抗抑郁藥的相互作用及合理應(yīng)用

抗抑郁藥的相互作用及合理應(yīng)用鄭州大學(xué)一附院宋學(xué)勤博士必須重視抑郁癥的防治WHO統(tǒng)計(jì)，2002年全球抑郁癥患者達(dá)3.4億，發(fā)生率為3.1%；其中重癥抑郁癥患者已達(dá)8,900萬抑郁癥目前已成為世界第四大疾病，到2020年可能成為僅次于心臟病的第二大疾病中國的抑郁癥患者估計(jì)2,600萬，且95%未得到應(yīng)有的、科學(xué)合理的治療抑郁癥終生患病率為15%抑郁癥最終10~15%死于自殺；中國每年約25萬抑郁癥使國家GDP每年損失2~5%抗抑郁藥發(fā)展迅猛經(jīng)歷50余年，抗抑郁藥有了很大發(fā)展，從MAOIs（第一個(gè)是1950年上市的異丙煙肼）-TCAs-SSRIs-SNRIs（Serotonin-norepinephrine

reptakeinhibitors）-NaSSAs（Noradrenergicandspecificserotonergicantidepressants）-NRIs（Norepinephrinereuptakeinhibitors）-NDRIs（norepinephrine-dopaminereuptakeinhibitors）等等；雖然類別、品種很多，但在全球普遍應(yīng)用的仍是SSRIs的5朵金花；迄今，抗抑郁藥仍系高風(fēng)險(xiǎn)類藥物，包括新近報(bào)告SSRIs可增加非胃腸道出血、骨質(zhì)疏松（尤其老年人）、低鈉血癥、錐外癥狀、肝損傷以及自殺事件；未來研發(fā)新抗抑郁藥之目的：維持或增強(qiáng)療效；增加治療指數(shù)；改善耐受性；減少藥物相互作用。SSRI的特點(diǎn)小結(jié)（優(yōu)點(diǎn)）療效與三環(huán)類相當(dāng)起效時(shí)間1-3周或以上

除5-HT外對其他受體幾乎沒有影響，因此副作用少不降低抽搐閾值，因此不會(huì)像三環(huán)類那樣促發(fā)EP對心臟沒有毒性，用于心臟病人較安全大多數(shù)的半衰期較長，每天只需要服藥一次過量服用安全性較大SSRI的特點(diǎn)小結(jié)（缺點(diǎn)）因?yàn)榧?dòng)5-HT2受體，影響性功能,長期用藥時(shí)依從性受影響因?yàn)榧?dòng)5-HT3受體，產(chǎn)生惡心、嘔吐、食欲下降等副反應(yīng)，剛開始用藥時(shí)尤其明顯某些SSRI抑制P450同功酶2D6和3A4，會(huì)干擾不少抗精神病藥物和三環(huán)類藥物以及某些軀體疾病治療藥物的代謝對抑郁癥的療效尚未突破，對嚴(yán)重抑郁或伴自殺的病例的療效存在個(gè)體差異多數(shù)抑郁癥患者需聯(lián)合用藥在全球處方量最多的10種藥物中，抗抑郁藥占3種在全部抑郁癥患者中

只有35%患者應(yīng)用1種抗抑郁藥物

41%使用2種

7%使用3種或者3種以上藥物50歲患者50%使用4種藥物（司天梅教授）65歲患者每日可用8種不同藥物

合并用藥的目的和意義提高藥物的療效減少藥物的某些副作用延緩機(jī)體耐受性治療多種或復(fù)雜的病癥合并用藥可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)藥物相互作用降低依從性

增加不良反應(yīng)增加住院風(fēng)險(xiǎn)和治療成本聯(lián)合用藥、藥物相互作用的定義聯(lián)合用藥同時(shí)或間隔一定時(shí)間使用兩種或兩種以上的藥物。藥物相互作用由于藥物之間或藥物-機(jī)體-藥物之間的反應(yīng)，改變了藥物原來的體內(nèi)過程、組織對藥物的感受性或藥物的理化性質(zhì)，而產(chǎn)生單種藥物所沒有的藥理作用或不良反應(yīng)(藥物相互作用或藥物交互作用)藥物相互作用的分類

