急性心力衰竭治療藥物臨床試驗技術(shù)指導原則

急性心力衰竭治療藥物臨床試驗技術(shù)指導原則1.前言急性心力衰竭（AcuteHeartFailureAHF）系由于心臟結(jié)構(gòu)或功能異常所致的心力衰竭的癥狀或體征驟然發(fā)生或短期內(nèi)迅速加重的一組臨床綜合征。本文中的“急性心力衰竭（AHF）”是指“伴或不伴已知心臟病的急性左心室衰竭或左右心室衰竭并存”。臨床實踐中急性心力衰竭分為：（1）新發(fā)急性心力衰竭；（2）急性失代償性心力衰竭（ADHF），即此前經(jīng)治療控制的慢性心力衰竭發(fā)生急性加重。急性心力衰竭的病因包括急性冠狀動脈綜合征（AcuteCoronarySyndrome，ACS）、瓣膜性心臟病、心肌病以及高血壓急癥等，心房顫動及其他嚴重心律失常急性發(fā)作、感染是AHF的重要誘因。AHF亦可在心臟手術(shù)或非心臟手術(shù)的圍術(shù)期發(fā)生。心臟收縮功能障礙、舒張功能障礙、心臟負荷過重均可導致急性心力衰竭。孤立性急性右室心衰在病因和治療方面與其他形式AHF不同，故未在本指南中特別闡述。AHF的臨床表現(xiàn)主要是呼吸困難和水腫，嚴重的可出現(xiàn)有癥狀的持續(xù)性低血壓、肺水腫和心源性休克。圍術(shù)期AHF為一類特定的心衰類型，一般難以對其心衰癥狀進行評估，可采用其他臨床指標進行評價。AHF病因、病理生理學的不同既可能影響治療策略，也可能影響臨床試驗設(shè)計，但無論如何，AHF的治療目標為快速緩解和改善癥狀，穩(wěn)定臨床狀態(tài)，消除誘因，糾正潛在病因，減少并發(fā)癥，降低心衰再住院率，降低心血管死亡率和全因死亡率。本指導原則對治療急性心力衰竭藥物臨床試驗中的關(guān)鍵內(nèi)容進行了闡述，旨在為有關(guān)新藥的臨床試驗設(shè)計、實施和評價提供一般性的技術(shù)指導。本指導原則不適用于AHF的其他干預方法，包括心臟起搏、主動脈內(nèi)球囊反搏、左心室輔助裝臵等；也不適用于單純的急性右心衰竭。申請人在進行臨床試驗時，應結(jié)合申報藥物的已有研究基礎(chǔ)和我國的相關(guān)法規(guī)應用本指導原則；同時，還應當參照國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）發(fā)布的其他相關(guān)指導原則進行，包括《藥物臨床試驗的一般考慮指導原則》、《化學藥物臨床藥代動力學研究技術(shù)指導原則》、《化學藥物和生物制品臨床試驗的生物統(tǒng)計學技術(shù)指導原則》等。2.研究人群應根據(jù)試驗藥物的擬定適應證確定目標人群。制定嚴格的受試者入選、排除標準，使所納入患者的某些臨床特點具有同質(zhì)性，降低可能的各種干擾因素對試驗結(jié)果的影響。如果患者的心衰病因、類型、病理生理狀態(tài)（如收縮壓和腎功能）等存在差異，會影響藥物療效及試驗結(jié)果，可考慮分層隨機。確定AHF的診斷標準，主要考慮以下內(nèi)容：1）器質(zhì)性心臟病病史及客觀證據(jù)。2）新發(fā)或者急劇加重的心衰癥狀（如呼吸困難）和/或體征（如肺部啰音和水腫）。3）輔助檢查,主要包括心電圖（ECG）、胸部X線攝片、生物學標志物及超聲心動圖等。2.1癥狀/體征呼吸困難/氣促是AHF的主要癥狀，患者也可能伴發(fā)意識障礙。另外，在原有慢性充血性心力衰竭（ChronicCongestiveHeartFailure，CHF）急性惡化的患者中，疲乏、鈉水潴留等可能更為明顯。