宮頸癌篩查策略(林少葉)

宮頸癌篩查策略與技術(shù)婦產(chǎn)科門診林少葉正常宮頸的概念子宮頸位于子宮下部，近似圓錐體，長2.5～3cm，上端與子宮體相連，下端深入陰道。陰道頂端的穹隆又將子宮頸分為兩部分：宮頸突入陰道的部分稱宮頸陰道部，在陰道穹隆以上的部分稱宮頸陰道上部。宮頸的中央為前后略扁的長梭性管腔，其上端通過宮頸內(nèi)口與子宮腔相連，其下端通過宮頸外口開口于陰道。內(nèi)外口之間即宮頸管。宮頸外口未生育女性呈圓形，經(jīng)陰道分娩生育過的婦女呈橫裂形。

HPV感染與宮頸癌?HPV是世界上非常常見的一組病毒（如同流感病毒）；?

已發(fā)現(xiàn)有1百多種亞型，其中至少有13種與宮頸癌有關(guān)（即高危型）；?HPV主要通過性接觸感染，大多數(shù)人在首次性行為后 短期感染；?宮頸癌是通過性接觸感染某些高危型HPV后引起；?16and18型HPV引起70%宮頸癌和宮頸癌前病變；?已有證據(jù)表明HPV與肛門癌、外陰癌、陰道癌和陰莖 癌有關(guān).?宮頸癌是女性第二常見的癌癥，估計每年全球有53萬 新病例，27萬婦女死于宮頸癌；其中85%的死亡發(fā)生在 中低收入的國家；?HPV16and18型疫苗已獲準(zhǔn)在許多國家使用中國衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒,2010)6420

我國宮頸癌發(fā)病率變化趨勢（1/100000)16141210 81999200020012002200320042005200620072008（中國衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒,2010)中國每年子宮頸癌新發(fā)病例為46,000(WHO估計)中國每年新增大約13萬中國婦女患上宮頸癌，并有超過4.3萬中國婦女死于宮頸癌*。中國的宮頸癌患者占全世界的1/5英國研究報道：白種人發(fā)生率在8.2～8.7/100,000.黑人6.3～11.2/100,000,亞洲人3.6～6.5/100,000*喬友林教授，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤研究所流行病學(xué)研究室主任NationalCancerIntelligenceNetworkandCancerResearchUK.宮頸癌發(fā)展過程HPV感染率?WHO估計全球范圍內(nèi)，性活躍婦女其終生感染HPV的風(fēng)險會在50%以上；?2000年美國估計在15-24歲性活躍男女中大約有25%的人感染HPV?我國高發(fā)地區(qū)（山西）農(nóng)村的一項以人群 為基礎(chǔ)的調(diào)查發(fā)現(xiàn)15-24歲女性高危型HPV

感染率為13%HPV有兩個發(fā)病高峰與HPV有關(guān)的疾病高危型HPV按照感染頻率從高到低的順序：

16，18，45，31，33，52，58，35，?其中的16型和18型與以下疾病有關(guān)： ～70%的子宮頸癌和宮頸高度不典型增生（CINII/III）病例 ～25%的CIN1病例

與HPV有關(guān)的疾病低危型HPV按照感染頻率從高到低的順序：

6，11，40，42，43，44，54其中的6型和11型與以下疾病有關(guān)：???

～90%的生殖器疣

9%～12%的宮頸低度不典型增生（CIN1）病例 大多數(shù)復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭狀瘤病HPV還與80%外陰/陰道上皮內(nèi)瘤樣病變相關(guān)。宮頸癌高危婦女人群??????有多個性伴侶性生活過早HPV持續(xù)感染免疫功能低下衛(wèi)生條件差性保健知識缺乏HPV檢測在子宮頸癌篩查中意義1.HPV持續(xù)感染：在未感染過相關(guān)HPV的女性中，

6~12月的間隔時間內(nèi)連續(xù)2次或以上HPV陽性；2.持續(xù)感染期中位清除時間?HPV16型:13.7個月?HPV18型：11.3個月3.連續(xù)兩次HPV陽性：10年內(nèi)CIN3的發(fā)生率20%；4.連續(xù)兩次HPV陰性：10年內(nèi)CIN3的發(fā)生率2.3%，5年內(nèi)僅為0.5%；WHO（2005年）推薦篩查??????35歲以上開始25～49歲3年篩查一次50歲以上5年篩查一次65歲以上不需篩查30歲以下不推薦HPVDNA作為篩查VIA/VILI不推薦用于絕經(jīng)后婦女篩查方法的進展??????1948年1996年1998年2000年2006年2009年細胞學(xué)（Papsmear）液基細胞學(xué) 細胞學(xué)TBS描述性診斷

HPV檢測 宮頸疫苗

cobasHPV分型檢測（16/18,其他12種高危型）、careHPV篩查：三階梯1.細胞學(xué)檢查：（液基）高危型HPV檢測（HR-HPV）：（16/18型）2.陰道鏡：取材（組織病理）、宮頸管診斷性刮宮或

