戰(zhàn)略VIII：羰基縮合反應(yīng)導(dǎo)論

8.3戰(zhàn)略VIII：羰基縮合反應(yīng)導(dǎo)論

我們把諸如（1）,（2）和（3）之類的化合物作為1,3-二官能團(tuán)化合物歸集成一組，因?yàn)橹匾氖枪倌軋F(tuán)的位置而不在于它的類型。我們的邏輯是，官能團(tuán)都可從醇，酮（或醛），或酸通過取代反應(yīng)衍生出來。還有，這三種化合物可通過氧化或還原而相進(jìn)行轉(zhuǎn)化。利用FGI和C一X切斷倒退至只具有合適氧化級的含氧官能團(tuán)的基本骨架，然后再用我們打算要討論的二基團(tuán)法來切斷C-C鍵。對二基團(tuán)切斷來說，例如（4），每個(gè)合成子都帶有官能團(tuán)，而我們將用其中的官能團(tuán)能幫助穩(wěn)定親核試劑或親電試劑的那種合成子作為開端（表1）。親核試劑通常將是烯醇鹽（5）。與“直接”的親電試劑（表1）結(jié)合起來，必定就會(huì)形成1，3-關(guān)系，例如（4)。1,2和1,4-關(guān)系需要一個(gè)反常極性的合成子，例如（6）、（7）或（8)，與取自表1的一個(gè)自然合成子相結(jié)合，而這些關(guān)系要在以后講，因?yàn)樗枰环N新的邏輯―重接法的邏輯，而不用切斷。表1自然的或合乎邏輯的合成子

8.3.1

二基團(tuán)切斷II:1,3-二官能團(tuán)化合物和

,-不飽和碳基化合物這一組化合物有可能在兩種氧化級，將二羰基（1）和-羥基羰基（3），進(jìn)行直接切斷。烯酮（4）放在本章中討論是因?yàn)樗鼈兺ǔＯ涤桑?）脫水而得。一、1,3-二羰基化合物

切斷（1）意味著我們正在找尋一個(gè)對烯醇負(fù)離子進(jìn)行?；姆磻?yīng)。這對于酯或酰氯來說是可能的。香料化合物（5)（它有香脂氣味，濃而持久）：可被切斷成為一個(gè)酮的烯醇鹽和一個(gè)酯。貝浮爾（Pival)(9）是一種殺鼠藥，它有三個(gè)酮基，每一酮基與其余酮基均呈l,3-關(guān)系。在兩種可能的切斷中，(b）可迅速返回至易得的起始原料。合成重要的酮酯（11）可用兩種方式加以切斷。其一（a）只除去一個(gè)碳原子，是個(gè)蹩腳的戰(zhàn)略，但另一則則切出堆成而又易得的二酯（12）作為起始原料。分析合成此反應(yīng)用在雜環(huán)化合物上的一個(gè)有用的變通形式能給出酮(14)。（14）用1，3-diX法直接切斷時(shí)勢必需用不穩(wěn)定的酮（15）作為起始原料。然而，如果我們插入一個(gè)COOEt基，使其與酮呈位。從而得到（16），那末作一次1,3－二羰基切斷即可得對稱二酯（17）。合成這一制取環(huán)酮的路線實(shí)際上是條制取不管是環(huán)狀的，或是象（18）之類的非環(huán)狀的對稱酮的通用路線，往后本書將要用到它。

二、-羥基羰基化合物

這是在較低氧化級的同一種切斷，但酯被醛或酮代替了?；衔铮?9）看來似乎很復(fù)雜，但它只有一個(gè)可能的切斷，且其起始原料是兩分子同一化合物。分析合成其它化合物可能需在切斷前進(jìn)行FGI。雜環(huán)試劑(21)系用二醇（20）制得，而該二醇系從-羥基酮通過還原而得。經(jīng)切斷，又顯示出同一化合物的兩個(gè)分子。有時(shí)將-羥基羰基化合物氧化成1,3-二羰基化合物?；瘜W(xué)家們曾為研究非共軛烯酮的光化學(xué)反應(yīng)而合成化合物(27)。維悌希切斷給出1,3一二羰基化合物(23)。對(23)切斷則顯示了醛(25)和酯(24)之間的一個(gè)反應(yīng)：它們有同樣的碳架。三、,-不飽合羰基化合物-羥基羰基化合物的脫水極為容易，因?yàn)閿M予除去的質(zhì)子（27中的H）是個(gè)烯丙基型質(zhì)子，而產(chǎn)物（28）又是共軛的。

