-acs非血運(yùn)重建患者的抗血小板治療-中國專家共識(shí)-陳韻岱

ACS非血運(yùn)重建患者的抗血小板治療

——中國專家共識(shí)2009

陳韻岱教授

中國人民解放軍總醫(yī)院背景急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者的住院死亡率和遠(yuǎn)期死亡率分別為6%和12%。盡管血運(yùn)重建治療對(duì)高危ACS患者優(yōu)于藥物治療，但相當(dāng)一部分患者沒有接受血運(yùn)重建。GRACE研究顯示大約40%ACS患者沒有進(jìn)行導(dǎo)管檢查，NSTEACS僅32.5%接受了PCI治療，STEMI介入治療比例也僅53.7%。GRACE研究中國亞組分析提示所有ACS患者接受介入治療的比例不足50%。多項(xiàng)注冊(cè)研究顯示非血運(yùn)重建治療的ACS患者接受指南推薦藥物治療的情況很不理想。ACS——具有冠脈高度不穩(wěn)定性的疾病051015202530012345%除罪犯病變外的斑塊數(shù)目RioufolG,etal.Circulation2002;106;804-808;79%ACS患者存在>1處的破裂斑塊60（49%）28（25%）18（15%）6（5%4（3%）02（2%）1（1%）急性心梗(n=122)穩(wěn)定性心絞痛(n=113)斑塊破裂數(shù)目患者數(shù)

AMI患者在任一處冠脈中≥1處斑塊破裂顯著高于穩(wěn)定性心絞痛患者HongMK,etal.Circulation.2004;110:928-933.UA患者臨床風(fēng)險(xiǎn)顯著高于穩(wěn)定性心絞痛患者ChenL,etal.JAmCollCardiol,1996;28:597-603UA的冠脈病變進(jìn)展和臨床冠脈事件顯著高于穩(wěn)定性心絞痛“低?！盇CS患者仍有危險(xiǎn)癥狀為UA，但無動(dòng)態(tài)ECG改變，肌鈣蛋白升高和心律失?；虻脱獕旱缺憩F(xiàn)39%ECG異常28%進(jìn)行負(fù)荷試驗(yàn)35%進(jìn)行超聲心動(dòng)

51%行冠脈造影六個(gè)月隨訪時(shí):16.6%再次住院8.7%血管重建2.2%死亡0.2%心梗

“低危”≠“無危險(xiǎn)”ACS后患者風(fēng)險(xiǎn)的長期存在UA/NSTEMI的累積年死亡率UA/NSTEMI4年內(nèi)的死亡原因TonejaAK.EurHeartJ2004;25:20:2013-1870%的死亡屬于心血管疾病16151950再發(fā)心梗其他心血管疾病腫瘤非心血管疾病10.214.419.122.612344年份2520101550%死亡率血小板活化后一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)是導(dǎo)致

炎癥發(fā)生、血栓形成的重要機(jī)制CardiovascularResearch61(2004)：498–511延緩早期動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的作用：

氯吡格雷>阿司匹林>阿托伐他汀LiM.etal.Atherosclerosis,2007(194):348-356在早期動(dòng)脈粥樣硬化兔模型中，對(duì)比氯吡格雷、阿司匹林和阿托伐他汀治療6周的療效髂動(dòng)脈內(nèi)膜（H&E染色，放大×200):氯吡格雷組內(nèi)膜結(jié)構(gòu)與陰性對(duì)照相同，而其他治療組無改善內(nèi)膜超微結(jié)構(gòu)（電鏡分析）：氯吡格雷組內(nèi)膜結(jié)構(gòu)與陰性對(duì)照相同，而其他治療組無改善延緩早期動(dòng)脈粥樣硬化炎癥因子表達(dá)的作用：

氯吡格雷>阿司匹林>阿托伐他汀在早期動(dòng)脈粥樣硬化兔模型中，對(duì)比氯吡格雷、阿司匹林和阿托伐他汀治療6周的療效治療6周后三個(gè)治療組炎癥因子表達(dá)均得以改善，尤其氯吡格雷治療組已趨正常氯吡格雷75mg+ASA長期治療可在他汀基礎(chǔ)上使ACS患者進(jìn)一步獲益——促進(jìn)斑塊愈合氯吡格雷+ASA+他汀治療ACS患者，隨訪22個(gè)月后IVUS檢測，50%斑塊愈合，并其余斑塊也未出現(xiàn)進(jìn)展。IVUS檢測右冠脈第二節(jié)段對(duì)比，隨訪19月證實(shí)斑塊愈合IVUS檢測右冠脈第二節(jié)段對(duì)比，隨訪21月斑塊未出現(xiàn)進(jìn)展RioufolG.etal.Circulation.2004;110:2875-2880AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ.2002;324:71-86.0.51.01.52.0500-1500mg 34 19160-325mg 19 2675-150mg 12 32<75mg 3 13抗血小板更好抗血小板更差阿司匹林劑量 研究數(shù)OR*(%)OddsRatio0出血發(fā)生率≥200mg3.7%<200mg2.8%<

