抗微生物藥物藥理學-總論

第六篇抗微生物藥物藥理學

——化療藥物第一至五篇機體藥物藥物效應動力學藥物代謝動力學第六至八篇機體藥物病原體耐藥性免疫力致病性抑制殺滅作用耐受性第三十四章抗菌藥物概述1、基本概念

抗菌譜、抗菌活性、耐藥性、二重感染

2、抗菌機制3、細菌耐藥性4、抗菌藥的合理應用5、藥物的分類細菌也能那么美~化學治療學（chemotherapy）抑制或殺滅病原體的過程——化療細菌真菌病毒寄生蟲腫瘤細胞支原體，衣原體，螺旋體結(jié)核分支桿菌革蘭氏陽性球菌革蘭氏陰性桿菌螺旋菌肺炎雙球菌，溶血性鏈球菌金黃色葡萄球菌大腸桿菌痢疾桿菌，沙門氏菌鼠疫桿菌霍亂弧菌，鼠咬熱螺菌大葉性肺炎扁桃體炎，咽炎，腎小球炎化膿性炎癥，毒性疾?。ㄆつw，內(nèi)臟—肺炎，膿胸心膜炎，全身——敗血癥）腸道外感染傷寒、副傷寒毒血癥細菌戰(zhàn)毒劑——敗血癥腹瀉，脫水，循環(huán)衰竭休克厭氧菌需氧菌正常菌群平衡局部感染—厭氧環(huán)境破傷風梭菌肉毒梭菌外傷，手術(shù)器械不潔分娩臘腸，罐頭食品，豆類比氰化鉀毒力大一倍綠膿桿菌皮膚，腸道，呼吸道，尿道，中耳，角膜心膜炎，胃腸炎，膿胸創(chuàng)傷部位軍團菌1976-費城，221感染肺炎34人死亡，自來水中生存一年潛伏期2-6天，高熱，呼吸衰竭結(jié)核病第一節(jié)常用術(shù)語

抗菌譜——每種抗菌藥物都有一定的抗菌范圍，稱為抗菌譜。廣抗菌藥、窄譜抗菌藥抗菌活性——抗菌活性是指藥物抑制或殺滅微生物的能力。能夠抑制培養(yǎng)基內(nèi)細菌生長的最低濃度稱之為最低抑菌濃度（MIC）；能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細菌的最低濃度稱之為最低殺菌濃度（MBC）

二重感染—菌群交替癥定義：長期使用廣譜抗菌藥后，敏感菌受到抑制，使口、鼻、咽、腸道原有的菌群平衡遭到破壞，不敏感菌大量繁殖，造成二重感染。常見二重感染真菌—白色鏈珠菌多見，表現(xiàn)為鵝口瘡、肺炎葡萄球菌—偽膜性腸炎表現(xiàn)——失水、休克、劇烈腹瀉（腸壁壞死、體液滲出），使用廣譜抗菌藥后，出現(xiàn)原因不明的腹瀉、肺炎、發(fā)熱、腎盂腎炎等。措施—停藥，服乳酶生；采用抗真菌藥第二節(jié)抗菌藥作用機制

細菌結(jié)構(gòu)與抗菌藥作用部位

一、抑制細菌細胞壁合成

抗御菌體內(nèi)強大的滲透壓，具有保護和維持細菌正常形態(tài)的功能。細菌細胞壁主要結(jié)構(gòu)成分是胞壁粘肽N-乙酰葡萄糖胺（GNAc）+N-乙酰胞壁酸（MNAc）——粘肽前體

磷霉素環(huán)絲氨酸

N-乙酰胞壁酸（MNAc）+脂載體結(jié)合——直鏈十肽二糖聚合物

十肽二糖聚合物————交叉聯(lián)接

轉(zhuǎn)肽酶萬古霉素桿菌肽

青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）

青霉素類二、影響胞漿膜的通透性

細菌細胞膜真菌細胞膜磷脂質(zhì)蛋白質(zhì)——屏障、運輸多粘菌素類抗生素

破壞脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)胞漿膜通透性增加導致菌體內(nèi)的蛋白質(zhì)核苷酸、氨基酸、糖和鹽類等外漏，從而使細菌死亡

