臨床試驗的數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來講稿課件

臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析臨床試驗監(jiān)查CRF統(tǒng)計分析統(tǒng)計與臨床報告SFDA/CDE批準(zhǔn)與上市計劃和安排數(shù)據(jù)管理臨床試驗過程一、臨床試驗的數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)產(chǎn)生的過程研究者填寫CRF表監(jiān)察員核查、傳遞給數(shù)據(jù)管理單位根據(jù)CRF建立錄入程序雙人雙份獨立錄入核查并產(chǎn)生數(shù)據(jù)疑問表（DQF)監(jiān)察員將DQF交研究者復(fù)核并回答數(shù)據(jù)庫修改并核查不良事件及合并用藥編碼盲態(tài)下的數(shù)據(jù)審核數(shù)據(jù)鎖定數(shù)據(jù)傳遞（統(tǒng)計分析人員）數(shù)據(jù)管理流程項目啟動管理計劃核查計劃CRF注釋錄入程序核查程序數(shù)據(jù)錄入疑問管理臨床試驗中心質(zhì)量檢查數(shù)據(jù)關(guān)閉管理報告數(shù)據(jù)審核數(shù)據(jù)鎖定數(shù)據(jù)傳遞數(shù)據(jù)管理計劃（DMP）

闡述該項目的數(shù)據(jù)管理過程、時間約定、項目組成員、數(shù)據(jù)核查計劃、關(guān)鍵指標(biāo)及非關(guān)鍵指標(biāo)的約定、疑問管理方式等。該計劃由項目申辦單位、統(tǒng)計單位和數(shù)據(jù)管理單位簽署，做為該項目數(shù)據(jù)管理的依據(jù)。數(shù)據(jù)核查目的項目核查人員對CRF表中的各個指標(biāo)的數(shù)值和相互關(guān)系根據(jù)臨床試驗方案要求進行核查，對于缺失、邏輯矛盾、有誤或不能夠確定的數(shù)據(jù)，以疑問表的形式由臨床試驗監(jiān)查員傳遞給臨床試驗中心，由研究者對疑問做出回答。

數(shù)據(jù)核查計劃通用數(shù)據(jù)項核查條件統(tǒng)一描述按病例報告表頁碼和各頁數(shù)據(jù)項內(nèi)容順序撰寫。所有已進入數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)均需描述核查條件對各數(shù)據(jù)項應(yīng)描述其核查范圍和發(fā)疑問或確認的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容完成相同的頁，可合并撰寫(如各訪視內(nèi)容)核查計劃傳遞給申辦方，申辦方審核并提出修改意見核查計劃簽字后方生效數(shù)據(jù)核查程序核查程序是根據(jù)數(shù)據(jù)檢查計劃，在SAS環(huán)境下按數(shù)據(jù)核查計劃內(nèi)容編寫的核查程序。主要檢查CRF表中數(shù)據(jù)缺失、誤填、數(shù)據(jù)邏輯矛盾等問題。程序核查后人工校對DQF的提問方式

1、XX項數(shù)據(jù)缺失，請補充2、出生日期為XXXX年XX月XX日，請確認3、WBC測定值為11x109/L,臨床意義為“正?！?，請確認4、訪一時間為XXXX年XX月XX日，訪二時間為XXXX年XX月XX日，不在時間窗內(nèi)，請確認5、不良事件：“XXXX”，為方便編碼，請進一步詳細描述疑問表式樣舉例缺失值核查疑問表

疑問表修改說明

1.本疑問表是由第四軍醫(yī)大學(xué)數(shù)據(jù)管理中心發(fā)出2.疑問僅是數(shù)據(jù)管理人員對有關(guān)數(shù)據(jù)存有疑惑而發(fā)出的詢問，希望研究者給予明確答復(fù)3.數(shù)據(jù)修改必須以原始數(shù)據(jù)為依據(jù)，不能推論式回答4.研究者如果認為數(shù)據(jù)無錯誤，在相應(yīng)的方框內(nèi)劃"×"，并簽名確認5.研究者如果認為數(shù)據(jù)確實有錯誤，在相應(yīng)的方框內(nèi)劃"×"，并注明錯誤形成原因，簽名確認6.疑問表中所列參考值范圍是貴單位提供的，如果不符，以化驗單上注明的為準(zhǔn)7.如果定性指標(biāo)在CRF上已編號，例如1=正常2=異常無臨床意義3=異常有臨床意義4=未查，回答時使用相應(yīng)的編號