100mg1.9%任一阿司匹林

65 23（P<.0001）單用阿司匹林是不夠的增加阿司匹林劑量不能進(jìn)一步減少心血管事件發(fā)生率，卻增加嚴(yán)重出血發(fā)生率升高65項(xiàng)氯吡格雷75mg+ASA強(qiáng)化抗血小板治療：

極早期/早期即可顯著減少患者終點(diǎn)事件Circulation2003;107:966-972NSTEMI/UA藥物治療患者：氯吡格雷300/75mg+ASA

顯著降低終點(diǎn)事件的作用24小時(shí)即顯現(xiàn)STEMI藥物治療患者：氯吡格雷300/75mg+ASA

顯著降低終點(diǎn)事件的作用2-8天即顯現(xiàn)安慰劑＋ASA氯吡格雷＋ASAn=1752n=1739RRR36%P=0.00000036NEJM2005;352:1179~1189CLARITY波立維?300mgLD/75mgMD

實(shí)現(xiàn)NSTEMI/UA藥物治療患者顯著的臨床凈獲益

CURECOMMIT/CCS2研究:波立維?75mg適用于各種治療方案的中國STEMI藥物治療患者新的ACS抗血小板治療的指南適應(yīng)人群指南發(fā)表時(shí)間推薦內(nèi)容NSTE-ACSACC/AHA2007年8月無論是否行PCI，都應(yīng)盡早在阿司匹林的基礎(chǔ)上加用氯吡格雷300mg，隨后給以每天75mg，至少1個(gè)月，最好維持12個(gè)月ESC2007年6月ACCP82008年7月ST段抬高心梗ACC/AHA2007年12月無論是否接受再灌注治療，都應(yīng)加用氯吡格雷75mg/日，至少14天，最好1年；ESC2008年8月PCI術(shù)前ESC2007年6月在PCI術(shù)前至少6小時(shí)(最好1天前)給予氯吡格雷300mg負(fù)荷量；如給藥時(shí)間<6小時(shí),立即給予600mg負(fù)荷量AHA/ACC2007年12月PCI術(shù)后ACCP82008年7月植入裸金屬支架,推薦氯吡格雷75mg/天并維持>1月，最好維持1年；植入藥物洗脫支架，持續(xù)氯吡格雷治療至少12個(gè)月ESC2007年6月AHA/ACC2007年12月二級(jí)預(yù)防AHA/ACC2007年8/12月除非有禁忌癥,患者應(yīng)無限期使用ASA75-162毫克；ACS后或PCI支架植入后應(yīng)聯(lián)用氯吡格雷75毫克和ASA,并用至一年.ESC2006年7月總的原則：

不論采取何種治療方案，都應(yīng)給以雙重抗血小板治療

盡早使用給以負(fù)荷劑量長期使用，最好一年，尤其是植入支架患者即使在3甲醫(yī)院，PCI患者也僅占ACS患者一半左右

CPACS2005年(中國急性冠脈綜合征臨床路徑研究)967PCI81CABG1775藥物治療63%34%3%2823ACS患者1731ACS患者764PCI68CABG899藥物治療52%44%4%3級(jí)醫(yī)院1092ACS患者203PCI13CABG876藥物治療80%19%1%2級(jí)醫(yī)院RuilinG,etal.Heartpublishedonline11Oct2007;doi:10.1136/hrt.2007.119750藥物治療的ACS患者

接受指南推薦的藥物治療情況不理想REACH基線資料分析表明（n=40411）：非血運(yùn)重建史患者接受指南推薦的藥物治療使用率較低既往PCI患者接受指南推薦的抗血小板治療比例較其他患者高86.2294.9191.3595.5979.4587.945060708090100抗血小板治療抗拴治療患者比例%CABGPCI非血運(yùn)重建

1種抗血小板治療抗栓治療BenjaminA.etal.AmJCardiol2007;99:1212–1215)BudajA.AmHeartJ.2003;146:999-1006.