錐切（不滿意陰道鏡時）；3.病理學(xué)診斷：（金標(biāo)準(zhǔn)）缺乏細胞學(xué)能力地區(qū)，可選用VIA/VILI、陰道鏡、病理。IARC研究結(jié)論：宮頸癌篩查可以降低80%以上的死亡率?VIA陽性（1次/年）VIA陰性VILIVILI陽性

VILI陰性篩查>=CINII相應(yīng)治療陰道鏡檢查常規(guī)篩查

（1次/年）《中國癌癥篩查及早診早治指南》《生殖道感染技術(shù)防治指南》正常

異常,做病理<=CINI初級檢查流程圖

VIA/VILI肉眼觀察*<=CINI>=CINII相應(yīng)治療

常規(guī)篩查（1次/年）正常異常,做病理

篩查（1次/年）Cyto≤ASC-USCyto≥ASC-H傳統(tǒng)巴氏涂片HPV

陰性

篩查（1次/3年）HPV陽性 陰道鏡檢查簡易HPVDNA檢測或一般檢查流程：簡易HPVDNA檢測或傳統(tǒng)巴氏涂片子宮頸癌前病變篩查與處理（WHO2013“即篩即治”策略：）

有篩查項目嗎？

無 無無

VIA試驗

有，VIA

有條件開展HPV檢測？

有有足夠資源支持篩查后續(xù)相關(guān)檢測？

HPV檢測

HPV檢測后VIA冷凍療法和/或LEEP療法必須納入“即篩即治”流程

有，細胞學(xué)檢查+陰道鏡是否滿足篩查質(zhì)量要求（培訓(xùn)、覆蓋范圍和隨訪）？

有

細胞學(xué)或HPV檢測 后陰道鏡檢查WHO“即篩即治”策略產(chǎn)生背景?估計每年有1～2%的女性患CIN2及以上（HIV陽性可達10%）?“三階梯”篩查需要專業(yè)水平較高的醫(yī)務(wù)

人員和實驗室設(shè)備和陰道鏡；?細胞學(xué)篩查成本高，覆蓋率低?陰道鏡和病理技術(shù)人員不足，需轉(zhuǎn)診至上級醫(yī)療機構(gòu)；?較長時間等待結(jié)果。?適于低和中等收入的國家HPV陰性Cyto**≤ASC-USHPV陽性Cyto≤ASC-USHPV陰性Cyto≥ASC-HHPV陽性Cyto≥ASC-H

常規(guī)篩查（1次/5年）

常規(guī)篩查（1次/年）≥CINII相應(yīng)治療

陰道鏡檢查

正常

異常,做病理

≤CINI

常規(guī)篩查（1次/年）最佳篩查方案流程圖

HPVDNA檢測*+液基細胞學(xué)?年齡<21歲?無需篩查??

年齡在21-29歲 年齡在30-65歲 年齡>65歲 子宮切除后已接種HPV疫苗細胞學(xué)篩查（3年一次）首選

HPV聯(lián)合細胞學(xué)篩查（5年一次）可接受 細胞學(xué)篩查（3年一次） 之前篩查有足夠良好結(jié)果后無須篩查 無需篩查

遵照不同年齡段的篩查建議（與未接種疫苗婦女相同）ASCCP/ACS/ASCP共同發(fā)布宮頸癌篩查新指南(2012)HPV檢測聯(lián)合細胞學(xué)（美國）2012年EUROGIN推薦：單獨采用高危型HPV檢測做初篩年齡組篩查頻率25首次篩查時間25~49每3年1次50~64每5年1次65+50歲后再沒有進行篩查或近期的篩查結(jié)果異常英國宮頸癌篩查策略(2010)http://www.cancerscreening.nhs.uk/篩查方法：1.液基細胞學(xué)、陰道鏡、病理2.HPV檢測（2013試點）：初篩結(jié)合ASCUS分流（16型+或18型+）陰道鏡、病理我國的篩查制度開始篩查時間經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)25-30歲經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)35-40歲停止篩查時間常規(guī)篩查者,>65歲不需進行宮頸篩查篩查間隔每年一次連續(xù)兩次細胞學(xué)陰性,可3年一次連續(xù)兩次細胞學(xué)和HPV陰性,可

5-8年一次?Mar.2013AmericanJournalofObs&GynHPV(16/18分型)以HPV檢測為主的篩查策略（10種篩查 策略比較研究：美國）