疑問表修改說明(例)

1.本疑問表是由第四軍醫(yī)大學(xué)數(shù)據(jù)管理中心發(fā)出2.疑問僅是數(shù)據(jù)管理人員對有關(guān)數(shù)據(jù)存有疑惑而發(fā)出的詢問，希望研究者給予明確答復(fù)3.數(shù)據(jù)修改必須以原始數(shù)據(jù)為依據(jù)，不能推論式回答4.研究者如果認為數(shù)據(jù)無錯誤，在相應(yīng)的方框內(nèi)劃"×"，并簽名確認5.研究者如果認為數(shù)據(jù)確實有錯誤，在相應(yīng)的方框內(nèi)劃"×"，并注明錯誤形成原因，簽名確認6.疑問表中所列參考值范圍是貴單位提供的，如果不符，以化驗單上注明的為準(zhǔn)7.如果定性指標(biāo)在CRF上已編號，例如1=正常2=異常無臨床意義3=異常有臨床意義4=未查，回答時使用相應(yīng)的編號

疑問表修改說明(續(xù))8.實驗室指標(biāo)的臨床意義請結(jié)合參考值范圍和您的臨床經(jīng)驗作出判斷9.如果您將完成的病例誤填做未完成，將產(chǎn)生本例是否脫落的疑問10.疑問表中所有問題必須回復(fù)，如果確實不能回答的也必須注明"此疑問無法回答"并簽字11.疑問的多寡不是作為試驗質(zhì)量優(yōu)劣評價的直接依據(jù)12.您所簽名確認的紙質(zhì)疑問表效力高于CRF,務(wù)請認真填寫13.如果您對我們發(fā)出疑問不解，請電話詢問14.簽字確認后的紙質(zhì)疑問表原件請?zhí)乜旒牟涣际录﨏OSTART(FDA)WHOART(WHO)MedDRA診斷和處理ICD-10-CM藥物WHODrug(WHO)PDR醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語編碼患者數(shù)據(jù)列表中止試驗患者方案偏離從療效分析中剔除的患者人口統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)依從性和/或藥物濃度數(shù)據(jù)（如果有）個例療效反應(yīng)數(shù)據(jù)不良事件列表（每名患者）按患者列表的個例實驗室檢查值（管理當(dāng)局要求時）[ICHE3(臨床試驗報告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容):Sec.16.2]數(shù)據(jù)清單和表格（1）患者表格人口統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)的匯總圖表有效性數(shù)據(jù)的匯總圖表安全性數(shù)據(jù)的匯總圖表不良事件的描述死亡、其它嚴(yán)重不良事件以及其它重要的不良事件清單死亡、其它嚴(yán)重不良事件以及某些其它重要的不良事件敘述實驗室檢查異常值清單（每名患者）[ICHE3(臨床試驗報告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容):Sec.14.1-14.3]數(shù)據(jù)清單和表格（2）1、對雙盲臨床試驗中的盲態(tài)進行審核。2、對數(shù)據(jù)中存在的需討論的問題做出決定，重點在分析并決定統(tǒng)計分析人群。3、對數(shù)據(jù)的整體質(zhì)量做出評估。4、討論并定稿統(tǒng)計分析計劃。5、決定是否鎖定數(shù)據(jù)與揭盲。1、目的與任務(wù)1、數(shù)據(jù)管理員應(yīng)準(zhǔn)備一份數(shù)據(jù)管理報告，內(nèi)容至少應(yīng)包括：數(shù)據(jù)管理的過程及一般情況介紹、病例入組及完成情況（含脫落受試者清單）、判斷統(tǒng)計分析人群時涉及的項目及需討論并解決的問題（入選/排除標(biāo)準(zhǔn)檢查、完整性檢查、邏輯一致性檢查、離群數(shù)據(jù)檢查、時間窗檢查、合并用藥檢查、不良事件檢查等）2、準(zhǔn)備工作4、與會人員討論并決定統(tǒng)計分析人群。5、統(tǒng)計分析計劃的修正與定稿。6、決定是否鎖定數(shù)據(jù)。7、當(dāng)揭盲條件成立時，具體執(zhí)行揭盲。