AHF的常見癥狀及體征包括：淤血的癥狀及體征左心衰竭：端坐呼吸、夜間陣發(fā)性呼吸困難、肺部濕啰音及外周水腫等。右心衰竭：頸靜脈充盈及怒張、外周水腫、肝淤血腫大、肝頸靜脈回流征陽性、腹水等。全心衰竭：包括左心衰竭和右心衰竭的癥狀和體征。低灌注的癥狀及體征肢端濕冷、少尿、意識障礙、倦怠、低血壓等。2.2影像學表現(xiàn)淤血體征在AHF診斷和基線確定時很重要。胸部X線攝片可為AHF診斷和分類以及肺淤血/肺水腫提供依據(jù)。2.3心功能異常根據(jù)患者的病情選擇即刻、早期或者擇期超聲心動圖檢查。超聲心動圖可提供心臟結(jié)構(gòu)和功能等方面的信息。射血分數(shù)降低性心衰（HeartFailure-ReducedEjectionFraction，HFrEF，LVEF＜40%）和射血分數(shù)保留性心衰（HeartFailure-PreservedEjectionFraction，HfpEF，LVEF≥50%）患者的疾病進程和預后存在差異。若同一個試驗中同時包含HFrEF組和HFpEF組，則推薦使用分層隨機法。臨床存在多種LVEF的定量及半定量測定方法，目前多應用雙平面法（改進的Simpson法）用于左室體積定量及EF值計算。病情穩(wěn)定后，心臟核磁掃描在評價心臟結(jié)構(gòu)和功能，尤其是定量纖維化/左室重構(gòu)和左室質(zhì)量方面有獨特價值。2.4B型利鈉肽（BNP）/N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）BNP/NT-proBNP在陰性預測方面更具有價值，并且應在患者初診時盡快檢測。事先規(guī)定截點值后，BNP/NT-pro-BNP可作為入選/排除患者的指標。BNP/NT-proBNP具有高度敏感性，受多種心源性（如快速性心律失常、急性冠脈綜合征、肺動脈栓塞、心肌炎、心肌病等）和非心源性因素（如高齡，缺血性卒中，腎功能不全等）的影響，因此很難規(guī)定診斷AHF的統(tǒng)一水平。既往研究結(jié)果顯示，根據(jù)年齡和腎功能不全進行分層，對劃分截點值有一定價值。對于年齡<50歲、50-75歲，>75歲的人群，NT-proBNP用于診斷AHF的截點值分別為450pg/ml、900pg/ml和1800pg/ml，腎功能不全［腎小球濾過率（GlomerularFiltrationRate，GFR）＜60ml/min］時NT-proBNP＞1200pg/ml。NT-proBNP<300pg/ml時排除AHF。此外，暫不推薦BNP/NT-pro-BNP作為分層或預后指標。2.5血流動力學異常有創(chuàng)血流動力學監(jiān)測（主要通過心臟漂浮導管檢查）有助于明確診斷，通常采用的血流動力學指標有肺毛細血管楔壓（PulmonaryCapillaryWedgePressure，PCWP）、心臟指數(shù)（CardiacIndex，CI）、心輸出量(CardiacOutput，CO)、右房壓、體循環(huán)血管阻力(SystemicVascularResistance，SVR)和肺循環(huán)血管阻力(PulmonaryVascularResistance，PVR)。AHF的入選標準一般采用PCWP>15mmHg和/或CI<2.2L/min/m2?；€血流動力學指標多在研究早期階段作為入選標準，也有助于監(jiān)測病情變化和對治療的反應。3.