藥物相互作用(Drug-drugInteractions，DDI)分為藥效學(xué)相互作用和藥代學(xué)相互作用兩大類藥效學(xué)相互作用：組織對另一藥物的敏感性或反應(yīng)性發(fā)生改變藥代學(xué)相互作用：藥物吸收、分布、代謝或排泄變化，由此改變受體部位藥物的有效量和持續(xù)時(shí)間，從而使藥物效應(yīng)強(qiáng)度及持續(xù)時(shí)間改變，而藥理效應(yīng)的類型并不改變

藥代學(xué)與藥效學(xué)相互作用的區(qū)別Pharmacokinetics（PK）-研究劑量與藥物濃度的相互關(guān)系，同時(shí)研究生物過程對藥物的影響以及這些過程受藥物作用的影響。Pharmacodynamics（PD）-涉及各種藥物濃度與藥理作用相互關(guān)系的原則。藥物相互作用如何影響治療？受變藥物進(jìn)入血液到達(dá)受體作用部位產(chǎn)生療效清除促變藥物（肇事藥物）藥效動(dòng)力學(xué)PD藥代動(dòng)力學(xué)PK藥物相互作用的結(jié)果藥效增強(qiáng)或減弱毒副作用增加或減輕藥物理化性質(zhì)變化出現(xiàn)始料不及的不良反應(yīng)藥物相互作用的結(jié)果合用藥物的數(shù)量與藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率呈正相關(guān)1.合用1－5種藥物時(shí)，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.3％－18.6％；2.合用6種以上藥物時(shí)，不良反應(yīng)增至19.8％－81.4％。藥物相互作用的結(jié)果即使合并應(yīng)用各藥的劑量均為治療量，由于單種藥物固有不良反應(yīng)的累加或由于藥物相互作用的可能性相應(yīng)增加，必然會(huì)增加藥物的不良反應(yīng)，尤其是：

抗高血壓藥、強(qiáng)心甙類、抗心律失常藥、抗精神病藥、抗凝血藥……

藥效學(xué)方面藥物相互作用

藥物效應(yīng)的協(xié)同作用

藥理效應(yīng)相同或相似的藥物，如合用可發(fā)生協(xié)同作用，表現(xiàn)為聯(lián)合用藥的效果等于或大于單用效果之和。藥物效應(yīng)的拮抗作用

藥物效應(yīng)相反，或發(fā)生競爭性或生理性拮抗作用的藥物合用，表現(xiàn)為聯(lián)合用藥時(shí)的效果小于單用效果之和。定義：是指一種藥物使另一種并用藥物發(fā)生藥代動(dòng)力學(xué)的改變，從而使后一種藥物的血漿濃度發(fā)生變化。具體的講：一種藥物引起另一種藥物在吸收、分布、代謝（生物轉(zhuǎn)化）或排泄變化，改變后一種藥物在靶受體的有效量和持續(xù)時(shí)間，從而影響其效應(yīng)的強(qiáng)度及持續(xù)時(shí)間，但藥理效應(yīng)的類型不改變，可導(dǎo)致基本參數(shù)改變：如生物利用度、蛋白結(jié)合率、達(dá)峰時(shí)間、半衰期、血藥濃度監(jiān)測：可通過監(jiān)測病人的臨床表現(xiàn)或血漿藥物濃度，來預(yù)測藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。藥代學(xué)藥物相互作用藥代學(xué)相互作用的分類