常規(guī)篩查 陰性1年后隨訪 陰道鏡

陰性≥ASCUS

16/18+陽性其他12型+

陰道鏡細胞學(xué)篩查方案優(yōu)點不足HPVDNA檢測+液基細胞學(xué)巴氏涂片快速HPV檢測(careHPV)PCR-HPV分型檢測VIA/VILI靈敏度98%，漏診率低費用適中靈敏度較高90%，客觀，費用適中,短期可知檢查結(jié)果靈敏度和特異度高；高危亞型+低危亞型費用低,易操作，當(dāng)時可知檢查結(jié)果，適合國情費用高(500元/例)用于發(fā)達地區(qū)假陰性率高，需要可靠細胞技術(shù)隊伍特異度85%+-，轉(zhuǎn)診率高實驗室要求高，費用較高費用低；靈敏度低、主觀性強、技術(shù)需要規(guī)范，每年開展以避免漏診子宮頸癌篩查方案比較。衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于印發(fā)《醫(yī)療機構(gòu)臨床基因擴增管理辦法》的通知衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2010〕194號第四條衛(wèi)生部負責(zé)全國醫(yī)療機構(gòu)臨床基因擴增檢驗實驗室的監(jiān)督管理工作。各省級衛(wèi)生行政部門負責(zé)所轄行政區(qū)域內(nèi)醫(yī)療機構(gòu)臨床基因擴增檢驗實；第六條醫(yī)療機構(gòu)向省級衛(wèi)生行政部門提出臨床基因擴增檢驗實驗室設(shè)置申請，并提交以下材料：第七條省級臨床檢驗中心或省級衛(wèi)生行政部門指定的其他機構(gòu)（以下簡稱省級衛(wèi)生行政部門指定機構(gòu)）負責(zé)組織醫(yī)療機構(gòu)臨床基因擴增檢驗實驗室的技術(shù)審核工作操作極其簡單，無需DNA提取、PCR擴增試劑按序數(shù)和顏色雙重標(biāo)記，避免操作失誤；圖像化的顯示界面，簡單直觀；試劑使用時混勻即可用；無需純凈水制造裝置試劑無需冰箱保存，在4-25℃可保存12月；樣本無需冰箱保存，在15-30℃可保存14天，2-8℃保存30天；實驗環(huán)境溫度可為15-40℃，無需空調(diào)；操作空間僅需：140cm寬*64cm深*64cm高；可用電池供電，實現(xiàn)便攜和可移動性。careHPV——簡便篩查技術(shù)的選擇?????目前我國細胞學(xué)仍為首選篩查方法是否采取HPV檢測做初篩？（試點中）不具備細胞學(xué)條件時，可用VIA/VILI初篩HPV+VIA/VILI？陰道鏡不是篩查方法（易過度處理）篩查發(fā)現(xiàn)異常的機會（WHO）年齡25～65歲，未做過篩查的婦女?LSIL：3～10%?HSIL：1～5%?浸潤癌：0.2～0.5%

子宮頸癌防控保障措施宮頸癌防控策略：三級預(yù)防1.2.3.??4.

政府重視、經(jīng)費投入（公共衛(wèi)生項目、社會資源）； 個人、家庭和社區(qū)防癌（倡導(dǎo)和社區(qū)動員）； 技術(shù)能力和組織管理（衛(wèi)生系統(tǒng)） 人員專業(yè)知識（婦科、細胞學(xué)、病理） 相關(guān)的基礎(chǔ)設(shè)施信息管理系統(tǒng)（個人健康檔案、隨診記錄、數(shù)據(jù)統(tǒng)計分

析）5.質(zhì)量控制實施計劃（人員、流程）子宮頸癌檢查項目面臨的挑戰(zhàn)?政府投入不足（培訓(xùn)、信息管理）；?婦女主動篩查率低，需大量組織動員工作；如何提高自愿篩查率？定期體檢的健康行為？?宮頸脫落細胞取材、涂片、染色等不規(guī)范；?基層普遍缺少細胞學(xué)/病理專業(yè)人員，陽性檢出率低；?篩查試劑質(zhì)量？HPV檢測方法的選擇與質(zhì)量控制？?陰道鏡設(shè)備質(zhì)量？指證？過度活檢和處理?誰做培訓(xùn)和質(zhì)量控制？（包括第三方檢測）?信息系統(tǒng)：個人健康檔案、異常者治療和隨訪（如何保證3～5年查一次？）?HPV檢測可能會增加過度診斷？過度處理？

宮頸癌預(yù)防性疫苗基本原理?HPVL1基因表達產(chǎn)生的L1衣殼蛋 白能夠自我組裝成病毒樣顆粒

(virus-likeparticle，VLP)；?VLP在立體結(jié)構(gòu)以及抗原性方面 都與HPV相似，但不包含HPV的致癌DNA，所以不具有完整HPV病毒顆粒的感染性，卻具有刺激機體產(chǎn)生中和抗體的能力。預(yù)防性疫苗均源自HPV衣殼蛋白組裝成的VLP的國家/地區(qū)44GARDASIL?1Cervarix?2HPV類型VLP含量（μg）表達系統(tǒng) 佐劑 免疫量美國批準(zhǔn)上市時間

20/40/40/20μg

釀酒酵母

AAHS

無定型羥基 磷酸鋁硫酸鹽(MerckandCo.,Inc.)

0.5ml 2006年6月

20/20μg

昆蟲細胞-桿狀病毒

AS04

氫氧化鋁+3-去乙酰單磷酰脂質(zhì)A (MPL,Corixa/GSK)

0.5ml 2009年10月

120（除中國外）

102（除中國外）HPV預(yù)防性疫苗61116181618已獲得批準(zhǔn).HPV16/18

40/20μg

大腸桿菌 鋁佐劑

0.5mlI