妊娠肝內膽汁淤積癥

妊娠期肝內膽汁淤積癥

intrahepatic

cholestasisofpregnancy，ICP河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院陳鐸

一、簡介妊娠期肝內膽汁淤積癥（Intrahapatic

cholestasisofpregnancyICP）是妊娠期特有的重要并發(fā)癥，常發(fā)生于妊娠后半期，以皮膚瘙癢、黃疸、肝內膽汁淤積為特征，分娩后消失。主要危害胎兒，引起胎兒窘迫、早產、死胎、死產，使圍產兒患病率及死亡率明顯增加，是導致圍產兒病死率升高的主要原因之一。一、簡介迄今國際上尚無有關ICP的統(tǒng)一診治意見2011年，中華醫(yī)學會婦產科學分會產科學組組織國內有關專家，制定了第1版“妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南”近年，在ICP診治方面又有了新的認識，為此，對其進行了重新修訂。二、流行病學發(fā)病有明顯的地域及種族差異：高發(fā)區(qū)：智利6.5～15.6%，玻利維亞等9.2%，以瑞典為代表的斯堪地那維亞1～3%，波蘭1.5%，我國上海、成都、重慶3～7%低發(fā)區(qū)：意大利0.34～0.7%，美國0.7%，加拿大0.5～0.8%，澳大利亞0.2～0.8%種族傾向：南美印地安混血人發(fā)生率最高。家族遺傳因素：有報道一例患者連續(xù)4次妊娠均為ICP，其母6次妊娠都有瘙癢，其姨2次妊娠亦都有黃疸；另一個家族四代133名成員中有24例發(fā)生ICP。季節(jié)性：深秋及冬季發(fā)病率高二、流行病學三、高危因素年齡＞35歲慢性肝膽疾病，如：丙肝、非酒精性肝硬變、膽結石和膽囊炎、非酒精性胰腺炎、有口服避孕藥誘導的肝內膽汁瘀積病史ICP史：據報道再次妊娠復發(fā)率40～70%家族史：家族中同類病者雙胎妊娠人工授精三、高危因素具有ICP高危因素的人群其發(fā)病率明顯升高，加強識別ICP高危因素對提高該病的及時診治具有重要的臨床價值四、病因膽酸的合成與代謝：膽酸是膽固醇的主要代謝產物，包括親水性膽酸和疏水性膽酸兩種，其作用是使疏水的脂類在水中乳化。對于脂類物質的吸收和維持對膽固醇的溶解有重要作用。四、病因肝臟腸道膽酸的轉運：肝竇狀隙膜攝取、肝細胞內轉運膽管膜載體排泌膽小管腸道四、病因1.雌激素誘導ICP：a.膽管通透性增加b.Na+-K+-ATP酶活性下降膽鹽必須依賴鈉通道及載體介導才能透過肝竇狀隙膜進入肝細胞內。當酶的活性減退，則導致膽酸注入細胞減少，發(fā)生膽汁淤積。四、病因c.雌激素代謝改變雌激素代謝產物有A-環(huán)葡萄糖醛酸雌激素和D環(huán)葡萄糖醛酸雌激素，后者與膽酸結構相似而成為膽酸載體的競爭性抑制物，實驗提示后者水平增加，導致了膽酸的排泄障礙。四、病因2.免疫學說胚胎是半異體同種移植物，在正常妊娠，由于封閉抗體的存在，使母胎間維持免疫平衡。ICP患者母胎間HLA-II類抗原相容性增加，封閉抗體減少，細胞免疫增強，導致母胎間免疫平衡失調。3.家族遺傳學說推測ICP的發(fā)生不能排除X-連鎖遺傳，家族中的男性可以是基因攜帶者4.其他因素低硒可致機體過氧化物酶谷胱甘肽活性減退，抗氧化能力下降，自由基形成，導致肝細胞損傷，膽汁淤積。五、臨床表現(xiàn)瘙癢：為首發(fā)癥狀，12周前1.2%，13-27周23.2%，28-40周69.2%，典型者最早發(fā)生于手、腳掌、臍周，漸向四肢發(fā)展，波及前胸后背、腹壁及面部。瘙癢大多在分娩后24～48h緩解，少數在48h以上。

五、臨床表現(xiàn)黃疸：瘙癢出現(xiàn)后2～4周內部分患者可出現(xiàn)黃疸，發(fā)生率較低，多數僅為輕度。分娩后1～2周內消退。文獻報道發(fā)生率15-60%。皮膚抓痕：

