抗菌藥物的合理

抗菌藥物的合理應(yīng)用

阜陽(yáng)市第二人民醫(yī)院張金良

合理應(yīng)用抗菌藥物的意義抗菌藥物的出現(xiàn)具有劃時(shí)代的意義。在抗菌藥物治愈并挽救了許多患者生命的同時(shí)，也出現(xiàn)了由于抗菌藥物不合理應(yīng)用導(dǎo)致的不良后果如細(xì)菌耐藥性的增加，以及由此導(dǎo)致治療的失敗等，給患者健康乃至生命造成重大影響正確合理應(yīng)用抗菌藥物是提高療效、減少或減緩細(xì)菌耐藥發(fā)生的關(guān)鍵應(yīng)用抗菌藥物的條件診斷為細(xì)菌性感染者，方有指征應(yīng)用抗菌藥物根據(jù)患者的癥狀、體征及血、尿常規(guī)等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，初步診斷為細(xì)菌性感染者以及經(jīng)病原檢查確診為細(xì)菌性感染者缺乏細(xì)菌感染的證據(jù)，診斷不能成立者均無應(yīng)用抗菌藥物的指征選擇抗菌藥物需參照的依據(jù)相應(yīng)學(xué)科制定的指南指南是根據(jù)大量的循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果提出的治療建議參照細(xì)菌流行病學(xué)特點(diǎn)不同地區(qū)、城市及醫(yī)院，甚至科室間的流行病學(xué)特點(diǎn)及耐藥情況存在差異，應(yīng)參照當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)特點(diǎn)選擇抗菌藥物選擇合理的治療方案藥物的抗菌譜，抗菌活性，藥代動(dòng)力學(xué)，適應(yīng)癥及安全性等特點(diǎn)相應(yīng)學(xué)科制定的指南選擇抗菌藥物需參照的依據(jù)之一遵循指南推薦用藥原則國(guó)外相應(yīng)學(xué)科的指南國(guó)內(nèi)相應(yīng)學(xué)科的指南遵循指南推薦用藥原則各學(xué)科專家在大量的循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上，結(jié)合疾病特點(diǎn)制訂出的治療建議，旨在幫助臨床醫(yī)生制定更為合理的治療策略及治療方案根據(jù)致病菌流行病學(xué)及大型耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)定期更新，保持指南推薦藥物的合理性及有效性國(guó)外最新指南推薦意見常用指南介紹患者情況推薦意見IDSA/ATS2007CAP門診患者*單用氟喹諾酮

或?-內(nèi)酰胺類+大環(huán)內(nèi)酯住院非ICU患者氟喹諾酮或?-內(nèi)酰胺類+大環(huán)內(nèi)酯ICU住院患者氟喹喏酮

或

?-內(nèi)酰胺類+阿齊霉素如合并銅綠假單胞菌感染聯(lián)合抗綠膿活性的喹喏酮IDSA/ATS2005HAP早發(fā)HAP莫西沙星，環(huán)丙沙星，左氧氟沙星或頭孢菌素，亞胺培南，氨芐西林/舒巴坦合并銅綠假單胞菌感染遲發(fā)HAP聯(lián)合抗綠膿活性的喹喏酮(環(huán)丙沙星)Gold2007AECOPD急性加重患者?-內(nèi)酰胺酶抑制劑、氟喹諾酮類、第二、三代頭孢菌素類、2003年IDSA腹腔內(nèi)感染治療指南復(fù)雜性腹腔感染患者聯(lián)合方案：氟喹諾酮類＋甲硝唑*既往3月使用過抗菌藥物參照細(xì)菌流行病學(xué)特點(diǎn)選擇抗菌藥物需參照的依據(jù)之二關(guān)注流行病學(xué)變遷趨勢(shì)治療方案應(yīng)參照流行病學(xué)及藥敏數(shù)據(jù)關(guān)注流行病學(xué)變遷趨勢(shì)我國(guó)地域?qū)拸V，各地致病菌流行病學(xué)數(shù)據(jù)并不相同，同時(shí)細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性也不盡相同選擇抗菌藥物應(yīng)綜合考慮當(dāng)前流行病學(xué)資料，選擇耐藥性低的抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療時(shí)顯得尤為重要經(jīng)驗(yàn)性治療/目標(biāo)性治療時(shí)抗菌藥物的選擇經(jīng)驗(yàn)性治療：根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及其他證據(jù)，參考既往經(jīng)驗(yàn)及本區(qū)域細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，推斷可能的致病菌，選用合適的抗菌藥物進(jìn)行抗感染治療目標(biāo)性治療：獲取病原學(xué)證據(jù)后，根據(jù)藥敏選擇抗菌藥物進(jìn)行抗感染治療經(jīng)驗(yàn)性治療目標(biāo)性治療患者入院后根據(jù)流行病學(xué)特點(diǎn)根據(jù)臨床表現(xiàn)及其他輔助檢查等結(jié)果作出判斷收集標(biāo)本送檢培養(yǎng)或藥敏結(jié)果選擇抗菌藥物根據(jù)培養(yǎng)或藥敏結(jié)果判斷，考慮繼續(xù)現(xiàn)有方案或換用抗菌藥物住院的危重患者需經(jīng)驗(yàn)性治療危重患者在未獲知病原菌及藥敏結(jié)果前，可推斷最可能的病原菌，并結(jié)合當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥狀況先給予抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療大腸桿菌(28%)銅綠假單胞菌(18.3%)肺炎克雷伯菌(14.1%)本年度共收集臨床分離108137株細(xì)菌的藥敏監(jiān)測(cè)結(jié)果，其中：革蘭陽(yáng)性菌33278株，占30.8%革蘭陰性菌74859株，占69.2%2006-2007年度衛(wèi)生部全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)(Mohnarin)報(bào)告。2007年8月鮑曼不動(dòng)桿菌