用藥時間和試驗周期治療AHF的藥物主要用于快速改善患者的血流動力學異常、緩解或減輕癥狀，和/或降低死亡率，用藥時間常為數(shù)小時至數(shù)日。進行靜脈注射給藥時，療程一般為6小時至48小時，但偶爾也可超過48小時（如72小時）。在試驗方案中，應闡明用藥療程的制定依據(jù)。長期靜脈用藥需要進行風險效益評估。試驗周期取決于用藥療程以及試驗目的（改善癥狀或降低死亡率）。一般要求隨訪至治療后30天，收集死亡、再次住院以及嚴重不良事件的數(shù)據(jù)，必要時應繼續(xù)隨訪，以獲得1年內(nèi)的死亡數(shù)據(jù)等。4.療效終點指標在AHF藥物試驗中，一般根據(jù)短期或長期療效指標的變化來評估藥物療效。短期（從數(shù)小時到數(shù)天）療效指標主要包括癥狀（呼吸困難）及體征的變化情況。AHF患者死亡率（全因死亡，心血管死亡及猝死）較高，是最主要的有效性終點，其它有效性指標還包括心衰惡化及因心衰惡化再次入院率、院外生存天數(shù)（存活且未住院的天數(shù)），以及NT-proBNP等生物學標志物（目前生物學標志物作為替代指標的價值尚未被證實）。AHF的病因不同決定了有效性評估內(nèi)容的不同，可分為心衰相關(guān)和非心衰相關(guān)兩大類評估內(nèi)容。例如，對于繼發(fā)于心肌缺血事件的AHF（不穩(wěn)定性心絞痛或急性心肌梗死），是否降低缺血相關(guān)事件是首要的評估內(nèi)容。總之，應根據(jù)試驗新藥的藥理學作用、作用機制、用藥療程、研究目的，以及擬研究適應癥的病因、發(fā)病機制等，選擇合理的療效終點指標。4.1主要療效終點4.1.1死亡全因死亡為首選的主要療效終點。如選擇心血管死亡為主要療效終點，則應將全因死亡作為次要療效終點。雖然AHF治療通常為短期用藥，但需收集有關(guān)死亡的全面信息，包括（1）院內(nèi)死亡：住院期間的院內(nèi)死亡；（2）30天內(nèi)的死亡；（3）60～90天的死亡；（4）6個月或1年死亡。隨訪周期應根據(jù)研究藥物的藥理作用、作用機制、治療療程而定。選擇死亡作為主要終點時樣本量較大、隨訪時間較長。無論短期還是長期試驗，均鼓勵采用確定終點的試驗設(shè)計。4.1.2呼吸困難短期內(nèi)使用的藥物（≤7天），如果研究藥物對死亡無不利影響，可采用短期臨床試驗設(shè)計，以心衰主要癥狀的改善作為主要療效終點。呼吸困難是AHF患者最主要的癥狀。呼吸困難改善情況與臨床體征或整體病情改善相一致時，可使用呼吸困難的持續(xù)改善（在住院期間）作為早期臨床試驗的主要有效性終點。為了獲得呼吸困難癥狀持續(xù)改善的有力證據(jù)，應基于藥物的特點在多個時間點對其癥狀進行評價。在AHF藥物的臨床試驗中，對于呼吸困難癥狀，經(jīng)常使用3點、5點或7點量表分級系統(tǒng)（分為改善、無改變和惡化）進行評價。VAS量表（VisualAnalogScale）和5級、7級Likert量表（利克特量表）是AHF試驗中使用最廣泛的呼吸困難評價指標。其他呼吸困難評價量表，如BDI（基線呼吸困難指數(shù)）和TDI（短暫呼吸困難指數(shù)）均可以使用，但需要在心力衰竭患者中進行適當驗證。若選用其他方法，需要進行論證和事先定義。試驗設(shè)計前應確定評估方法的有效性和合理性，同時預先確定參考標準。由于呼吸困難的臨床評估較困難，還可以同時結(jié)合血流動力學指標的改善、肺淤血/充血體征的改善或整體臨床狀態(tài)的改善進行評估。