類固醇蛋白質(zhì)——屏障、運輸形成微孔通道制霉菌素、二性霉素三、抑制蛋白質(zhì)合成

細菌——原核細胞核蛋白體70S30S亞基50S亞基四環(huán)素

氯霉素、林可霉素和大環(huán)內(nèi)酯類

起始延伸終止氨基甙類殺菌抑菌四、抑制核酸代謝及葉酸代謝

DNAmRNA喹諾酮類抑制DNA合成

利福平能抑制RNA多聚酶

谷氨酸二氫蝶啶對氨基苯甲酸(PABA)

二氫葉酸合成酶二氫葉酸二氫葉酸還原酶四氫葉酸核酸前體磺胺類甲氧芐啶（TMP)抗菌作用機制小結(jié)（一）使細菌細胞壁損傷，菌體內(nèi)的高滲透壓，在等滲環(huán)境中水分不斷滲入，致使細菌膨脹、變形，在自溶酶影響下，細菌破裂溶解而死亡——繁殖期殺菌藥

磷霉素、環(huán)絲氨酸：抑制胞壁粘肽前體的形成萬古霉素、桿菌肽：抑制膜胞壁粘肽的形成青霉素、頭孢菌素：抑制胞壁粘肽的交叉聯(lián)接過程（二）使細胞膜通透性增加，導致菌體內(nèi)的蛋白質(zhì)、核苷酸、氨基酸、糖和鹽類等重要物質(zhì)外漏，引起細菌死亡——靜止期殺菌藥

多粘菌素：選擇性與細菌胞膜中的磷酯結(jié)合制霉菌素、二性霉素：與真菌胞膜中固醇類物質(zhì)結(jié)合抗菌作用機制小結(jié)（三）抑制蛋白質(zhì)合成殺菌氨基甙類：抑制蛋白質(zhì)合成全過程—靜止期、繁殖期殺菌藥四環(huán)素類：與30S亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成起始階段——快速抑菌藥氯霉素、林可霉素、大環(huán)內(nèi)酯類：與50S亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成起始階段——快速抑菌藥（四）影響核酸合成殺菌—四氫葉酸，DNA,mRNA

磺胺類：競爭二氫葉酸合成酶，影響核酸合成—慢效抑菌藥甲氧芐啶（TMP)：抑制二氫葉酸還原酶，影響核酸合成—慢效抑菌藥磺胺+TMP：增強療效，延緩耐藥性，由抑菌變殺菌喹諾酮類：抑制細菌DNA合成——殺菌藥利福平：抑制以DNA為模板的RNA多聚酶

第三節(jié)細菌的耐藥性

（一）耐藥性（drugresistance）指病原體或腫瘤細胞對反復應用的化學治療藥物敏感性降低或消失的現(xiàn)象。

耐藥性的分類：

固有耐藥性：其獲得由細菌染色體突變而來，并選擇垂直傳遞給子代——腸道桿菌對青霉素的耐藥（自發(fā)突變率較低，占次要地位）

獲得耐藥性：大多由質(zhì)粒介導，質(zhì)粒是染色體外帶有遺傳功能的基因成分，帶有多種基因：耐藥基因等。如金葡菌對青霉素的耐藥。注意：與耐受性相區(qū)別第四節(jié)、抗菌藥的合理應用一、抗菌藥用藥的基本原則：1、明確診斷：臨床診斷、病原診斷2、合理選藥：根據(jù)抗菌譜、抗菌活性、藥動學和不良反應3、調(diào)整劑量和療程：根據(jù)肝腎功能、生理狀態(tài)4、防止濫用：（1）杜絕不必要用藥：如病毒感染（2）避免局部用藥：易引起過敏反應（3）控制預防用藥：產(chǎn)生耐藥性（4）合理聯(lián)合用藥二、聯(lián)合用藥——目的1.增強療效