(10.2%)大腸埃希菌銅綠假單胞菌肺炎克雷伯菌鮑曼不動(dòng)桿菌院內(nèi)最常見的革蘭陰性桿菌轉(zhuǎn)化為目標(biāo)性治療的時(shí)機(jī)一旦獲知細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果后，對(duì)療效不佳的患者調(diào)整給藥方案抗菌藥物的特點(diǎn)選擇抗菌藥物需參照的依據(jù)之三抗菌譜抗菌活性藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)適應(yīng)癥安全性不同類別抗菌藥物抗菌譜及抗菌活性臨床常用的各類抗菌藥物抗菌譜及抗菌活性類別革蘭陽(yáng)性菌革蘭陰性菌厭氧菌非典型病原體青霉素類++--頭孢菌素類++O-碳青酶烯類+++-大環(huán)內(nèi)酯類+-O+喹喏酮類

第二代O+--

第三代+O++

第四代++++桑福德。熱病。第37版+:具有良好的抗菌活性；O：對(duì)大部分菌株抗菌活性良好，部分較差；－：無抗菌活性耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦頭孢他啶環(huán)丙沙星左氧沙星頭孢吡肟院內(nèi)獲得性感染常見致病菌藥敏監(jiān)測(cè)結(jié)果環(huán)丙沙星對(duì)銅綠假單胞菌耐藥率較低2006-2007年度衛(wèi)生部全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)(Mohnarin)報(bào)告。2007年8月耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨芐西林/舒巴坦頭孢曲松環(huán)丙沙星左氧沙星頭孢吡肟頭孢呋辛頭孢唑啉N=10533株院內(nèi)獲得性感染常見致病菌藥敏監(jiān)測(cè)結(jié)果頭孢菌素對(duì)肺炎克雷伯菌耐藥率均較高2006-2007年度衛(wèi)生部全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)(Mohnarin)報(bào)告。2007年8月耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨芐西林/舒巴坦頭孢曲松環(huán)丙沙星左氧沙星頭孢吡肟頭孢呋辛頭孢唑啉N=20987株院內(nèi)獲得性感染常見致病菌藥敏監(jiān)測(cè)結(jié)果氟喹喏酮類及頭孢菌素對(duì)大腸埃希桿菌耐藥率均較高2006-2007年度衛(wèi)生部全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)(Mohnarin)報(bào)告。2007年8月院內(nèi)常見致病菌對(duì)頭孢菌素類抗菌藥物的耐藥率大腸埃希菌銅綠假單胞菌肺炎克雷伯菌鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥率(%)頭孢曲松頭孢呋辛頭孢唑啉頭孢吡肟頭孢他啶院內(nèi)常見致病菌對(duì)左氧氟沙星的耐藥率大腸埃希菌銅綠假單胞菌肺炎克雷伯菌鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥率(%)院內(nèi)常見致病菌對(duì)環(huán)丙沙星的耐藥率大腸埃希菌銅綠假單胞菌肺炎克雷伯菌鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥率(%)年度報(bào)告無莫西沙星耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)：2007年發(fā)表的最新數(shù)據(jù)顯示：莫西沙星對(duì)肺炎鏈球菌(包括PRSP)的敏感率為100%加拿大連續(xù)9年監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，莫西沙星對(duì)呼吸道致病菌耐藥率低莫西沙星對(duì)呼吸道致病菌耐藥率低CanadianBacterialSurveillanceNetwork，March2006%Resistant%耐藥率莫西沙星左氧氟沙星耐藥率超過30％的藥物*大腸埃希菌頭孢曲松，頭孢呋辛，頭孢唑啉，左氧氟沙星，環(huán)丙沙星銅綠假單胞菌哌拉西林/他唑巴坦，亞胺培南，左氧氟沙星肺炎克雷伯菌頭孢唑啉，頭孢呋辛，氨芐西林/舒巴坦，頭孢曲松，環(huán)丙沙星鮑曼不動(dòng)桿菌左氧氟沙星，哌拉西林/他唑巴坦，頭孢吡肟，環(huán)丙沙星*所有藥物對(duì)細(xì)菌的耐藥率均不超過75%環(huán)丙沙星對(duì)銅綠假單胞菌的敏感性保持領(lǐng)先