肺毛細血管楔壓（PunlmonaryCatheterizationWedgePressure，PCWP）降低、影像學檢查（胸部X線片）肺淤血/充血體征的減輕均為客觀指標，可以作為有效性的支持性證據(jù)。4.1.3聯(lián)合主要終點（Co-primaryEndpoints）或復合終點(CompositeEndpoints)聯(lián)合主要終點，由癥狀、體征和死亡率/發(fā)病率等多種終點聯(lián)合而成。主要聯(lián)合終點的選擇需要考慮所選檢測方法是否具有臨床意義，同時需要考慮研究藥物的藥理學作用及預期獲益。將癥狀和死亡作為主要聯(lián)合終點時，應該確保檢查時間和試驗周期是否合適。某些情況下，呼吸困難、淤血體征的變化或者對總體臨床情況的客觀評估也可以作為主要聯(lián)合終點。在研究的早期階段以及探索性研究中，與臨床事件及生存情況有關(guān)時，才可以將呼吸困難和PCWP作為聯(lián)合主要終點。在III期臨床試驗中，通常不選擇血流動力學指標作為終點，在關(guān)鍵性研究中也不鼓勵使用血流動力學指標作為聯(lián)合終點。復合終點系由數(shù)個客觀臨床事件構(gòu)成的終點，各組成成分應保持同向一致性，且經(jīng)過適當驗證，例如，死亡和因AHF再次入院（再次入院的原因應與心力衰竭相關(guān)，并需要預先定義）可組成復合終點。另外，根據(jù)AHF的病因不同，可采用主要心血管不良事件（MajorAdverseCardiovascularEvents，MACE）構(gòu)成的復合終點作為主要終點，但應該保持定義的前后一致。4.2次要療效終點4.2.1心血管死亡或非心血管死亡心血管死亡包括心源性猝死和心肌梗死、心律失常、心力衰竭惡化等導致的死亡。非心血管死亡可以是栓塞和/或腦血管意外（卒中）等導致的死亡。不改善患者死亡率但改善生存質(zhì)量或癥狀的臨床研究也有一定價值，但應提供遠期死亡率（尤其是全因死亡）的信息。在短期藥物試驗中（從天到周），當將呼吸困難設(shè)為主要終點時，應該將相似時間點所評估的死亡率（最好是全因死亡）作為次要終點。4.2.2因心力衰竭住院縮短因心衰住院的時間、延長患者出院后因心衰再次入院的時間均為急性心衰藥物治療的重要目標，可作為次要終點。心衰住院時間應包括在重癥監(jiān)護室（ICU）/冠心病監(jiān)護室（CCU）的住院時間和總住院時間。當使用再次入院次數(shù)（全因、心血管或心力衰竭入院）作為次要終點時，應對其概念和評價標準進行標化，并納入方案，以降低由于研究中心和研究者不同造成的變異。如果將因心力衰竭再次住院(HeartFailureHospitalisations，HFH)作為研究終點，需要客觀定義HFH的概念，并將HFH與非心血管并發(fā)癥、非心力衰竭為主因?qū)е碌呐R床事件進行鑒別。HFH可定義為患者因心力衰竭而再次住院，并且符合以下條件：住院時間至少為24小時（或在醫(yī)院的時間超過一天），患者住院時有新發(fā)的或加重的心衰癥狀、體征，輔助檢查支持心衰發(fā)作或加重，住院后需要糾正或強化心衰治療。4.2.3心衰惡化心衰惡化（WorseningHeartFailure，WHF）是急性心衰臨床試驗采用的新型終點指標。WHF一般定義為經(jīng)藥物治療（如口服利尿劑劑量增加及調(diào)整治療方案等）后心衰癥狀和體征仍然持續(xù)存在，或接受藥物治療后心衰癥狀、體征進一步惡化，需要靜脈內(nèi)藥物治療或機械通氣、腎臟或循環(huán)支持。