藥物治療ACS患者抗血小板治療有待提高

GRACE登記研究分析了12,665名ACS患者的數(shù)據(jù)只有38%的STEMI患者得到了氯吡格雷與阿司匹林的聯(lián)合治療在藥物治療的ACS患者中，只有8.8％的患者得到了氯吡格雷的治療TREAD研究：藥物治療NSTE-ACS患者入院24h內(nèi)高達(dá)89%患者未用氯吡格雷300mg負(fù)荷量TREAD:未接受PCINSTE-ACS患者治療情況及治療指南遵從情況調(diào)查TREADstudyinterimreport.總患者人數(shù)＝2623TREAD研究：非介入治療的ACS患者出院后

長期給予雙聯(lián)抗血小板治療的不到20%91%2.0%1.1%5.9%*17.4%35.1%13.5%33.6%*GRACE研究：ACS患者住院期間

MACEs發(fā)生

未行PCI者風(fēng)險(xiǎn)更高P=0.306P=0.001P=0.001STEMI患者P=0.031P=0.022P=0.000P=NSNSTEMI患者P=NSP=0.034P=0.000P=NSP=0.049UA患者21ACS患者治療的現(xiàn)狀大部分ACS患者都做了血運(yùn)重建嗎?非血運(yùn)重建患者都是低危的嗎?非血運(yùn)重建治療患者接受指南推薦藥物治療的情況如何？非血運(yùn)重建患者預(yù)后如何?不是,臨床有40%以上的ACS患者是單純藥物治療.不是的,由ACS患者特征和臨床治療現(xiàn)狀可見,非血運(yùn)重建的ACS患者并不都是低?；颊?非血運(yùn)重建ACS患者并未得到如PCI患者一樣的充分治療.采用保守治療的患者預(yù)后往往比血運(yùn)重建患者更差.美國CRUSADE研究顯示：對(duì)治療指南遵循直接改善院內(nèi)的臨床結(jié)果對(duì)指南的遵循每增加10%→死亡率下降11%Petersonetal,JAMA2006;295:1912-19202009中國專家共識(shí)目的

—強(qiáng)化和規(guī)范非血運(yùn)重建ACS患者的抗血小板治療

斑塊破裂或侵蝕有或無栓塞的血栓形成急性心臟缺血＊非ST段抬高ST段抬高心肌壞死標(biāo)記物＊＊水平不升高心肌壞死標(biāo)記物水平升高心肌壞死標(biāo)記物水平升高不穩(wěn)定型心絞痛NSTEMI(ECG通常無Q波)STEMI(ECG通常有Q波)急性冠脈綜合征（ACS）＊臨床表現(xiàn)為急性胸痛的患者＊＊包括肌鈣蛋白T、肌鈣蛋白I、肌酸激酶MB（CK-MB）ACS疾病譜ACS的診斷NSTE-ACS的危險(xiǎn)分層

—必須做，而目前臨床未做

危險(xiǎn)分層已成為治療指南中初始而關(guān)鍵的一環(huán)

NSTE-ACS危險(xiǎn)評(píng)分的方法:

GRACE評(píng)分

PURSUIT評(píng)分

TIMI評(píng)分ACS的危險(xiǎn)分層目的：選擇合理的早期治療策略糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑ADP受體拮抗劑

血小板

血小板

ADP受體

潘生丁ASA血管紅細(xì)胞血小板抗血小板藥物及治療建議

抗血小板治療貫穿了冠心病治療始終血小板活化是ACS發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，斑塊破裂的急性期，以及防治粥樣硬化血栓形成的長期過程中均需要抗血小板目前抗血小板治療主要包括三類:水楊酸類--ASA噻吩吡啶類—抵克力得/氯吡格雷GPⅡb/Ⅲa拮抗劑—替羅非班阿司匹林治療建議NSTE-ACS所有患者，應(yīng)盡早給予阿司匹林，負(fù)荷劑量150–300mg，維持劑量為75–100

mg,長期治療ACS患者擬行CABG術(shù)前不建議停藥STEMI患者無論是否接受纖溶治療，初診時(shí)阿司匹林150－300mg嚼服，隨后每天75－150mg長期治療有出血危險(xiǎn)因素的患者，選擇較低劑量阿司匹林(75mg-100mg/天)。不能耐受或禁忌使用阿司匹林的患者，可考慮長期使用氯吡格雷75mg/d替代。因胃腸道出血而使用氯吡格雷替代阿司匹林時(shí)，應(yīng)同時(shí)給質(zhì)子泵抑制劑