環(huán)丙沙星亞胺培南頭孢他啶頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦MIC90（mg/L）0.5643.138敏感率（%）7563655960中敏率（%）411283耐藥率（%）2035223236AnnalsofClinicalMicrobiologyandAntimicrobials2002,1:2結(jié)合藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)20世紀(jì)70年代以來藥物代謝動(dòng)力學(xué)的發(fā)展使這門學(xué)科更趨完善，對(duì)臨床合理應(yīng)用抗菌藥起了重要指導(dǎo)作用抗菌藥的臨床藥理學(xué)已用于給藥方案的制訂、新藥臨床評(píng)價(jià)以及篩選制劑時(shí)生物利用度的測(cè)定；也用于治療藥物濃度監(jiān)測(cè)，制訂個(gè)體化的給藥方案等近年來，藥代動(dòng)力學(xué)(PK)和藥效學(xué)(PD)兩者相結(jié)合(PK/PD)參數(shù)的應(yīng)用，對(duì)指導(dǎo)臨床合理用藥也具重要意義汪復(fù)等?？咕幬锱R床應(yīng)用原則。2004年

高于MIC(最低抑菌濃度)時(shí)接近固定殺菌率與藥物濃度無關(guān)

T>mic達(dá)到MIC時(shí)開始具有殺菌能力血藥濃度大于最低抑菌濃度的時(shí)間通常表示為給藥間隔的%，或24小時(shí)的%T>mic

時(shí)間依賴性抗菌藥物對(duì)于時(shí)間依賴型抗生素,殺菌率在血藥濃度等于MIC或稍高于MIC值時(shí)達(dá)到最大效應(yīng)點(diǎn)。在此水平上提高藥物濃度并不能增強(qiáng)殺菌性,但將抗生素濃度在MIC之上維持更長(zhǎng)的時(shí)間會(huì)獲得最大效力,在臨床上,加大青霉素、頭孢菌素及大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的劑量是毫無意義,為了提高效力則必須維持足夠長(zhǎng)的時(shí)間,因此藥物濃度高于MIC所維持的時(shí)間是其效力的主要因素。時(shí)間與濃度依賴性抗菌藥物的區(qū)分

投藥方法

代表藥物特點(diǎn)與分類時(shí)間依賴

殺菌作用非濃度依賴無PAE青霉素類，四環(huán)素第一、二、三代頭孢氨曲南,阿齊霉素，

縮短投藥間隔，盡量延長(zhǎng)超MIC時(shí)間濃度依賴

殺菌作用濃度依賴有較好PAE氨基甙類，甲硝唑喹諾酮類提高血藥濃度，延長(zhǎng)投藥間隔時(shí)間，可每日一次（介于二者之間殺菌作用非濃度依賴有一定PAE(后效應(yīng))第四代頭孢碳青霉烯類，萬古霉素大環(huán)內(nèi)酯，林可霉素介于二者之間選擇安全性好的抗菌藥物抗菌藥物在治療中可引起許多不良反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)致殘或致死，使病人承受極大的痛苦了解和掌握抗感染藥物的特性，避免或減少不良反應(yīng)的發(fā)生極為重要藥物的不良反應(yīng)包括毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、后遺反應(yīng)和致畸作用，以及抗感染藥物引起的二重感染等不良反應(yīng)的發(fā)生與所用藥物的劑量及時(shí)間均密切相關(guān)不良反應(yīng)的程度可分為輕、中或重度汪復(fù)等?？咕幬锱R床應(yīng)用原則。2004年結(jié)論1.