ICP不存在原發(fā)皮損，但因瘙抓皮膚可出現(xiàn)條狀抓痕，皮膚組織活檢無異常發(fā)現(xiàn)。五、臨床表現(xiàn)消化道癥狀：少數孕婦可有惡心、嘔吐、食欲不振、腹痛、腹瀉、輕微脂肪痢等非特異性癥狀極少數孕婦出現(xiàn)體質量下降及維生素K相關凝血因子缺乏，可能增加產后出血的風險。六、輔助檢查血清膽汁酸目前，血清膽汁酸水平改變是ICP最主要的實驗室證據，血清膽汁酸水平的測定主要包括總膽汁酸和甘膽酸。甘膽酸在ICP診斷與程度分類中的穩(wěn)定性差，故在ICP診斷及監(jiān)測中以總膽汁酸水平作為檢測指標更合理。血清膽汁酸水平可較正常升高10～100倍，是早期診斷ICP的敏感而可靠的指標。六、輔助檢查血清膽汁酸對膽汁酸系列的臨床價值比較一致的評價是：（1）ICP孕婦膽汁酸水平較健康孕婦顯著上升。（2）無論伴或不伴肝酶水平升高，總膽汁酸水平升高即足以支持ICP的診斷和嚴重程度的判別。六、輔助檢查肝酶系列：丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、血清α谷胱甘肽轉移酶在ICP表現(xiàn)為輕度升高。血清α谷胱甘肽轉移酶水平上升是反映肝細胞損傷快速而特異的指標。不明原因的肝酶、GGT和（或）膽汁酸水平異常足以支持ICP的診斷，轉氨酶上升2～10倍不等，是判斷ICP的敏感指標。膽紅素：

有關膽紅素水平升高的研究結果相差頗大。一般而言，血清總膽紅素水平正常或輕度升高，直接膽紅素水平升高為主。總膽30.78ummol/L，最高達137ummol/L，直膽22.23ummol/L，最高達85.5ummol/L。六、輔助檢查六、輔助檢查病毒學檢查：應排除肝炎病毒、EB病毒、巨細胞病毒感染。肝膽B(tài)超：雖然ICP肝臟無特征性改變，但建議常規(guī)查肝膽B(tài)超以排除孕婦有無肝膽系統(tǒng)基礎疾病。七、對母兒的危害對母體的影響由于肝內膽汁淤積致膽鹽分泌不足，妨礙脂肪及脂溶性維生素的吸收，使維生素K吸收障礙，肝臟合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ減少，產后出血率可高達20%七、對母兒的危害對圍產兒的影響：死胎、死產、胎兒窘迫、新生兒窒息發(fā)生率。均增加。圍產兒死亡率64～110‰，產時胎兒窘迫率18%，羊水胎糞污染率27%，早產率35%。八、診斷妊娠期篩查1.ICP高發(fā)地區(qū)：由于流行病學特點及臨床無特征性表現(xiàn)，高發(fā)地區(qū)有篩查的必要。具體推薦：（1）產前檢查應常規(guī)詢問癥狀，有瘙癢者即測定并動態(tài)監(jiān)測膽汁酸變化；（2）有ICP高危因素者，孕28～30周時測定總膽汁酸水平和肝酶水平，正常者于3～4周后復查。（3）總膽汁酸水平正常，但存在無法解釋的肝功能異常，應密切隨訪，每1～2周復查1次；（4）無瘙癢者及非ICP高危孕婦，孕32～34周常規(guī)測定總膽汁酸和肝酶水平。2.非ICP高發(fā)區(qū)孕婦：如出現(xiàn)皮膚瘙癢、黃疸、肝酶和膽紅素水平升高，應測定血清膽汁酸水平。八、診斷診斷要點出現(xiàn)其他原因無法解釋的皮膚瘙癢，特別是手掌和腳掌瘙癢，提示ICP可能。嚴重的皮膚瘙癢導致的皮膚抓痕需與其他妊娠期皮膚疾病鑒別。2.血總膽汁酸水平升高：總膽汁酸水平≥10μmol/L可確診ICP。八、診斷診斷要點3.膽汁酸水平正常者：即使膽汁酸水平正常，但有其他原因無法解釋的肝功能異常，主要是血清丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶水平輕、中度升高，可診為ICP，GGT水平也可升高，可伴血清膽紅素水平升高，以直接膽紅素為主。4.皮膚瘙癢和肝功能異常在產后恢復正常：皮膚瘙癢多在產后24～48h消退，肝功能在分娩后4～6周恢復正常。八、診斷ICP嚴重程度的判斷：

ICP的分度有助于臨床監(jiān)護和管理，常用的指標包括瘙癢程度和起病時間、血清總膽汁酸、肝酶、膽紅素水平，比較一致的觀點認為，總膽汁酸水平與圍產結局密切相關。八、診斷ICP嚴重程度的判斷：1.輕度：（1）血清總膽汁酸≥10～40μmol/L；（2）臨床癥狀以皮膚瘙癢為主，無明顯其他癥狀。八、診斷ICP嚴重程度的判斷：