合成對烯酮或其它的,-不飽和羰基化合物進(jìn)行全面分析時(shí)，應(yīng)先作FGl

然后再作1,3-dio切斷。脫水反應(yīng)實(shí)際上往往是在縮合過程中發(fā)生的，故中間體（27）無需加以分離。在本例中，酸性催化劑給出好產(chǎn)率。分析因此我們通常用速寫法直接將烯酮切斷成兩個(gè)羰基組分：四、重復(fù)法這是一種極其重要的切斷，你必須學(xué)會(huì)在不明朗化的場合，例如（29）中，把它找出來。只需單單把雙鍵切斷，隨后在原子處寫上個(gè)羰基即可。按此我們可從（29）得到兩個(gè)相等的內(nèi)酯。此反應(yīng)可在堿中加以實(shí)施。

合成著名的法國香精組分一戊基肉桂醛（30）是個(gè)烯酮，故可按上法加以切斷，分析輕度鎮(zhèn)靜劑奧森米特（31）的合成可作為實(shí)例來說明怎樣可把C一X切斷和FGI增添到這一通法中去。這個(gè)分子有酰胺和環(huán)氧官能團(tuán)。我們知道有一種方法可引入這些基團(tuán)中的每一個(gè)，通過C-N和C-O切斷。因此我們即應(yīng)由此開始，并隨后決定工作的先后次序。這樣，我們可以得到一個(gè)，一不飽和酸，從而接著可在雙鍵處進(jìn)行切斷。合成這兩個(gè)起始原料有同樣的骨架，因此較好的辦法將是使用兩分子醛（32）并隨后進(jìn)行氧化，正如我們在前一節(jié)中制備（23）時(shí)曾經(jīng)做過的那樣，借此避免發(fā)生兩種反應(yīng)的可能。嘗試和誤差法表明，最好在環(huán)氧化之前引進(jìn)酰胺基。8.3.2

戰(zhàn)略IX：羰基縮合反應(yīng)中的控制

前面介紹了一系列基于羰基的優(yōu)良切斷法，但回避了一切化學(xué)選擇性和區(qū)域選擇性。這些反應(yīng)極為重要，因而值得花時(shí)間去學(xué)會(huì)某些控制這兩類選擇性的方法。所有的主要難點(diǎn)都涌現(xiàn)在烯酮（1）的合成中。分析極為簡單，但一到合成就什么都成問題了。我們想使酮（2）烯醇化，但難道醛（3）不會(huì)同樣烯醇化嗎？我們想使（2）的烯醇化發(fā)生于甲基一側(cè)以給出（4），但芐基一側(cè)的烯醇化卻可能占優(yōu)勢。我們想使烯醇負(fù)離子（4）進(jìn)攻醛，但難道它就不會(huì)同樣進(jìn)攻另一分子（2）嗎？合成（無用）對于一個(gè)明確而專一的縮合來說，哪個(gè)化合物烯醇化，哪個(gè)化合物充當(dāng)親電試劑（化學(xué)選擇性）都必須是明確無疑的，而且關(guān)于烯醉化的區(qū)域選擇性也應(yīng)該是毫無疑問的。我們需要得到下列三個(gè)問題的明確而有利的回答：1．哪個(gè)化合物烯醇化？2．它在哪一側(cè)烯醇化？3．哪個(gè)化合物充當(dāng)親電試劑？我們現(xiàn)在有足夠辦法去解決幾乎是最難對待的局面。在本節(jié)中，我們要考察控制的辦法。最易烯醇化的羰基化合物同樣也是最親電的，這就是引起這些問題的原因。