藥代學(xué)相互作用可發(fā)生在吸收、分布、代謝、排泄四個(gè)階段，其中代謝性藥物相互作用（MetabolicDrugInteraction，MDI）發(fā)生率最高，約占藥代學(xué)相互作用的40%PharmacokineticinteractionAbsorptionProteinMetabolicRenalRateExtentFreedrugBounddrugEnzymeinductionEnzymeinhibitionExcretionincreasedExcretiondecreaseDisplacementinteractionsDecreaselevelsIncreaselevelsDecreaselevelsIncreaselevels細(xì)胞色素P450酶細(xì)胞色素P450(cytochromeP450,CYP450)是一組結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的超家族基因編碼的同工酶(亞鐵血紅素－硫醇鹽蛋白的超家族蛋白酶)；參與許多內(nèi)源性/外源性物質(zhì)代謝，對維持體內(nèi)環(huán)境平衡、神經(jīng)內(nèi)分泌功能正常起著重要作用。細(xì)胞色素P450酶命名：40％同源:同一家族(CYP1)55％同源——同一亞族(CYP1A)亞型(CYP1A2)等位基因(CYP1A2*2)P1A2CytochromeP450族亞族分子種類CYCYP450酶的分布和作用藥物代謝的主要場所是肝臟，次為小腸壁；CYP450中重要的是CYP3A4，CYP2D6，CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2A6，CYP2E1，參與了近96%藥物的代謝；其中約60%以上是由CYP3A4代謝各種藥酶所占比重和作用大小如下圖藥代學(xué)藥物相互作用：代謝底物：通過酶系統(tǒng)代謝的藥物誘導(dǎo)劑：增強(qiáng)CYP酶活性的分子，它能通過DNA介導(dǎo)而增強(qiáng)CYP同功酶的合成。抑制劑：位于酶活性位置的分子，它能即刻阻斷酶與其它分子的結(jié)合。分子可以僅僅是底物、誘導(dǎo)劑或抑制劑，也可以既是底物又是抑制劑，或者既是底物又是誘導(dǎo)劑，同樣它也可以具有各種混合的作用，甚至它在一種酶中具有抑制劑的作用，而在另一種酶中具有誘導(dǎo)劑的作用.細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)酶抑制劑：如氟西汀，帕羅西汀底物無法正常代謝，濃度成倍升高底物CMY450酶代謝正常清除酶誘導(dǎo)劑：如苯妥因、卡馬西平等底物加快代謝，濃度下降，達(dá)不到治療需求藥酶代謝的特點(diǎn)一種藥物可以是一種藥酶的底物，也可以是多種藥酶的底物一種藥酶可以代謝多種藥物一種藥物既可以是某一藥酶的底物，也可以是該藥酶的誘導(dǎo)劑，如帕羅西汀、利福平、乙醇等。有些還可以產(chǎn)生自身誘導(dǎo)（Autoinduction）而加快代謝，易發(fā)生耐受性，需增加劑量藥酶代謝的特點(diǎn)一種藥物既可以是某一藥酶的底物，也可以是該藥酶的抑制劑，有些藥物還可以發(fā)生自身抑制（Autoinhibition）從而產(chǎn)生非線性動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，最常見的是帕羅西汀、氟西汀、氟伏沙明及紅霉素，需減少劑量；一種藥物可以是某藥酶的抑制劑，但卻不是該藥酶的底物，如奎尼丁，它是一種重要的CYP2D6的抑制劑，但卻是CYP3A4的底物不同人種，藥酶具有基因多態(tài)性，使藥物代謝復(fù)雜化臨床最重要的四個(gè)CYP450酶CYP3A4、2D6、2C9/19、1A2是最重要的4個(gè)藥酶；上述4種CYP占藥物代謝的約90%-CYP3A4約占60%-CYP2D6約占30%，是大部分抗抑郁劑的主要代謝酶個(gè)體差異范圍一般為4~10倍僅CYP2D6在歐洲人群中就有48種，等位基因已發(fā)現(xiàn)53個(gè)人人應(yīng)持有“基因身份證”關(guān)于基因多態(tài)性