2.重度：（1）血清總膽汁酸≥40μmol/L；（2）臨床癥狀：瘙癢嚴重；（3）伴有其他情況，如多胎妊娠、妊娠期高血壓疾病、復發(fā)性ICP、曾因ICP致圍產兒死亡；（4）早發(fā)型ICP：國際上尚無基于發(fā)病時間的ICP分度，但早期發(fā)病者其圍產兒結局更差，也應該歸入重度ICP中。九、治療治療目標：緩解瘙癢癥狀，降低血膽汁酸水平，改善肝功能；延長孕周，改善妊娠結局。九、治療病情監(jiān)測（一）孕婦生化指標監(jiān)測主要監(jiān)測總膽汁酸和肝功能。頻率：不論病情程度，每1～2周復查1次直至分娩。對程度特別嚴重者可適度縮短檢測間隔。九、治療胎兒的宮內狀況監(jiān)測缺乏特異性監(jiān)測指標，但建議監(jiān)測胎動、胎兒電子監(jiān)護及超聲。胎動：評估胎兒宮內狀態(tài)簡便的方法。胎動減少、消失或胎動頻繁、無間歇的躁動是胎兒宮內缺氧的危險信號，應立即就診。九、治療胎兒的宮內狀況監(jiān)測2.胎兒電子監(jiān)護：推薦孕32周起每周1次無應激試驗（NST），重度者每周2次。警惕ICP有無任何預兆胎死宮內的可能。產程初期縮宮素激惹試驗（OCT）對圍產兒預后不良的發(fā)生有良好的預測價值，因此，對ICP孕婦行陰道分娩時建議在產程初期常規(guī)行宮縮負荷試驗。九、治療胎兒的宮內狀況監(jiān)測3.臍動脈血流分析：胎兒臍動脈血流收縮期與舒張末期最大速度比值（S/D比值）對預測圍產兒預后可能有一定意義，檢測頻率同NST。4.產科超聲：在胎心監(jiān)護出現(xiàn)不可靠的圖形、臨床又難于做出確切判斷時選用超聲生物物理評分，但其對ICP胎兒宮內安危評判的敏感性、特異性有限。九、治療門診管理1.門診治療：妊娠＜39周、輕度ICP，且無規(guī)律宮縮者。2.方法：口服降膽酸藥物，7～10d為1個療程。3.評估：口服治療后根據癥狀是否緩解及實驗室檢查結果綜合評估，如治療有效，則繼續(xù)服藥直至總膽汁酸水平接近正常。九、治療門診管理隨訪：根據疾病程度和孕周適當縮短產前檢查間隔，重點監(jiān)測血總膽汁酸水平和肝功能，加強胎兒監(jiān)護，如病情加重或伴有產科其他并發(fā)癥，則需住院治療。九、治療住院治療標準：1.妊娠≥39周的輕度ICP；2.妊娠＞36周的重度ICP；3.ICP伴有先兆早產者；4.伴有產科并發(fā)癥或有其他情況需立即終止妊娠者。九、治療一般處理1.低脂、易于消化飲食；2.適當休息，左側臥位為主，以增加胎盤血流量，計數胎動；3.重視其他不良產科因素的治療,如妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病等。九、治療藥物治療：基本原則盡可能遵循安全、有效、經濟和簡便原則。至今尚無一種藥物能治愈ICP，故臨床以合理延長孕周為目的。無論選用何種治療方案，治療前必須檢查膽汁酸、肝功能、膽紅素及凝血功能，治療過程中及治療后需及時監(jiān)測治療效果、觀察藥物不良反應，及時調整用藥。九、治療降膽酸的基本藥物：

1.熊脫氧膽酸：

推薦作為ICP治療的一線藥物。與其他藥物對照治療相比，在緩解皮膚瘙癢、降低血清學指標、延長孕周、改善母兒預后方面具有優(yōu)勢；但停藥后可出現(xiàn)反跳情況。

九、治療1.熊脫氧膽酸：作用機制：UDCA是一種親水性較強的二羥膽酸，能拮抗疏水性膽酸的細胞毒作用，保護細胞膜。這是由于UDCA能減少毒性膽酸產生的自由基并能防止毒性疏水性膽酸進入肝細胞導致肝細胞膜損傷。抑制腸道其它膽酸的吸收，有利于糾正內源性膽鹽的腸肝循環(huán)紊亂，降低血膽酸水平九、治療1.熊脫氧膽酸（UDCA）：作用機制：c.利膽作用，UDCA可通過腸肝循環(huán)引起大量富含碳酸氫鹽的膽汁分泌，起利膽作用，防止膽汁在毛細膽管內淤積，并促使肝細胞排泄膽紅素等有機陰離子，從而降低血清膽紅素。九、治療1.熊去氧膽酸（UDCA）

d.直接細胞保護作用e.免疫調節(jié)作用f.其它：抗氧化作用，使氧自由基轉化為無毒分子；恢復胎盤轉運膽酸的能力九、治療1.熊去氧膽酸（UDCA）

毒副作用UDCA是安全藥物，動物實驗證明，UDCA在羊水和臍血中的蓄積量很低，對胚胎和出生的幼仔無直接損害；也未發(fā)現(xiàn)UDCA對人類胎兒的毒副作用和造成圍產兒遠期不良影響的報道，妊娠中晚期使用安全性良好。用UDCA治療其它慢性肝病時最常見的是腹瀉、過敏、頭暈、頭痛等，但在治療ICP時未見報道。九、治療1.熊去氧膽酸（UDCA）