2.減少不良反應3.延緩或減少耐藥性產(chǎn)生4.擴大抗菌譜二、聯(lián)合用藥——指征1.病因未明的嚴重感染

如急性重癥感染2.單一藥物難以控制的嚴重感染

如細菌性心內(nèi)膜炎3.單一藥物難以控制的混合感染

如腹腔臟器穿孔4.長期用藥易產(chǎn)生耐藥性

如抗結(jié)核藥5.聯(lián)合用藥使毒性較大的抗菌藥減少劑量6.藥物不易滲入的部位感染

如青霉素+磺胺嘧啶預防流感二、聯(lián)合用藥——結(jié)果1.協(xié)同作用（增強）：1+23

2.相加作用：

1+2=33.無關作用：

1+2=2

4.拮抗作用：

1+22三、如何正確地聯(lián)合用藥藥物分類：Ⅰ繁殖期殺菌藥：青霉素類、頭孢菌素類、萬古霉素類

Ⅱ靜止期殺菌藥：氨基糖苷類、喹諾酮類、多粘菌素類

Ⅲ

快效抑菌藥：四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類

Ⅳ

慢效抑菌藥：磺胺類

Ⅰ+Ⅱ：協(xié)同Ⅱ+Ⅲ：

相加或協(xié)同

Ⅰ+Ⅲ：

拮抗

Ⅱ+Ⅳ：無關或相加Ⅰ+Ⅳ：無關或相加

Ⅲ+Ⅳ：相加

第五節(jié)藥物分類

—根據(jù)藥物的化學結(jié)構(gòu)與臨床用途，抗菌藥物通常分為八大類

（一）-內(nèi)酰胺類抗生素——G+菌，或廣譜

天然青霉素

半合成青霉素耐酸：青霉素V耐酶：甲氧西林（耐甲氧西林金葡菌——萬古霉素，萬古霉素+利福平）耐酸+耐酶：苯唑西林，氯唑西林耐酸、不耐酶、廣譜：氨芐西林，阿莫西林不耐酸、不耐酶、廣譜+抗綠膿：羧芐西林，哌拉西林，阿洛西林

頭孢類抗生素一代：頭孢噻吩、頭孢拉定、頭孢唑啉

二代：頭孢呋辛、頭孢孟多

三代：頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢哌酮四代：頭孢吡肟

其他廣譜+抗厭氧、不耐腎脫氫肽酶、耐青霉素水解酶：亞胺培南+西司他丁（腎脫氫肽酶抑制劑）廣譜+抗厭氧、耐腎脫氫肽酶、耐青霉素水解酶：美洛培南

G-需氧菌：氨曲南（替代氨基糖苷類）β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：克拉維酸，舒巴坦

（二）氨基苷類抗生素——G-菌（殺菌藥）天然（鏈霉素、慶大霉素、卡拉霉素）半合成（丁胺卡拉霉素（阿米卡星）、妥布霉素）（三）大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及多肽類抗生素——G+菌，G-球菌，軍團菌，衣原體，支原體（抑菌藥）

紅霉素、克拉霉素阿齊霉素麥迪霉素、麥白霉素、乙基螺旋霉素、交沙霉素及吉他霉素

（四）四環(huán)素類及氯霉素類抗生素——廣譜：立克次體、衣原體、支原體和螺旋體（抑菌藥）

金霉素、土霉素、四環(huán)素、去甲金霉素

、多西環(huán)素（doxycycline，強力霉素）

氯霉素（傷寒桿菌、流感桿菌、副流感桿菌和百日咳桿菌）（五）人工合成抗菌藥——廣譜

喹諾酮類：諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星磺胺類+甲氧芐啶（TMP)：短效類（＜10小時）—磺胺異噁唑；中效類(10～24小時)—磺胺嘧啶；長效類(＞24小時)—磺胺甲氧嘧啶

硝基呋喃類:呋喃妥因（nitrofurantoin）又名呋喃坦啶（furadantin）—泌尿道呋喃唑酮（furazolidone）又名痢特靈—腸道（六）抗結(jié)核病及抗麻風病藥

一線：異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素二線藥：對氨基水楊酸、丙硫異煙胺、卡那霉素

（七）抗真菌藥

淺部真菌：灰黃霉素、制霉菌素、咪康唑、克霉唑

深部真菌：兩性霉素B、咪唑類（酮康唑、氟康唑）、氟胞嘧啶