最后簽署盲態(tài)審核決議，將鎖定后的數(shù)據(jù)交統(tǒng)計分析人員進行統(tǒng)計分析。

數(shù)據(jù)盲態(tài)審核決議二、臨床試驗統(tǒng)計分析各階段受試者流程。特別是報告隨機分配到各組的人數(shù)、接受意向治療(ITT)的人數(shù)、按方案完成治療(PP)的人數(shù)以及對主要結(jié)局分析的人數(shù)。描述與計劃的研究方案偏離的情況和理由。意向治療分析一、受試者流程和分析人群

臨床試驗有效性分析應(yīng)保羅所有的隨機化后的受試者，也即原計劃好處理（治療）的全部受試者都需進入分析，而不是根據(jù)實際上完成的受試者。按這種原則所作的分析是最好的分析，其結(jié)果是每一個隨機分配到試驗組或?qū)φ战M的受試者都應(yīng)該完整地隨訪，記錄研究結(jié)果，而不管他們的依從性如何。ITT原則（意向治療原則、Intention-To-TreatPrinciple)三類統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集及其關(guān)系三類數(shù)據(jù)集即：符合方案數(shù)據(jù)集Per-ProtocolSet

全分析數(shù)據(jù)集FullAnalysisSet

安全性數(shù)據(jù)集SafetySet由完成且符合方案中各項規(guī)定的病例構(gòu)成，簡稱PPS集由符合入組條件并至少做個一次療效評價的病例構(gòu)成，簡稱FAS集或全數(shù)據(jù)集由使用過實驗藥物并至少做個一次隨訪且至少有部分安全性數(shù)據(jù)記錄的病例構(gòu)成，簡稱S集隨機入組病例特征描述基線定義為隨機入組時間，病例特征一般包括為患者的人口學(xué)信息、飲食運動情況、疾病情況等。根據(jù)變量的數(shù)字特征，采用t檢驗/Wilcoxon秩和檢驗對患者年齡、身高、體重、病程、生命體征等定量數(shù)據(jù)進行比較。采用卡方檢驗／Fisher確切概率檢驗或者Wilcoxon秩和檢驗對患者的性別、飲食控制、運動治療、降糖藥物治療史、疾病史等分類變量進行基線比較?；€描述分析采用FAS數(shù)據(jù)集。有效性評價常用統(tǒng)計分析方法t檢驗方差分析協(xié)方差分析CHM生存分析Logistic回歸Cox比例風(fēng)險模型定性指標(biāo)評價對定性指標(biāo)(如治療是否成功)，分別對各訪視點(包括終點)按該指標(biāo)的分類情況進行描述，計算各分類的例數(shù)和百分數(shù)，在α=0.05顯著水平下，采用按中心分層的CMH-χ2檢驗對兩組進行比較。以此模型為基礎(chǔ)計算評價終點時該指標(biāo)的95%可信區(qū)間。

應(yīng)用協(xié)方差分析(ANCOVA)在18周時評價SISBP變化這一主要終點，以研究中心和治療方法的因素，基線指標(biāo)值為協(xié)變量。計算每個治療組從基線變化的最小二乘均數(shù)和95%CI。計算95%CI顯示最小二乘均數(shù)的差異。定量指標(biāo)評價的統(tǒng)計學(xué)方法有效性分析主要療效指標(biāo)（primaryendpoints)次要療效指標(biāo)（secondaryendpoints)同時對FAS數(shù)據(jù)集和PPS數(shù)據(jù)集作分析兩組比較的類型優(yōu)效(Superiority):>或“試驗組(E)優(yōu)于對照組(C)”等效(Equivalence):=或“試驗組(E)與對照組(C)相當(dāng)”非劣效(Non-inferiority):

或“試驗組(E)與對照組(C)差但不多”無效假設(shè)：試驗組與對照組均數(shù)相等

Ho:C-T=0

備擇假設(shè)：試驗組與對照組均數(shù)不等H1:C-T≠0

假設(shè)檢驗與兩類錯誤推論結(jié)果拒絕不拒絕假設(shè)正確錯誤

把握度

1-假設(shè)檢驗與兩類錯誤陽性對照試驗的優(yōu)效性檢驗(P>0.05)非劣效/等效(錯!)