一、自縮合如果兩個(gè)化合物一樣，選擇性的問題（即以上的問題1和3）也就避免了。醛（5），對稱酮（6)和酯（7）均可作為能進(jìn)行明確專一的反應(yīng)之實(shí)例。不對稱酮在烯醇化時(shí)的區(qū)域選擇性可以通過改變條件而達(dá)到目的。在堿中，動(dòng)力學(xué)控制保證較為酸性的，通常位于取代較少的碳原子上的質(zhì)子被除去，例如（8）之變成（9）。在酸中，通常取代較多的烯醇可被生成，例如(10）。因此，在堿性和酸性條件下可從酮（8）形成不同產(chǎn)物（11）和（12）。二、分子內(nèi)反應(yīng)分子內(nèi)反應(yīng)盡管只涉及一個(gè)分子，仍然可能引起所有三個(gè)問題；但由于這些羰基縮合反應(yīng)通常是可逆反應(yīng)，故在熱力學(xué)上可使通向形成穩(wěn)定五元和六元環(huán)的途徑占上風(fēng)。因此分子內(nèi)反應(yīng)比相當(dāng)?shù)碾p分子反應(yīng)易于控制。對稱二酮（13）的環(huán)化可按兩種方式進(jìn)行。在酸或堿中，按（a）反應(yīng)生成穩(wěn)定的六元環(huán)化合物（14），而不生成穩(wěn)定性較差的化合物（15）。在酸性中，生成（14）。二酮(16)按四種方式（a-d）烯醇化，而每一烯醇給出四個(gè)不同的產(chǎn)物(17-20）。只有產(chǎn)物（20）是穩(wěn)定的，甚易脫水成（21），故（21）是唯一產(chǎn)物。三、交叉縮合I：不能烯醇化的化合物的利用一個(gè)化合物若不能烯醇化，它在縮合中就只能作為親電組分起反應(yīng)。這類化合物可概括成分子式（22），式中任一取代基均無任何一質(zhì)子。（23）、（25）即為這種化合物的幾個(gè)實(shí)例。一種有用的情況是在諸如（26）這類化合物中加入一個(gè)致活基COOEt。經(jīng)切斷，知其需要一個(gè)碳酸衍生物：酯CO(OEt)2（碳酸二乙酯）和半酰氯（24）（氯代甲酸乙酯）都是供作這一任務(wù)用的優(yōu)秀試劑。芳基取代的丙二酸酯（27）通常系用此法制取，因?yàn)榱硪豢少Y替代的切斷（a)，要求在芳基鹵上作未知的SN2反應(yīng).注意：親電試劑部分非得比烯醇部分更富親電性。查耳酮（30）顯然可用（31）和（32）合成，因?yàn)橹挥校?1）能烯醇化而且醛（32）比酮（31）更富親電性。烯醇化的區(qū)域選擇性依然是重要的。酸（33）經(jīng)切斷得出一個(gè)不對稱酮（8）和活潑的、不能烯醇化的化合物（34）。在棒曲霉素的假設(shè)結(jié)構(gòu)（35）的合成過程中，用1,3-二羰基切斷法對中間體（36）作分析時(shí)，揭示出活潑的不能烯醇化的（37）和不對稱酮（38）。四、甲醛：曼尼奇（Mannich）反應(yīng)甲醛是不能烯醇化的活潑羰基化合物的一個(gè)突出的候選者。使用這一化合物時(shí)的麻煩在于它過于活潑，重復(fù)地發(fā)生加成從而使產(chǎn)物經(jīng)由卡尼查羅反應(yīng)轉(zhuǎn)變成為諸如（40）之類的化合物。我們需要一個(gè)比甲醛本身活性較差的甲醛等當(dāng)物。最常的方法是用曼尼奇反應(yīng)，此中甲醛與一個(gè)烯醇化的成分和一個(gè)仲胺發(fā)生反應(yīng)。先是形成中間體（41）；此物與烯醇加成形成曼尼奇堿（42）。這些化合物可以再經(jīng)烷基化和消除反應(yīng)使之變成甲叉酮類化合物，即甲醛縮合反應(yīng)的產(chǎn)物，如（42）轉(zhuǎn)變成（44）。化合物（45）分析合成五、交叉縮合II：使用特定的烯醇等當(dāng)物