劑量：建議按照15mg/（kg·d）的劑量分3～4次口服，常規(guī)劑量療效不佳，而又未出現(xiàn)明顯副反應時，可加大劑量為每日1.5～2.0g。九、治療2.S-腺苷甲硫氨酸（SAME）療效評價：該藥可以改善某些妊娠結局，如降低剖宮產率、延長孕周等，停藥后存在反跳。建議作為ICP臨床二線用藥或聯(lián)合治療。劑量：靜脈滴注每日1g，療程12～14d；口服500mg每日2次。胎兒安全性：尚未發(fā)現(xiàn)SAME存在對胎兒的毒副作用和對新生兒遠期的不良影響。2.S-腺苷甲硫氨酸（SAME）

作用機制：a.對細胞膜磷脂的甲基化作用：有利于恢復膜的流動性，還能滅活兒茶酚雌激素，阻止雌激素對膽汁流、膽鹽成分的不良影響，恢復Na+-K+-ATP酶的活性九、處理2.S-腺苷甲硫氨酸（SAME）

b.參與轉巰基作用，加速巰基的合成。巰基是體內重要的解毒物質，可減輕雌激素的致膽淤作用；c.促使膽汁酸經硫酸化途徑轉化，從而改善膽汁酸代謝系統(tǒng)的解毒功能；d.建立新的氧化-抗氧化平衡系統(tǒng)，以防止或減輕毒物和膽酸引起的氧自由基對肝細胞的損傷九、處理九、治療3.降膽酸藥物的聯(lián)合治療：UDCA250mg每日3次口服，聯(lián)合SAME500mg每日2次靜脈滴注。建議對于重度、進展性、難治性ICP患者可考慮聯(lián)合治療。九、治療4.苯巴比妥作用機制：a.作為酶誘導劑，促使肝細胞微粒體與葡萄糖醛酸結合增強肝臟清除膽紅素的能力；b.加快膽小管排泄膽酸的速度；c.通過改變膽固醇7-水解酶的活性以影響膽酸生成d.鎮(zhèn)靜作用，減輕瘙癢九、治療4.苯巴比妥用法：小劑量（100mg-150mg/d）連用2-3周，能減輕瘙癢和降低血中膽紅素。但有報道認為該藥對生化異常改善不大，只是通過鎮(zhèn)靜作用減輕瘙癢。副作用：有引起新生兒呼吸抑制的危險，近分娩期應慎用。5.地塞米松：作用機制a.可能是減少DHEAS的分泌以降低雌激素水平b.非特異性的降膽紅素作用c.減輕膽汁淤積所致的炎性反應，使肝細胞免受損傷d.免疫抑制作用九、治療九、治療5.地塞米松：毒副作用：未發(fā)現(xiàn)不良影響，但長時間、大劑量用藥可能對患者的糖代謝、免疫力及胎兒發(fā)育產生影響。用法與用量：9～12mg/d，連用7～10天，后逐漸減量直至停藥。九、治療輔助治療：支持產前使用維生素K減少出血風險肝酶水平升高者可加用護肝藥物其余輔助治療如血漿置換等可能有效，但無證據支持。九、治療產科處理ICP孕婦會發(fā)生無任何臨床先兆的胎兒死亡因此，選擇最佳的分娩時機和方式、獲得良好的圍產結局是對ICP孕期管理的最終目的。九、治療終止妊娠時機關于ICP終止妊娠時機，至今沒有良好的循證醫(yī)學證據，終止妊娠的時機及方法需綜合考慮孕周、病情嚴重程度及治療后的變化趨勢來評估，遵循個體化評估的原則而實施。九、治療終止妊娠時機1.孕周：ICP孕婦終止妊娠時必須考慮的主要指標，應根據患者具體情況、有無其他妊娠合并癥等情況綜合評估。無充分的循證醫(yī)學證據證明孕37周前終止妊娠能改善ICP孕婦的不良圍產結局，故不建議過早終止妊娠。但對于早期發(fā)病、病程遷延的重度病例期待治療不宜過久，終止妊娠的孕周適當提早。九、治療終止妊娠時機2.病情嚴重程