靜脈內(nèi)藥物治療包括靜脈用利尿劑、血管擴張劑、正性肌力藥物、血管活性藥物等，或靜脈藥物逐步增加劑量。腎臟或循環(huán)支持包括血液超濾、血液透析、主動脈內(nèi)球囊反搏或心室輔助裝臵。WHF的臨床表現(xiàn)應至少包括以下一項：呼吸困難加重；運動耐力下降；乏力加重；器官灌注惡化；容量負荷增加。如果將WHF作為次要終點或者主要復合終點的一部分，應該在研究方案中預先定義WHF的診斷標準，從而減少不同中心或者不同研究者之間的差異。納入WHF診斷標準的內(nèi)容應該具有臨床意義，并且包括一些客觀性指標，例如機械通氣和預先定義的急救措施等。4.2.4心力衰竭體征肺淤血、肺部啰音、頸靜脈壓升高、胸腔積液、下肢或足部水腫、以及肝臟淤血增大等，可用作次要終點。在短期試驗中，可作為呼吸困難或其他癥狀的支持性證據(jù)。4.2.5血流動力學指標在早期臨床試驗中，研究觀察藥物對血流動力學指標的影響，有助于了解其藥效作用及其作用機制。在研發(fā)新型正性肌力藥物和血管擴張藥物時，評估藥物對血流動力學指標的影響尤為重要。在臨床試驗的早期階段，可作為次要終點或共同主要終點。PCWP的降低并不能作為臨床結(jié)局或生存情況改善的替代終點。在Ⅱ期臨床試驗中，不推薦將PCWP作為唯一的主要終點指標。在Ⅲ期臨床試驗中，不能選擇血流動力學指標作為主要療效終點，治療前后的血流動力學參數(shù)改變不足以使新藥獲批。4.2.6利鈉肽利鈉肽（BNP和NT-proBNP）與心衰的嚴重程度相關(guān)，治療后水平降低，尤其是降低≥30%是藥物治療有效的生物標志物佐證。如果將利鈉肽作為患者的入組標準之一并且對截點做了明確規(guī)定，則利鈉肽水平的降低可作為支持藥效的生物標志物。雖然利鈉肽可用于檢驗患者對治療的反應，但是，試驗藥物的有效性與這些肽類之間的關(guān)系尚未確定。依據(jù)現(xiàn)有科學知識和證據(jù)基礎(chǔ)，無論是BNP還是NT-pro-BNP，均不可作為關(guān)鍵性試驗的主要終點。4.2.7腎臟功能腎功能指標包括血肌酐、尿素氮、肌酐清除率、腎小球濾過率等，檢測基線水平和治療過程中的動態(tài)變化可反映和影響多種藥物治療心衰的總體結(jié)果。腎功能指標一般作為分層指標或次要終點，但不能用作確證性臨床試驗的主要終點。如果在研藥物的主要作用是通過改善腎臟功能而用于治療心力衰竭，則需要設(shè)計針對性的特定臨床試驗方案和試驗終點。4.2.8缺血事件復發(fā)對于心肌缺血或心肌梗死導致的急性心衰患者，可采用缺血事件復發(fā)率的降低（心梗復發(fā)、需要再次進行冠脈血運重建治療）作為次要終點。4.2.9生活質(zhì)量/整體臨床狀態(tài)生活質(zhì)量（QoL）改善情況和/或患者對整體臨床狀態(tài)的自評情況可以作為次要終點。必須對調(diào)查問卷或量表在急性心力衰竭患者中的應用進行驗證。研究者評價的整體臨床狀態(tài)亦可作為次要指標（終點），但需要結(jié)合患者報告的QoL和整體狀態(tài)進行評價，以避免出現(xiàn)偏倚。4.2.10生存天數(shù)和院外天數(shù)作為再次入院次數(shù)的補充，可提供一些有用信息。該指標包括三部分內(nèi)容：住院天數(shù)，任何反復住院的天數(shù)及在規(guī)定時間窗內(nèi)的全因死亡。生存天數(shù)是一個復合性研究終點，與反復住院后出現(xiàn)的晚期死亡比較，早期死亡的權(quán)重更大。