抗菌藥物的合理應(yīng)用在具備抗感染治療條件后，選擇合理的治療方案和藥物進(jìn)行抗感染治療尤為重要2.

參照相應(yīng)學(xué)科制定的指南選擇合理的抗菌藥物治療3.

參照細(xì)菌流行病學(xué)特點(diǎn)選擇合適的治療方法及合理選擇抗菌藥物(用藥量少，可延緩耐藥菌株產(chǎn)生的藥物)頭孢菌素使用量偏大，且易導(dǎo)致EBSL/MRSA(廣譜β-內(nèi)酰胺酶/耐甲氧西林金黃色葡萄球菌)菌株產(chǎn)生碳青酶烯類藥物可導(dǎo)致銅綠假單胞菌感染的上升合理控制畜牧業(yè)抗菌藥物的濫用4.

根據(jù)藥物的抗菌譜，抗菌活性，藥代動(dòng)力學(xué)，適應(yīng)癥及安全性等特點(diǎn)選擇抗菌藥物兼顧選擇耐藥率低于30％(如環(huán)丙沙星對(duì)銅綠假單胞菌)兼顧安全性較高，臨床療效卓越的抗菌藥物(如莫西沙星等經(jīng)多項(xiàng)研究證實(shí)具有良好的臨床療效及安全性的藥物)臨床抗菌治療現(xiàn)狀

目前抗菌治療是否合理？抗菌藥物在我國(guó)呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)口服抗菌藥物針劑抗菌藥物Source:IMSCHPAAUDIT(1Q07)抗菌藥物處方主要以針劑為主頭孢菌素是我國(guó)處方量最大的抗菌藥物Source:IMSCHPAAUDIT(1Q07)頭孢菌素針劑氟喹喏酮針劑廣譜青霉素類大環(huán)內(nèi)酯類及相似產(chǎn)物左氧氟沙星在氟喹喏酮類藥物中使用量最大Source:IMSCHPAAUDIT(1Q07)人民幣(百萬)左氧氟沙星的總體使用量達(dá)1188.4百萬人民幣，占所有氟喹喏酮的第一位我國(guó)抗菌藥物銷售量占藥品總量的35％～40％(西方國(guó)家2％～21％)。用藥排序前15位中抗菌藥物占10～11種（西方國(guó)家為0～2種）全國(guó)40家綜合性大型醫(yī)院抗菌藥物金額占全部藥品金額的1/3以上上海市2001年前20位藥品總金額為8.0783億元，抗生素占11種，金額為4.6506億元，占57.57％。2003年這種狀況沒有改變抗菌藥物的總體使用情況

中國(guó)處方藥2003;12:21-25中國(guó)WHO美國(guó)英國(guó)1997年（67％～82％）4大洲15國(guó)家47所醫(yī)院調(diào)查（19%）20%22%2003年

55.81％（中位數(shù)）(7.49％～98.7％)30％住院病人抗菌藥物使用率（中國(guó)/世界）不適當(dāng)?shù)穆?lián)合應(yīng)用和療程過長(zhǎng)全國(guó)調(diào)查301醫(yī)院調(diào)查

聯(lián)合治療比率

2聯(lián)33.6％（0～72.89％）≥3聯(lián)4.92％（0～26.03％）圍手術(shù)期用藥療程過長(zhǎng)占43.58％術(shù)前（>1d）占22.04％術(shù)后（>8d）占29.82％(醫(yī)院感染管理學(xué)2000)中山醫(yī)院1986.1～1989.12住院肺炎更換治療青壯年/無基礎(chǔ)疾病/社區(qū)感染（N＝170）老年/基礎(chǔ)疾病/醫(yī)院感染（N＝142）療程≤3d10.4％20.8％3~7d64.8％47.9％>7d24.8％31.3％原因無效8.8％26.4％效差20.0％22.6％副作用0.8％0鞏固治療39.2％23.4％不詳32.2％27.6％缺少依據(jù)，頻繁更換抗菌素上海醫(yī)學(xué)1991;14:220

