醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)課件

1腫瘤遺傳學(xué)2

腫瘤(Tumor)：指一群生長(zhǎng)失去正常調(diào)控的細(xì)胞形成的新生物。

腫瘤細(xì)胞是一個(gè)累積了不同基因突變的體細(xì)胞，故腫瘤屬于體細(xì)胞遺傳病。種系突變—產(chǎn)生遺傳性腫瘤散發(fā)突變

—

產(chǎn)生散發(fā)性腫瘤3目前已發(fā)現(xiàn)的腫瘤幾乎涉及了所有類(lèi)型的細(xì)胞、組織及器官系統(tǒng)5

數(shù)目異常結(jié)構(gòu)異常第一節(jié)染色體異常與腫瘤

染色體異常是癌細(xì)胞遺傳學(xué)的基本特征

細(xì)胞內(nèi)染色體的不穩(wěn)定是產(chǎn)生腫瘤的根本原因

——Boveri19146第一節(jié)染色體異常與腫瘤

一、腫瘤細(xì)胞的克隆演進(jìn)與染色體變異

單克隆起源＊主導(dǎo)克隆—干系（stemline）—眾數(shù)＊非主導(dǎo)克隆—旁系（sideline）

單克隆起源→多克隆性7第一節(jié)染色體異常與腫瘤

一、腫瘤細(xì)胞的克隆演進(jìn)與染色體變異9腫瘤細(xì)胞中染色體數(shù)目異常一、腫瘤細(xì)胞的克隆演進(jìn)與染色體變異10腫瘤細(xì)胞中染色體結(jié)構(gòu)異常一、腫瘤細(xì)胞的克隆演進(jìn)與染色體變異11

標(biāo)記染色體（markerchromosome

）：染色體斷裂、重排形成的結(jié)構(gòu)異常的染色體經(jīng)常出現(xiàn)于某一種腫瘤細(xì)胞中。

特異性標(biāo)記染色體：在某種腫瘤或某類(lèi)腫瘤中恒定出現(xiàn)，具有特定形態(tài)的結(jié)構(gòu)異常染色體,對(duì)該腫瘤具有代表性。一、腫瘤細(xì)胞的克隆演進(jìn)與染色體變異13意義：①鑒別診斷依據(jù)②早期診斷依據(jù)③預(yù)后判斷依據(jù)

Ph染色體t(9;22)(9pter→9q34::22q11→22qter;22pter→22q11::9q34→9qter)1414q＋染色體t(8;14)(q24;q32)

見(jiàn)于90％的Burkitt淋巴瘤(非洲兒童惡性淋巴瘤)15其他標(biāo)記染色體17通過(guò)轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)證明人體細(xì)胞中的癌基因H-ras。一、癌基因的發(fā)現(xiàn)與識(shí)別18病毒癌基因是存在于腫瘤病毒基因組中、使靶細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。正常細(xì)胞內(nèi)存在與病毒癌基因同源的基因,稱(chēng)為細(xì)胞癌基因。序列上高度同源有內(nèi)含子,不致癌，但突變后可致癌無(wú)內(nèi)含子，致癌二、癌基因、原癌基因及其功能19

癌基因（oncogene）使細(xì)胞發(fā)生癌變、引起細(xì)胞無(wú)限增殖和惡性轉(zhuǎn)化的基因。原癌基因（proto-oncogene）

正常細(xì)胞內(nèi)

存在的、參與細(xì)胞生長(zhǎng)分化并具有使細(xì)胞癌變潛能的基因。在腫瘤細(xì)胞中原癌基因往往被激活，處于活躍表達(dá)的狀態(tài)213、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子4、轉(zhuǎn)錄因子5、細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)因子srcMDM22223原癌基因蛋白產(chǎn)物在細(xì)胞內(nèi)的分布251、基因突變

★癌基因在細(xì)胞水平呈顯性，一個(gè)等位基因的突變足以使正常細(xì)胞發(fā)生惡變。262、基因擴(kuò)增

癌基因在結(jié)構(gòu)上沒(méi)有改變，但其拷貝數(shù)不斷擴(kuò)增而增多，導(dǎo)致其產(chǎn)物增加。

均質(zhì)染色區(qū)(HSRs):擴(kuò)增過(guò)程在某一染色體區(qū)域產(chǎn)生一系列重復(fù)DNA片段，即特殊復(fù)制的染色體區(qū)帶模式。雙微體(DMs):染色體區(qū)域重復(fù)復(fù)制形成許多DNA片段釋放到胞漿中，在DNA染色后，這些多余的染色體DNA成分形成連在一起的雙點(diǎn)樣形狀。