P450的基因（遺傳）多態(tài)性（Geneticpolymorphism）使藥物代謝存在著種族和個(gè)體差異，尤其是CYP2C19和2D6

目前分為四種表型：正常代謝型（ExtensiveMetabolizer，EM，占75-85%）活性缺乏型（PoorMetabolizer，PM，占5-10%）超速代謝型（Ultrarapid

Metabolizer，UM，占1-10%）中間代謝型（IntermediateMetabolizer，IM，占10-15%）（此型介于EM與PM之間）在人群中有>1%人群發(fā)生基因變異即稱為基因多態(tài)性基因的表現(xiàn)-基因多態(tài)性由2個(gè)野生型（wild-type）等位基因（alleles）編碼的“正常的”CYP450,又稱為純合子廣泛（快）代謝型酶（homozygousextensiveMetabolizers；homozygousEM）由2個(gè)變異型等位基因（Variantalleles）編碼的“無活性或缺失的”CYP450，即稱為又稱為純合子慢性代謝型酶（PoorMetabolizer；PM）由1個(gè)野生型和1個(gè)變異型等位基因編碼的P450，功能欠完整，即為中間型代謝酶（intermediateMetabolizers；IM），又稱為雜合子（heterrozygousEM）；一般人群中IM與EM常常不分由多個(gè)野生型等位基因編碼的CYP450，功能極強(qiáng)，故稱超速代謝型酶（Ultrarapid

Metabolizer，UM）SSRIs抑制的CYP450同功酶1,2藥物1A22C92C192D63A4西酞普蘭+0000去甲西酞普蘭000+0氟西汀++++/++++++/++去甲氟西汀++++/+++++++氟伏沙明+++++++++++帕羅西汀+++++++舍曲林+++/++++去甲舍曲林+++/++++CYP同功酶

(離體實(shí)驗(yàn))0=很小或沒有抑制;+=輕度;++=中度;+++=強(qiáng)度.Greenblattetal.JClinPsychiatry,1998.Dataonfile,ForestLaboratories,Inc.SSRIs的藥代動(dòng)力學(xué)SSRI日劑量（mg）吸收率（%）蛋白結(jié)合率（%）半衰期（h）達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)間（天）表現(xiàn)分布容積（L/kg）線性藥代動(dòng)力學(xué)CYP代謝酶CYP酶抑制性氟西汀20~8080951~4天>4周20~45非2D6、3A4、2C92D6去甲氯西汀7~15天2D62D6、3A4氟伏沙明50~300947715105非1A2、2D61A2、2C19帕羅西汀20~506495207~143~12非2D62D6舍曲林50~1504498265~720是3A4小西酞普蘭10~60約10080366~1014~16是2C19、3A4、2D6無關(guān)細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)底物丙咪嗪氯丙咪嗪氯氮平奧氮平普萘洛爾茶堿咖啡因抑制劑氟伏沙明西咪替丁口服避孕藥甲氧沙林誘導(dǎo)劑吸煙奧美拉唑CYP1A2增高底物血中濃度降低底物血中濃度男性19歲強(qiáng)迫癥患者服用氟伏沙明（1A2、2C9和2C19的強(qiáng)抑制,3A4中抑制劑），逐漸加量至200mg/天，療效及耐受性均良好?；颊呤橇?xí)慣性咖啡飲者。一天下午，他與朋友在一家咖啡廳用餐后，還喝了兩杯卡布其諾。當(dāng)天夜里，激動(dòng)、顫抖使他無法入睡，而且每隔90分鐘就要排尿一次，并感到十分口渴。他把這些現(xiàn)象告訴了他的精神科醫(yī)生。醫(yī)生建議患者可不換藥，條件是以后不能再喝所有含咖啡因（1A2的底物）的飲料。病例分析：CYP1A2細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)CYP2C19底物苯妥英鈉丙咪嗪阿米替林氯丙咪嗪西酞普蘭地西泮嗎氯貝胺奧美拉唑抑制劑氟伏沙明氟西汀嗎氯貝胺氯丙咪嗪西咪替丁酮康唑特性遺傳多態(tài)性–AR2%白種人，20%東方人