誤解?可信區(qū)間方法有效/非劣效性/等效性決策準(zhǔn)則建議依賴于參數(shù)差別的可信區(qū)間(confidenceinterval,縮寫為CI)。CI方法可同樣獲得非劣效性/等效性乃至優(yōu)效性的評價。該方法在ICH指導(dǎo)原則中予以推薦，指出對非劣效性或等效性試驗安全性與耐受性評價，應(yīng)用可信區(qū)間比用假設(shè)檢驗更佳。

優(yōu)效性比較非劣效界值M1的確定M1的確定采用綜合分析法，Meta分析法是常用的方法，當(dāng)歷史資料間同質(zhì)性較好時可采用固定效應(yīng)模型，否則需采用隨機效應(yīng)模型。根據(jù)模型計算出C–P的95%雙側(cè)可信區(qū)間下限lCL。這個下限必須大于0，否則不能視其為陽性對照?？紤]到療效一致性的問題或者歷史數(shù)據(jù)的質(zhì)量，取M1<lCL。一般取M2=f·M1。FDA建議非劣效設(shè)計中一般取f=0.5。f值越接近0時，如果仍能得出非劣效的結(jié)論，說明試驗藥物的療效與陽性對照越相近。如果f取的太小會使得試驗所需樣本量大到試驗無法進行。如果沒有歷史資料可供借鑒，也可采用目標(biāo)值法確定M2，此時M2一般取在陽性對照藥療效的10%~15%倍之間。陽性對照藥的療效可根據(jù)文獻報道或有目的醫(yī)學(xué)調(diào)查所得。這種調(diào)查應(yīng)委托獨立調(diào)查機構(gòu)執(zhí)行。非劣效界值M2的確定非劣效性比較Ho:C–T

M1Ha:C–T

M1其中C、T分別表示陽性對照和試驗藥物的細菌學(xué)療效，M1（>0）小于試驗藥物與安慰劑療效差的95%可信區(qū)間下限lCL，即小于陽性對照藥對安慰劑的優(yōu)效性試驗所觀察到的差異。如果拒絕H0，則有T–P>C–P–M1>lCL–M1>0。因此可以間接推斷試驗藥物優(yōu)于安慰劑。非劣效性比較

（優(yōu)于假定的安慰劑）非劣效性比較Ho:C–T

M2Ha:C–T

M2其中M2（<M1）是臨床可以接受的較陽性對照差的最大界值。如果拒絕H0，則有T>C–M2>0。因此既可以間接推斷試驗藥物優(yōu)于安慰劑，也可以推斷試驗藥物非劣效于陽性對照。非劣效性比較

（非劣效于陽性對照）

為評價某治療糖尿病新藥的有效性，采用隨機、雙盲雙模擬、陽性對照藥平行對照、多中心臨床研究設(shè)計方案，整個試驗過程歷時18周，其中藥物治療16周，以16周測定的HbA1c相對基線(0周)變化值作為主要療效指標(biāo)。根據(jù)臨床經(jīng)驗規(guī)定如果試驗組主要療效指標(biāo)不比陽性對照藥差0.3，即可判定試驗藥有效，必要時還可進一步評價是否優(yōu)于對照藥。

這里提出的是一個非劣效檢驗的問題，根據(jù)對照藥的有效性，由臨床專家提出了0.3這一非劣效的標(biāo)準(zhǔn)，即：當(dāng)兩組主要療效指標(biāo)的總體差值不超過0.3時，該差距在臨床上沒有實際意義，認為兩組藥物療效相當(dāng)。

舉例(兩均數(shù)之差)1、主要療效指標(biāo)治療前后變化2、各中心主要療效指標(biāo)治療前后變化3、主要療效指標(biāo)中心效應(yīng)分析ANOVA數(shù)據(jù)的圖形表達最小二乘法(最早稱為回歸分析法)是一種數(shù)學(xué)優(yōu)化技術(shù)，它通過最小化誤差的平方和找到一組數(shù)據(jù)的最佳函數(shù)匹配,由著名的英國生物學(xué)家、統(tǒng)計學(xué)家道爾頓（F.Gallton）——達爾文的表弟所創(chuàng)。

ANOVA是利用線性回歸模型研究變量之間存在關(guān)系。最小二乘均數(shù)(LSmeans)是校正其他因素影響后的估計的獨立效應(yīng)大小，其95%CI為總體效應(yīng)大小。ANOVA中的最小二乘均數(shù)(LSmeans)4、主要療效指標(biāo)有效性分析有效性判定:

試驗組–對照組差值的95%CI不支持非劣支持非劣()0對照組好試驗組好0.20.1-0.1-0.5-0.4-0.3-0.20.30.40.5()-0.14-0.370.09()支持優(yōu)效某事件發(fā)生時間數(shù)據(jù)

的生存分析某事件發(fā)生時間（Timetoevent，簡稱TTE）是指實驗開始到某事件（方案中規(guī)定的事件）發(fā)生的時間。例如藥物起效時間、化療后復(fù)發(fā)時間等TTE數(shù)據(jù)的特點由于臨床試驗受時間的限制或由于各種原因（退出、死亡等）導(dǎo)致失訪，致使TTE數(shù)據(jù)不能被完全觀測。例如病人一周時尚未起效，但第二周時失訪，則起效時間>7天。又如試驗結(jié)束時病人仍未起效，則起效時間>參加試驗天數(shù)TTE數(shù)據(jù)的特點TTE數(shù)據(jù)一般呈偏態(tài)分布TTE數(shù)據(jù)的特點臨床療效評價中常見的是右刪失TTE數(shù)據(jù)如起效時間、復(fù)發(fā)時間、死亡時間。分析時要區(qū)別對待：起效時間越短療效越好復(fù)發(fā)時間越長療效越好TTE數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析方法KM法估計各組起效率或復(fù)發(fā)率并計算中位數(shù)起效時間或復(fù)發(fā)時間及其95%CI采用logrank法比較組間差異采用Cox模型進行起效率或復(fù)發(fā)率的多因素分析實例1表8.2.3.1.3便血癥狀起效率━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ITTPP──────────────────────────────────起效時間(小時)乳膏組(Se)栓劑組(Se)乳膏組(Se)栓劑組(Se)─────────────────────────────────────────────00.00(0.00)0.00(0.00)0.00(0.00)0.00(0.00)1221.84(4.43)19.77(4.29)22.35(4.52)20.24(4.38)2431.03(4.96)29.07(4.90)31.76(5.05)29.76(4.99)3636.78(5.17)34.88(5.14)37.65(5.26)35.71(5.23)4845.98(5.34)40.70(5.30)47.06(5.41)41.67(5.38)6048.28(5.36)48.84(5.39)49.41(5.42)50.00(5.46)7282.76(4.05)80.23(4.29)82.35(4.13)82.14(4.18)─────────────────────────────────────────────N(失訪率%)87(2.30)86(9.30)85(2.35)84(7.14)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━Log-Rank檢驗結(jié)果表8.2.3.1.4便血癥狀起效率Log-Rank檢驗結(jié)果━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ITTPP────────────────────────統(tǒng)計量(DF)P值統(tǒng)計量(DF)P值─────────────────────────────────────LogRank檢驗0.94(1)0.33150.40(1)0.5290━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━實例2表8.2.2.1.1不同時間未進展存活率(%)（PFS）━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ITTPP──────────────────────────────────未進展時間(周)試驗組(Se)對照組(Se)試驗組(Se)對照組(Se)─────────────────────────────────────────────0100.00(0.00)100.00(0.00)100.00(0.00)100.00(0.00)498.59(1.40)93.33(4.55)98.51(1.48)100.00(0.00)891.55(3.30)82.56(7.10)91.04(3.49)95.65(4.25)1277.50(5.15)48.50(9.67)76.32(5.37)56.19(10.42)1667.37(5.91)44.46(9.67)66.02(6.07)51.51(10.55)2065.39(6.06)44.46(9.67)66.02(6.07)51.51(10.55)2456.42(6.69)39.52(9.78)56.96(6.72)45.78(10.82)──────────────────────────────────────────────N(失訪率%)71(59.15)31(45.16)67(58.21)23(43.48)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━表8.2.2.1.2未進展存活時間分布━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ITTPP────────────────────────────────────────四分位數(shù)實驗組(95%CI)對照組(95%CI)試驗組(95%CI)對照組(95%CI)─────────────────────────────────────────────75%12.14(9.14,21.86)8.71(7.57,11.29)12.14(9.00,21.86)9.71(8.29,12.14)50%28.43(21.86,.)11.86(9.71,29.43)28.43(21.86,.)20.14(11.29,.)25%38.00(28.43,.)29.43(20.14,.)38.00(28.43,.)29.43(20.14,.)─────────────