因此，這個終點在一些住院時間相當長的特定患者中作用較大。若將此指標作為次要終點，必須預先規(guī)定評估流程和確定分析方法，主動收集和記錄住院和再入院的準確信息需要。4.2.11其它客觀測量指標聯(lián)合用藥、氧療和插管/輔助通氣等治療的改變可作為有用的次要終點。利尿作用增強一般提示臟器灌注得到改善，可作為次要終點。但需警惕過度利尿可使腎功能惡化。因此，對于血管擴張劑和利尿劑而言，臟器功能，如腎功能的改變?？勺鳛榘踩越K點。例如，應將住院期間和出院后腎功能的明顯惡化情況記錄為次要終點，特別是在出院后早期腎功能未得到改善時。若發(fā)生低心排量或心源性休克，可將組織灌注性指標（血肌酐、乳酸鹽、SGOT、SGPT及靜脈或動脈血氧分壓）作為藥物有效性的支持性證據(jù)。5.臨床試驗設(shè)計5.1臨床藥理學研究在進行AHF治療藥物I期臨床試驗時，可以采取與其他心血管疾病治療藥物類似的臨床藥理學試驗設(shè)計。Ⅰ期臨床試驗主要是觀察人體對藥物的耐受性，并獲得藥物在人體的藥代動力特征，為后期臨床試驗給藥方案的制定提供科學依據(jù)。AHF藥物的I期臨床試驗重點包括以下三方面內(nèi)容。5.1.1藥代動力學急性心衰治療藥物的I期臨床試驗藥代動力學研究可以參見《化學藥物臨床藥代動力學研究技術(shù)指導原則》等相關(guān)指導原則。需要指出的是，心衰時藥物在人體的吸收、分布、代謝和排泄及各種組織的攝取可能會發(fā)生根本的改變。因此，除了在健康志愿者中進行藥代動力學研究，還應該考慮在老年人、不同程度的心衰患者、伴不同程度的肝功能不全和/或腎功能不全患者中進行研究。在此情況下，建議采取基于生理藥代動力學預測的研究策略來優(yōu)化和指導臨床試驗設(shè)計。如果藥物主要代謝產(chǎn)物可能產(chǎn)生治療或毒性作用，應對其藥效作用及其作用效能進行研究。5.1.2藥效學根據(jù)藥物作用機制，研究應包括血流動力學參數(shù)、對心臟生物電沖動形成和傳導的作用、神經(jīng)內(nèi)分泌參數(shù)、對腎臟和肺臟產(chǎn)生的效應、以及耐藥性方面的數(shù)據(jù)。不同嚴重程度的心衰都要納入研究范圍。應盡量在心臟收縮力、動脈和靜脈張力、及心臟舒張/收縮功能方面詳細說明藥物的藥效活性。如果藥物的治療作用包括抗心律失常機制，那么應當充分探索其可能的促心律失常作用。需要指出的是，在健康受試者中獲得的上述藥效學數(shù)據(jù)有時難以直接外推到心衰患者。因此，建議將藥代和藥效結(jié)合起來研究。與健康志愿者相比，藥物在心力衰竭患者中的PK/PD特征可能存在較大差異。如果早期臨床藥理學研究中僅僅獲得了藥物在健康受試者中的研究數(shù)據(jù)，建議采取PKPD建模的方法，對藥物在AHF患者中暴露量變化所引起的效應改變進行評價。5.1.3藥物相互作用應選擇在目標人群中廣泛應用的藥物與新藥進行藥物動力學和藥效學的相互作用研究，除此之外，與其有相同同工酶底物的藥物也要進行藥物相互作用的研究。藥物相互作用還可根據(jù)藥物代謝酶來預測，建議參見《藥物相互作用研究指導原則》。另外，對于不同作用方式和化學類型的抗心衰藥物，也要進行藥物之間的相互作用研究。5.2探索性臨床試驗探索性臨床試驗是治療作用初步評價階段，其目的是初步評價藥物用于目標適應癥患者的治療作用和安全性，探索試驗藥物劑量-效應關(guān)系，給藥劑量、給藥方案，初步評價藥物的臨床療效、安全性，為Ⅲ期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。