表達(dá)慢代謝誘導(dǎo)劑金絲桃屬利福平合用后底物濃度增高停用后底物濃度降低細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)CYP2D6底物米氮平文拉法辛三環(huán)類抗抑郁藥抗心律不齊藥Β-受體阻滯劑可待因氫可酮抑制劑氟西汀帕羅西汀R-西酞普蘭奎尼丁西咪替丁甲氧異丁嗪奮乃靜誘導(dǎo)劑無特性遺傳多態(tài)性-AR7%白種人，2%黑人+東方人缺乏慢代謝合用后底物濃度增高停用后底物濃度降低

患者女性23歲重性抑郁癥氟西汀60mg/d,4周治療無顯效，醫(yī)生決定換用文拉法辛。停用氟西汀3天后，換用文拉法辛緩釋劑150mg/天;3天后患者出現(xiàn)肌陣攣、面紅、腹瀉和發(fā)燒。隨即停用文拉法辛，患者轉(zhuǎn)入附近的醫(yī)院，予退熱劑和勞拉西泮治療，在并發(fā)癥消失2天后出院。等待4周后，重新試用文拉法辛，4周后抑郁癥狀緩解病例分析：CYP2D6細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)CYP2D6底物米氮平文拉法辛三環(huán)類抗抑郁藥抗心律不齊藥β-受體阻滯劑可待因氫可酮抑制劑氟西汀去甲氟西汀帕羅西汀R-西酞普蘭奎尼丁西咪替丁甲氧異丁嗪奮乃靜誘導(dǎo)劑無特性遺傳多態(tài)性-AR7%白種人，2%黑人+東方人缺乏慢代謝藥效學(xué)：5-HT再攝取抑制藥代學(xué):文拉法辛代謝抑制5-HT綜合征細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)底物多數(shù)鈣通道阻滯劑大環(huán)內(nèi)酯類抗生素卡馬西平西酞普蘭氯硝西泮阿普唑侖哌迷清多數(shù)他汀類藥奎尼丁抑制劑酮康唑奈法唑酮大環(huán)內(nèi)酯類抗生素葡萄油去甲氟西汀誘導(dǎo)劑卡馬西平利福平CYP3A4合用后底物濃度增高停用后底物濃度降低不同SSRI的藥代動(dòng)力學(xué)比較藥物相互作用：易患人群合并多種疾病者；合并使用多種藥物者；長期用藥者；肝、腎功能不全者；老年人群；艾滋病毒攜帶者。藥物相互作用：應(yīng)用要點(diǎn)容易發(fā)生相互作用的藥物：藥效強(qiáng)、安全范圍小、量效曲線陡的藥物:如抗精神病藥、抗抑郁劑、細(xì)胞毒藥物、降壓藥、降血糖藥、地高辛等影響療效的因素：要區(qū)別病理生理因素和藥物相互作用個(gè)體化因素：基因水平的個(gè)體化差異是相互作用出現(xiàn)與否的重要決定因素之一

臨床血藥濃度監(jiān)測：用于指導(dǎo)臨床用藥尤其是聯(lián)合用藥；根據(jù)藥物效應(yīng)或血藥濃度及時(shí)改變劑量或換藥，可避免因相互作用導(dǎo)致的不良反應(yīng)?？傃帩舛扰c游離藥物濃度：如果一個(gè)藥物從其蛋白結(jié)合部位被其他藥物取代，就會(huì)改變血中總藥量與非結(jié)合藥量的關(guān)系。此時(shí)，血中總藥物濃度就難以全面解釋臨床效應(yīng)。藥物相互作用：應(yīng)用要點(diǎn)下列方式有助于使藥物相互