大量抗菌藥物的使用導(dǎo)致耐藥菌株不斷產(chǎn)生抗菌藥物與耐藥菌株的關(guān)系抗菌藥物可能導(dǎo)致的耐藥菌株青霉素類近年來細(xì)菌對(duì)青霉素類抗菌藥物耐藥性日趨嚴(yán)重對(duì)青霉素敏感性降低的肺炎鏈球菌在全球范圍內(nèi)流行頭孢菌素類產(chǎn)超廣譜酶(ESBL)對(duì)第三/四代頭孢菌素耐藥碳青酶烯類碳青霉烯類可能導(dǎo)致銅綠假單胞菌耐藥，近年來出現(xiàn)的嗜麥芽窄食單胞菌往往是應(yīng)用碳青霉烯類的結(jié)果，該菌對(duì)碳青霉烯類高度耐藥大環(huán)內(nèi)酯類肺炎鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥率超過75％氟喹喏酮類大腸埃希菌對(duì)氟喹喏酮耐藥率高農(nóng)、牧、漁業(yè)等領(lǐng)域廣泛大量使用該類藥物與人體耐藥率升高有關(guān)耐藥率(%)青霉素使用量頭孢噻肟使用量紅霉素使用量199619971998199920002001199619971998199920002001199619971998199920002001(年)一項(xiàng)自1996年-2001年關(guān)于肺炎鏈球菌抗菌藥物敏感性的回顧性隊(duì)列研究，目的在于分析應(yīng)用抗菌藥物與肺炎鏈球菌耐藥的相關(guān)性WatererGetal.CHEST.2003；124：519–525三類抗菌素導(dǎo)致肺炎鏈球菌耐藥菌株產(chǎn)生Penaetal.AntimocrobAgentsChemother.1998;42:53-8頭孢菌素可導(dǎo)致產(chǎn)EBSL菌株產(chǎn)生93年1~8月ESBLs日益嚴(yán)重93年9月減少三代頭孢菌素使用增加亞胺培南的使用94年5月減少亞胺培南和三代頭孢使用后，ESBLs發(fā)生率開始明顯下降每1000例患者中的分離出的病原體數(shù)三代頭孢菌素抗菌藥物的用量三代頭孢菌素的使用量產(chǎn)EBSL菌株不產(chǎn)EBSL菌株可以看出，93年5-8月的產(chǎn)ESBLs肺炎的發(fā)生率比-4月增高了5倍以上。該醫(yī)院從93年9月開始進(jìn)行抗生素干預(yù)，減少三代頭孢菌素用量，增加亞胺培南用量。到94年1月發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)ESBLs肺炎發(fā)生率并沒有明顯下降決定將哌拉西林/他唑巴坦加入到抗生素干預(yù)方案中。直到94年5月，醫(yī)院增加哌拉西林/他唑巴坦用量的同時(shí)，減少三代頭孢和亞胺培南的使用，使得該醫(yī)院從94年5月以后，產(chǎn)ESBLs肺克的發(fā)生率開始明顯下降，抗生素干預(yù)策略取得了滿意的結(jié)果。這說明，增加哌拉西林/他唑巴坦的使用，減少三代頭孢和亞胺培南使用，才是抗生素干預(yù)成功，即減少ESBLs發(fā)生率的關(guān)鍵因素。三代頭孢使用量與MRSA發(fā)生率的關(guān)系1979年4550025022.51985年1991年1997年三代頭孢菌素的使用量(g)MRSA檢出率(%)耐藥率(%)

使用量（g）本圖是美國(guó)紐約州Buffalo地區(qū)MillardFillmore醫(yī)療系統(tǒng)1980-1995年間頭孢菌素用量與MRSA分離率的關(guān)系統(tǒng)計(jì)結(jié)果。亞胺培南的使用量與銅綠假單胞菌耐藥的相關(guān)性LepperPM,etal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46:2920-2925.1997年7月80040020020040060030101998年7月1999年7月2000年7月亞胺培南的使用量銅綠假單胞菌耐藥率耐藥率(%)

使用量國(guó)際方面2005年4月的新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（TheNewEnglandJournalofMedicine）提出了優(yōu)化抗菌治療概念優(yōu)化抗菌治療：概念和意義

OptimizingAntibacterialTherapy

ConceptandRole整合概念：優(yōu)化抗菌治療RightPatient（有指征的病人）RightAntibiotic（合適的抗生素）Dose（劑量及其分配，即方案）Duration（療程、包括開始時(shí)間）MiximalClinicalOutcome（盡可能好的臨床結(jié)果）MinimalResisitance（盡可能低的耐藥）2R+2D+2M2RDM優(yōu)化抗菌治療的一般表述在有指征的患者，根據(jù)不同病情(分層)，結(jié)合當(dāng)?shù)厮幟糍Y料，優(yōu)選抗菌藥物并設(shè)計(jì)治療方案(劑量、給藥途徑、給藥次數(shù)和給藥時(shí)間、療程)，以最大限度地殺滅致病菌，獲取最佳療效，并且避免和防止耐藥，節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用優(yōu)化抗菌治療的核心思想提高初始治療的成功率在合適條件下縮短療程減少耐藥優(yōu)化抗菌治療概念的優(yōu)越性