在早期探索性臨床試驗中，盡可能采用隨機對照設(shè)計，也可以采用靈活的設(shè)計，如采用，單組多階段設(shè)計，適應性設(shè)計，開放研究等。應根據(jù)試驗藥物特性和研發(fā)目標，制定科學合理的試驗設(shè)計，選擇符合擬定適應癥的AHF患者為研究對象。應制定明確的受試者選擇標準，盡可能保證受試對象的同質(zhì)性，以減少混雜干擾因素。強制性劑量遞增研究可為推薦給藥劑量和最大耐受劑量的確定提供一些證據(jù)。在平行劑量效應研究中，也可先使用較小的起始劑量進行試驗，然后逐步滴定調(diào)整至目標固定劑量。平行、固定劑量、雙盲安慰劑對照的研究設(shè)計有助于新藥評估，應當至少研究3種劑量（低劑量、中劑量、高劑量），根據(jù)試驗藥物的類別、種類、給藥途徑、療效指標等，設(shè)計合理的給藥療程、隨訪觀察時間。應對試驗藥物的給藥劑量范圍、藥物對血流動力學參數(shù)的影響進行研究。根據(jù)從血液動力學參數(shù)、癥狀和安全性中觀察到的藥物劑量/暴露效應關(guān)系，確定試驗藥物的最低有效劑量、劑量調(diào)整方案以及給藥時間。根據(jù)研究藥物類別、藥效作用、作用機制、研究目的等，可考慮選擇呼吸困難癥狀變化、心衰體征變化或血流動力學參數(shù)等作為療效指標，對研究新藥的藥效作用進行初步評估。為明確藥物的血液動力學作用、評價藥物的治療效應，可選擇血液動力學參數(shù)（特別是PCWP）作為并列主要終點。在正性肌力新藥研究中，需在臨床研究的某個階段評價藥物對血液動力學參數(shù)的作用。在較大樣本量、較長隨訪期的探索性臨床試驗中，也可初步觀察藥物對死亡等臨床結(jié)局事件的影響。在探索性臨床試驗階段，應進行試驗藥物與其他急性心衰常用藥物間的相互作用研究。藥物相互作用研究數(shù)據(jù)可用于指導臨床用藥。5.3確證性臨床試驗確證性臨床試驗又稱Ⅲ期臨床試驗，應為多中心、隨機、雙盲、對照臨床試驗研究，在探索性試驗基礎(chǔ)上，進一步確證新藥用于治療AHF的臨床療效、安全性，對其臨床獲益/風險進行評估。如果新藥擬用做常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上的加載治療，并屬于新的治療類別或所屬類別在此前未用于治療AHF，則需要開展安慰劑對照研究，通過安慰劑對照研究評估試驗藥物的療效，在試驗設(shè)計方案中應明確定義最優(yōu)常規(guī)治療方案，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用研究藥物或安慰劑進行比較。應確保按照臨床指南給予患者合適的常規(guī)治療。如果沒有進行安慰劑對照研究，需要進行合理說明。確證性臨床研究中，陽性對照藥的選擇取決于新藥的類別和血液動力學作用。若試驗藥物為血管擴張劑，首選對照藥為硝酸甘油或硝普鈉。在利尿藥的臨床試驗中，常用呋塞米作為陽性對照藥物。多巴酚丁胺（單用或與多巴胺或其他血管活性物質(zhì)聯(lián)合用藥）是AHF患者中使用最廣泛的正性肌力藥物。如果未選擇這些常用的對照藥物，則必須對其合理性進行論證。如果已有同類治療藥物上市應選擇已上市的同類治療藥物作為陽性對照藥。在此種情況下，若選用非劣效性假設(shè)，應避免過低估計治療藥物間的差異，并確保研究具有足夠的試驗靈敏度。如果選擇的陽性對照藥物雖然已經(jīng)臨床上常規(guī)使用但并未獲得治療適應癥，則應附加說明其合理性，并采用優(yōu)效性設(shè)計。