區(qū)域選擇性和化學(xué)選擇性的問題全可由使用特定烯醇等當(dāng)物來解決。所謂特定等當(dāng)物是指一種試劑，它的行為就象是個(gè)特定羰基化合物的區(qū)域?qū)Ｒ恍缘南┐肌Ｖ禄罨鶊F(tuán)的使用怎樣可以通過在我們希望其發(fā)生烯醇化的位置引進(jìn)一個(gè)致活基，通常為COOEt，來使酮的區(qū)域選擇性的烷基化反應(yīng)得以實(shí)現(xiàn)。同樣這一方法還可用于羰基縮合反應(yīng)中。一個(gè)酯的烯醇和一個(gè)作為親電試劑的醛不能正常地進(jìn)行縮合，因?yàn)槿┰谙┐蓟妥鳛橛H電試劑這兩種意義上來說都更為活潑，因此發(fā)生自縮合，給出（50）。如果用丙二酸酯（51)，即特定的烯醇等當(dāng)物來代替該酯，縮合反應(yīng)就進(jìn)行得非常好。丙二酸酯（51）可在反應(yīng)條件下完全烯醇化，而醛則僅能微弱烯醇化，且最富親電性的羰基依然是醛。通常往往使用弱酸和弱堿的混合物，因?yàn)榉磻?yīng)條件必須盡可能溫和以便只鼓勵(lì)最快的反應(yīng)。產(chǎn)物可按常法進(jìn)行水解和脫羧，生成TM(49）。如欲獲得脫羧產(chǎn)物，則可走捷徑，那就是使用游離的酸，例如丙二酸來代替酯。此酸的烯醇化幾乎象酯一樣良好，且在反應(yīng)條件下即可脫羧。這是制備重要的肉桂酸（55）的最佳途徑之一.

狄爾斯一阿德耳反應(yīng)所需的親二烯體可用本法制取。(56）的顯而易見的狄爾斯一阿德耳切斷可導(dǎo)出親二烯體(57)，后者顯然是個(gè)丙二酸酯縮合產(chǎn)物．合成用這一方法合成1,3-二羰基化合物時(shí)，作為第一步需對丙二酸酯或其它簡單1,3-二羰基化合物進(jìn)行?；Ｏ┐尖c或鉀（58）的?；磻?yīng)發(fā)生在氧上，但在相應(yīng)的烯醇鎂（59）中，氧原子被金屬所鰲合，讓碳原子可以自由進(jìn)行反應(yīng)。天然產(chǎn)物布拉替能曾被認(rèn)為具有結(jié)構(gòu)式(60)，這是從分離到的極少量樣品的光譜分析中得到的結(jié)論。為與天然產(chǎn)物作比較，必須合成化合物（60）的可信樣品。切斷C一O鍵時(shí)就顯示出一個(gè)烯醇（61)，從而又可按通常的辦法切出一個(gè)1,3一二酮（52）。據(jù)說的布拉替能：分析合成六、維悌希和雷福馬茨基（Reformatsky）試劑

我們遇見過系列特效的烯醇等當(dāng)物，如維悌希試劑（66）其它可供選用的，對于-羥基羰基化合物更為有用的等當(dāng)物是有機(jī)金屬試劑。有機(jī)鋅試劑（67）能與醛和酮反應(yīng)但不與酯反應(yīng)，因此它們可從-鹵代酯制得。這就是霄福馬茨基反應(yīng)，它的優(yōu)點(diǎn)在于-鹵代酯很易制得。

醇（68）最好作為化合物加以切斷：用雷福馬茨基反應(yīng)加以合成時(shí)可