與“合理應(yīng)用抗菌藥物”的比較更高：不僅療效好，而且要求能夠防止耐藥和更好的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)效果。更全面:將抗菌藥物應(yīng)用得更好，更全面，更平衡。

優(yōu)化抗菌治療核心

－－提高初始治療成功率提高初始治療成功率，需要從下述幾個(gè)方面著手：診斷正確是治療的前提

－貫穿始終的問題，并不斷修正充分評(píng)估宿主因素

－矯正不利感染控制的因素選擇正確的抗感染治療方案

－病原體與抗菌藥物恰當(dāng)應(yīng)用非抗菌藥物治療手段選擇正確的抗感染治療方案

－－把握下述因素充分估計(jì)致病病原體，并掌握其耐藥性充分掌握抗菌藥物特性、用法和劑量，并評(píng)估抗菌藥物安全性其它因素（生物利用度、患者依從性）

一旦懷疑存在嚴(yán)重感染，立即開始應(yīng)用廣譜抗生素進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療（抗生素要確保覆蓋所有可能的致病菌?。㎏ollefMHetal.Chest1999;115:462-474.

隨后(48-72小時(shí)

)根據(jù)微生物學(xué)檢查等結(jié)果調(diào)整使用更有針對(duì)性的抗生素(改藥、減劑量等）降階梯治療策略

降階梯治療策略的臨床益處

阻斷疾病進(jìn)展KregerBEetal.

AmJMed

1980;68:332-43.MeehanTPetal.

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1996;153:684-93.SimonDetal.

CritCareClin

2000;16:215-31.CourtesyoftheNationalInitiativeinSepsisEducation.Copyright?2002ThomsonAdvancedTherapeuticsCommunications?(ATC)andVanderbiltUniversitySchoolofMedicine.Allrightsreserved.感染激活炎癥/凝血系統(tǒng)適當(dāng)抗生素治療可使50%的患者避免發(fā)展為嚴(yán)重全身性感染適當(dāng)?shù)目股刂委煂?duì)預(yù)后的影響之一即阻斷疾病進(jìn)展。嚴(yán)重全身性感染病死率很高。盡管適當(dāng)?shù)目股刂委熆墒共∷缆氏陆?0%至15%，病死率仍然很高。這提示，一旦患者進(jìn)入到嚴(yán)重全身性感染階段，無論采用何種治療方案，患者死亡的危險(xiǎn)性都很高。一項(xiàng)有關(guān)老年患者的研究(n=17,627)采用了國(guó)際疾病分類第九版臨床修正(ICD-9-CM)有關(guān)肺炎的編碼。研究發(fā)現(xiàn)，住院8小時(shí)內(nèi)進(jìn)行抗生素治療可以使老年患者30天的病死率降低15%（比數(shù)比=0.85）。1984年至1989年間的一項(xiàng)隊(duì)列研究(n=5457)發(fā)現(xiàn)，176名外科ICU收治的患者發(fā)生菌血癥。發(fā)生全身性感染時(shí)的APACHEII評(píng)分以及出現(xiàn)功能障礙的器官數(shù)目是影響病死率的獨(dú)立預(yù)后因素。這項(xiàng)研究表明，發(fā)生全身性感染時(shí)患者的生理狀況以及全身性感染的進(jìn)展提供了重要信息：在影響病死率方面，器官功能障礙比任何治療措施都更為重要。事實(shí)上，對(duì)于正在向嚴(yán)重全身性感染發(fā)展的患者而言，任何干預(yù)措施均不足以逆轉(zhuǎn)病情進(jìn)展。革蘭陰性桿菌菌血癥的患病率持續(xù)升高，而病死率仍高居不下。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的多中心研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重全身性感染及感染性休克患者應(yīng)用白介素-1受體拮抗劑并無明顯的治療效果。安慰劑組病死率為40.8%，而治療組病死率38.5%。作者設(shè)想，本組患者可能需要更為有效的治療措施，盡管對(duì)于已經(jīng)發(fā)展到嚴(yán)重全身性感染的患者，尚不清楚應(yīng)當(dāng)采取何種措施。KregerBEetal.

AmJMed

1980;68:332-43.MeehanTPetal.

JAMA1997;278:2080-4.OpalSMetal.