為保證研究的檢測靈敏度，需確保研究設(shè)計的質(zhì)量，此時可增加設(shè)臵安慰劑組。治療周期取決于試驗藥物的類別、種類和給藥途徑，可從數(shù)小時至數(shù)日。試驗周期包括藥物治療期間的住院時間以及出院后隨訪時間，試驗周期的長短取決于治療周期以及癥狀和發(fā)病率/死亡率改善方面的預期收益。為確保藥物沒有嚴重的安全性問題，需要獲得較長隨訪期的觀察數(shù)據(jù)。5.3.1試驗藥物的劑量及給藥方案確證性臨床試驗中，試驗藥物劑量及給藥方案的選擇要有科學依據(jù)，用藥劑量應該經(jīng)過充分研究并有相應數(shù)據(jù)支持。因為血液動力學改變與臨床結(jié)局的相關(guān)性不高，不能僅根據(jù)血流動力學指標確定藥物劑量。應根據(jù)血液動力學、癥狀、體征、臨床耐受性和對臨床結(jié)局的影響綜合分析，選擇給藥劑量和給藥方案。在臨床試驗期間，有可能需要根據(jù)治療反應進行劑量調(diào)整。應根據(jù)早期研究數(shù)據(jù)，在臨床試驗方案中預先設(shè)定明確的劑量調(diào)整方法和調(diào)整時間。陽性對照臨床試驗中，陽性對照藥應為已批準上市的藥物，其用法用量應與被批準說明書中的用法用量一致。5.3.2合并用藥已經(jīng)使用利尿劑、ACEI、β受體阻滯劑、地高辛、醛固酮受體拮抗劑（MRA）等抗心衰藥物治療的患者，除非有禁忌或治療決策需要停用，在急性心衰時應繼續(xù)使用這些藥物。在研究計劃中應強調(diào)，在任何情況下盡量優(yōu)化合并用藥治療方案，并詳細記錄合并用藥信息，包括其對研究藥物可能產(chǎn)生的潛在影響。合并用藥的方案或劑量改變需要詳細記錄，盡量不在研究過程中無計劃的隨意改變合并用藥。5.3.3療效終點對于旨在改善癥狀的短期治療用藥，可選擇呼吸困難作為主要終點，評價試驗藥物用于改善呼吸困難的臨床效果。在以癥狀改善作為主要療效終點時，應將死亡作為關(guān)鍵次要療效終點，提供用藥期間及長期隨訪的臨床數(shù)據(jù)，證明試驗藥物對死亡無不利影響。對于旨在改善AHF患者預后的新藥，首選的主要終點為全因死亡，次要療效終點包括心血管死亡、因心力衰竭再次住院、院外生存天數(shù)、利鈉肽（BNP和NT-proBNP）降低等?？筛鶕?jù)AHF的病因選用不同的有效性測量指標。例如，對于心臟局部缺血事件或急性心肌梗死導致的AHF，住院期間或30天內(nèi)的短期死亡率可作為心衰急性期短期給藥藥物的主要終點指標。當需要進行長期用藥時，療效評價的時間應該延長。在關(guān)鍵性/確證性試驗中，PCWP和其他血液動力學測量指標，例如血壓、CO、CI、SVR和PVR僅可用作相關(guān)次要終點，不可作為臨床結(jié)局/生存率的替代終點。5.3.4統(tǒng)計學問題確證性試驗應采用多中心、隨機、盲法、對照設(shè)計。樣本量的估計根據(jù)主要終點計算，試驗設(shè)計時應對該主要終點的既往研究有充分的了解。如果研究中涉及多個主要終點時，需考慮多重性問題，以避免I類錯誤膨脹。在陽性藥物為對照的非劣效試驗中，當以死亡作為主要療效終點時，常采用率比或風險比作為效應指標，非劣效界值的確定需謹慎，試驗組相對于對照組的率比（風險比）應低于安慰劑組相對于對照組的率比（風險比）的平方根。6.安全性評價總體安全性數(shù)據(jù)的規(guī)模取決于藥物類別，所探索適應證和目標人群