、解離少，再吸收多，排泄慢

C、解離多，再吸收多，排泄快D、解離多，再吸收少，排泄快

E、以上都不對

5、吸收是指藥物進(jìn)入：

A、胃腸道過程B、靶器官過程C、血液循環(huán)過程

D、細(xì)胞內(nèi)過程E、細(xì)胞外液過程6、藥物的首關(guān)效應(yīng)可能發(fā)生于：

A、舌下給藥后

B、吸人給藥后C、口服給藥后

D、靜脈注射后E、皮下給藥后

7、大多數(shù)藥物在胃腸道的吸收屬于：

A、有載體參與的主動轉(zhuǎn)運(yùn)

B、一級動力學(xué)被動轉(zhuǎn)運(yùn)

C、零級動力學(xué)被動轉(zhuǎn)運(yùn)

D、易化擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)

E、胞飲的方式轉(zhuǎn)運(yùn)8、一般說來，吸收速度最快的給藥途徑是：

A、外用

B、口服C、肌內(nèi)注射

D、皮下注射E、皮內(nèi)注射9、藥物與血漿蛋白結(jié)合：

A、是永久性的B、對藥物的主動轉(zhuǎn)運(yùn)有影響C、是可逆的D、加速藥物在體內(nèi)的分布E、促進(jìn)藥物排泄

10、藥物在血漿中與血漿蛋白結(jié)合后：

A、藥物作用增強(qiáng)

B、藥物代謝加快C、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)加快

D、藥物排泄加快E、暫時失去藥理活