CritCareMed

1997;25:1115-24.PittetDetal.

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1996;153:684-93.SimonDetal.

CritCareClin

2000;16:215-31.嚴(yán)重全身性感染死亡降階梯治療策略的臨床益處

降低死亡率感染激活炎癥/凝血系統(tǒng)

適當(dāng)?shù)目股刂委熓共∷缆氏陆?0%-15%；病死率仍達(dá)28%-50%當(dāng)患者發(fā)生感染時(shí)，或感染后炎癥或凝血反應(yīng)被激活時(shí)，可以通過采用適當(dāng)?shù)目股刂委熃档筒∷缆省Ｔ谶@些情況下，采用適當(dāng)?shù)目股刂委煼桨改軌蚴?0%的患者免于進(jìn)展到全身性感染的階段。其中的要點(diǎn)在于通過適當(dāng)?shù)目股刂委熥钄嗉膊∠驀?yán)重全身性感染的進(jìn)展，而不是等到已經(jīng)出現(xiàn)嚴(yán)重全身性感染后再考慮適當(dāng)?shù)目股刂委?。早期認(rèn)識(shí)全身性感染綜合征，必要時(shí)及時(shí)應(yīng)用廣譜抗生素或采用手術(shù)治療，是治療全身性感染患者的重要組成部分。哪些患者應(yīng)接受早期積極的抗生素治療？降階梯策略適用的對(duì)象由于早期不充分治療可以增加病死率，因此鑒別早期適當(dāng)治療對(duì)哪些HAP或VAP患者最為重要將非常有幫助。美國(guó)胸病學(xué)會(huì)發(fā)布了治療指南，該指南根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度和基礎(chǔ)的危險(xiǎn)因素推薦治療方案。在治療HAP或VAP患者時(shí)考慮抗生素耐藥的問題非常重要?？股啬退幨菍?dǎo)致治療失敗的重要因素之一。適當(dāng)?shù)脑缙谥委熆梢员苊鈱?duì)耐藥細(xì)菌感染患者或容易產(chǎn)生耐藥的患者進(jìn)行不充分的治療。還有很多因素影響這些患者的病死率。我們對(duì)其中一些危險(xiǎn)因素如年齡等并不能進(jìn)行有效干預(yù)。而對(duì)于其他危險(xiǎn)因素如使用不充分的早期治療則可以進(jìn)行改進(jìn)。要點(diǎn)在于早期鑒別需要廣譜抗生素進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療的患者，并不失時(shí)機(jī)地給予早期適當(dāng)治療。根據(jù)ATS指南將患者分組進(jìn)行治療，避免耐藥性的發(fā)生，以及確定影響HAP患者病死率的危險(xiǎn)因素，這些內(nèi)容將在以下的幻燈片中進(jìn)行深入探討，以明確哪些患者可以從早期積極的廣譜經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療中受益。嚴(yán)重感染的危重病患者醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)嚴(yán)重社區(qū)獲得性肺炎（CAP）呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)嚴(yán)重全身性感染菌血癥腦膜炎多數(shù)嚴(yán)重感染的危重病患者能夠從經(jīng)驗(yàn)性廣譜抗生素治療中受益。VAP和HAP常常為嚴(yán)重的感染。社區(qū)獲得性肺炎患者也可能由于感染嚴(yán)重需要住院接受治療。血行性感染例如腦膜炎是需要立即進(jìn)行治療的嚴(yán)重感染。很多研究評(píng)價(jià)了經(jīng)驗(yàn)性廣譜抗生素治療對(duì)嚴(yán)重感染的危重病患者的作用，其中大多數(shù)以VAP患者為研究對(duì)象。因此，下列幻燈片所提供的資料多數(shù)來自于VAP患者的研究。降階梯治療的步驟第一階段應(yīng)用最廣譜的抗生素治療以改善預(yù)后