氯吡格雷治療建議(一)NSTE-ACS患者,不準(zhǔn)備進(jìn)行早期（5天內(nèi)）診斷性冠脈造影或CABG術(shù)者，所有患者立即給予氯吡格雷負(fù)荷劑量300

mg，繼之75

mg/天維持劑量。

除非有出血的高風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)持續(xù)應(yīng)用12個(gè)月

STEMI患者,無論是否采用纖溶治療，應(yīng)給予首劑負(fù)荷劑量300mg（75歲以上和出血高危的患者不用負(fù)荷劑量）,繼之75

mg/天維持劑量，應(yīng)至少持續(xù)兩周14天，可考慮長期治療，如1年氯吡格雷治療建議(二)服用氯吡格雷患者，擬行擇期CABG術(shù)患者，建議術(shù)前停用氯吡格雷至少5天，最好7天，除非血運(yùn)重建緊急程度大于出血危險(xiǎn)如果患者有長期抗凝治療的適應(yīng)證：如慢性房顫和房撲，左心室血栓，應(yīng)用華法林使INR控制在2-3，但此時(shí)聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和/或氯吡格雷會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測。將INR調(diào)整在2-2.5，阿司匹林劑量建議為75mg，氯吡格雷劑量為75mgGPIIb/IIIa受體拮抗劑治療建議中高危NSTE-ACS患者(尤其TnT↑、ST↓或糖尿病)，可在氯吡格雷75mg+ASA基礎(chǔ)上，加用GPIIb/IIIa拮抗劑不建議STEMI患者溶栓時(shí)聯(lián)合應(yīng)用GPIIb/IIIa受體拮抗劑，尤其是年齡大于75歲的患者GPIIb/IIIa拮抗劑應(yīng)在抗凝治療基礎(chǔ)上應(yīng)用(UFH或LMWH)出血危險(xiǎn)較高患者慎用或禁忌；若應(yīng)用GPIIb/IIIa受體拮抗劑，應(yīng)監(jiān)測血紅蛋白和血小板計(jì)數(shù)關(guān)于抗血小板藥物“反應(yīng)的多樣性”

“ASA抵抗”或“氯吡格雷抵抗”的說法是不準(zhǔn)確的,其實(shí)是血小板對(duì)于抗血小板藥物反應(yīng)多樣性的體現(xiàn)服用ASA和/或氯吡格雷的患者，均不需常規(guī)檢測血小板聚集抑制情況服用ASA和/或氯吡格雷時(shí)不建議聯(lián)合NSAIDs包括選擇性COX-2抑制劑和非選擇性NSAIDs氯吡格雷可與所有的他汀合用特殊人群的抗血小板治療

治療決策需個(gè)體化老年人同樣從ASA+氯吡格雷的治療方案中獲益急性期抗血小板藥物負(fù)荷劑量應(yīng)酌情降低或不用,ASA+氯吡格雷長期治療劑量無需改變，阿司匹林的劑量建議不要超過100mg是ACS預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素目前無證據(jù)顯示，對(duì)于腎功能不全患者需要調(diào)整阿司匹林及氯吡格雷的劑量要正確評(píng)價(jià)腎功能，并據(jù)此調(diào)節(jié)GPIIb/IIIa受體拮抗劑的劑量。嚴(yán)重腎功能不全的患者（肌酐清除率<30%）應(yīng)減量擇期手術(shù)：需平衡手術(shù)帶來出血和停藥后血栓事件風(fēng)險(xiǎn),決定是否停用抗血小板治療緊急手術(shù)：服阿司匹林和/或氯吡格雷的患者,需緊急進(jìn)行外科手術(shù)或圍術(shù)期有威脅生命的出血風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，建議輸血小板或給予止血藥物，如氨甲環(huán)酸手術(shù)或有創(chuàng)操作時(shí)的處理腎功能不全患者老年人出血并發(fā)癥及處理

出血帶來死亡，心肌梗塞和卒中的高風(fēng)險(xiǎn)大出血的發(fā)生率與NSTE-ACS急性期的死亡率一樣高預(yù)防出血與預(yù)防缺血事件同等重要，可以明顯減少死亡，心肌梗塞和卒中的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)應(yīng)該成為治療決策的一個(gè)重要組成部分AHA/ACC/ESCG