第二階段注重降階梯以減少耐藥性，并優(yōu)化成本效益比降階梯治療?的過程包括兩個(gè)階段。第一個(gè)階段需要使用最廣譜的抗生素，目的在于降低病死率，防止器官功能障礙，并縮短住院日。第二個(gè)階段注重對(duì)抗生素治療的降階梯，以減少耐藥菌發(fā)生的可能，并改進(jìn)治療的成本效益比。降階梯治療?是基于以下的原理，即對(duì)于危重病患者最好的治療方案是應(yīng)用廣譜抗生素全面覆蓋所有發(fā)現(xiàn)的致病菌。因此，一旦懷疑存在感染，就應(yīng)當(dāng)盡快使用對(duì)革蘭陰性菌和革蘭陽(yáng)性菌有效的廣譜抗生素。這樣做的目的在于避免不充分抗生素治療所導(dǎo)致的高病死率。當(dāng)然，對(duì)于每個(gè)醫(yī)院而言，擁有當(dāng)?shù)刈钚碌奈⑸飳W(xué)資料以評(píng)價(jià)可能的致病菌及其敏感性非常重要。短時(shí)間內(nèi)（即24至72小時(shí)）一旦獲得最初的培養(yǎng)結(jié)果及細(xì)菌敏感性，就可能對(duì)治療方案進(jìn)行降階梯（選用窄譜抗生素），必要時(shí)甚至可以停用抗生素。同時(shí)，也可以避免不充分的抗生素治療所帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，抗生素療程不必要的延長(zhǎng)，引起抗生素耐藥性的選擇性壓力，以及罹患率及病死率的增加?？股馗深A(yù)策略抗生素干預(yù)：針對(duì)細(xì)菌耐藥，以治療耐藥菌感染、控制耐藥菌流行為目的，策略性選擇應(yīng)用抗生素的臨床用藥方案?？股馗深A(yù)藥物選擇：廣譜抗菌活性，能覆蓋院內(nèi)感染常見細(xì)菌對(duì)主要（被干預(yù)）耐藥細(xì)菌有效：如產(chǎn)ESBLs菌、VRE等不應(yīng)誘導(dǎo)出其他耐藥菌（結(jié)構(gòu)、抗菌機(jī)制、耐藥誘導(dǎo)性等差異）已證實(shí)的治療各種感染臨床療效和安全性臨床干預(yù)有效的依據(jù)可選擇藥物：不同目的藥物選用不同目前對(duì)抗-內(nèi)酰胺酶的主要策略有：1）研發(fā)新的對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的-內(nèi)酰胺類抗生素。如碳青霉烯類（包括亞胺培南）和四代頭孢菌素（如頭孢吡肟）。其中碳青霉烯類由于臨床應(yīng)用十分廣泛，目前已發(fā)現(xiàn)越來越多的細(xì)菌對(duì)其出現(xiàn)耐藥；而四代頭孢菌素雖然對(duì)抗I型-內(nèi)酰胺酶-AmpC酶效果良好，但對(duì)抗危害最嚴(yán)重的ESBLs無效，仍未真正解決臨床耐藥問題。2）發(fā)展特異的-內(nèi)酰胺酶抑制劑。現(xiàn)在已開發(fā)的-內(nèi)酰胺酶抑制劑主要有三種—他佐巴坦、舒巴坦和克拉維酸，它們因具有-內(nèi)酰胺環(huán)，可以和-內(nèi)酰胺酶結(jié)合，而使其失去耐藥作用；而且，這一類藥能有效地抑制ESBLs，臨床獲益很大。前面我們已對(duì)這三種抑制劑的活性做了比較，他佐巴坦是它們中抗耐藥活性最強(qiáng)的-內(nèi)酰胺酶抑制劑。3）抗生素干預(yù)策略。主要包括減少三代頭孢菌素的使用等措施，它能有效地預(yù)防并減少ESBLs的發(fā)生和耐萬古霉素腸球菌（VRE)的發(fā)生。而只有這一點(diǎn)是每一個(gè)臨床醫(yī)生在抗感染治療中所能涉及并且能夠控制的，因而抗生素干預(yù)策略顯得尤為重要?？股馗深A(yù)策略的目的：

有效降低ESBLs發(fā)生率與三代頭孢菌素(特別是頭孢他啶)近似或更廣的抗菌譜對(duì)產(chǎn)ESBL細(xì)菌有效藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與三代頭孢菌素的差異已證實(shí)的治療各種感染臨床療效和安全性已證實(shí)的臨床干預(yù)有效數(shù)據(jù)可選擇的藥物：哌拉西林/他唑巴坦，亞胺培南 頭孢吡肟??用于干預(yù)策略的抗生素：抗生素干預(yù)(替代三代頭孢)用藥的選擇哌拉西林/他唑巴坦頭孢吡肟亞胺培南抗菌譜廣，包括厭氧菌，腸球菌，難辨梭菌較廣，對(duì)厭氧菌，腸球菌和難辨梭菌無效廣，包括厭氧菌腸球菌和難辨梭菌對(duì)厭氧菌活性+++--+++對(duì)ESBL活性++--+++對(duì)綠膿桿菌活性+++++++臨床療