如在40％的神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中，N-myc原癌基因被擴(kuò)增了200倍以上。29基因激活

Burkitt淋巴瘤

t(8;14)(q24;q32)

8q24上的C-myc基因受14q32的免疫球蛋白重鏈的調(diào)控因子控制，使C-myc基因激活，細(xì)胞異常增殖30基因融合

慢粒白血?。–ML）t(9;22)(q34;q11)BCR/ABL融合蛋白可使骨髓腫瘤細(xì)胞克隆增多。31細(xì)胞癌基因的激活機(jī)制突變基因擴(kuò)增染色體重排：

a.基因激活

b.基因融合32第三節(jié)腫瘤抑制基因腫瘤抑制基因（tumorsuppressorgene,TSG）能夠抑制腫瘤發(fā)生的基因稱(chēng)為腫瘤抑制基因。是一類(lèi)存在于正常細(xì)胞中的、與原癌基因共同調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的基因，也稱(chēng)為抗癌基因（anti-oncogene）和隱性癌基因(recessiveoncogene)。33一、腫瘤抑制基因的發(fā)現(xiàn)1、細(xì)胞融合實(shí)驗(yàn)Harris（1969）

四倍體雜種細(xì)胞無(wú)惡性表型傳代過(guò)程中，隨正常染色體的逐漸丟失，雜種細(xì)胞的惡性表型逐步恢復(fù)推測(cè)正常細(xì)胞中可能存在另一種抑制腫瘤發(fā)生的基因——腫瘤抑制基因34

正常細(xì)胞中存在的一類(lèi)調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)增殖分化的基因，具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖作用。與原癌基因區(qū)別：原癌基因是顯性基因，一個(gè)等位基因突變（激活）即可顯示致癌效應(yīng)；腫瘤抑制基因的突變，則是隱性的。一個(gè)腫瘤抑制等位基因發(fā)生突變（失活），不會(huì)發(fā)生致癌效應(yīng)。即只有當(dāng)其一對(duì)基因突變形成隱性純合才喪失功能，失去抑制腫瘤發(fā)生的作用，故亦稱(chēng)隱性癌基因。

腫瘤抑制基因3536第一個(gè)被克隆的腫瘤抑制基因（TSG）-RB1983年Cavanee用13q12-q14片段為探針，經(jīng)雜交實(shí)驗(yàn)確證在此區(qū)域存在一個(gè)4.7kb的基因。1986年Friend首先分離一cDNA克隆；

LeeWH進(jìn)行了RB基因測(cè)序。1988年SuHuangHJ用反轉(zhuǎn)錄酶為載體將RB導(dǎo)入RB細(xì)胞系，基因表達(dá)并抑制腫瘤特征，證實(shí)RB是一個(gè)

TSG。371、TP53(tumorproteinp53

)基因基因定位于17p13.1，長(zhǎng)20kb，11個(gè)外顯子，編碼393個(gè)氨基酸、53kD蛋白。與目前已知的任何一種腫瘤抑制基因和癌基因相比，TP53基因在50%左右的人類(lèi)惡性腫瘤中存在變異，占第一位。P53蛋白作為轉(zhuǎn)錄因子，參與細(xì)胞周期調(diào)控、DNA修復(fù)、細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡等。二、部分重要的腫瘤抑制基因38P53與細(xì)胞周期調(diào)控39P53失活機(jī)制1、p53基因自身突變，使p53喪失與DNA結(jié)合；2、MDM2癌基因的負(fù)調(diào)節(jié)；3、p53蛋白與癌蛋白之間的相互作用。40二、部分重要的腫瘤抑制基因2、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因（RB）

定位于人13q14.1，200kb長(zhǎng)含有27個(gè)外顯子、2個(gè)較大的內(nèi)含子

mRNA全長(zhǎng)4.7kb，編碼105kD蛋白，928個(gè)氨基酸，是一與DNA結(jié)合的磷酸化蛋白質(zhì)脫磷酸化或低磷酸化的Rb蛋白對(duì)于細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期有抑制作用Rb蛋白低磷酸化或未磷酸化+E2FG1S41RB與細(xì)胞周期G1SG2MRBE2FCyclin/cdkE2F磷酸化P16、P21、P27等Ｒb及其產(chǎn)物在細(xì)胞周期的G1期發(fā)揮調(diào)控40%的癌癥發(fā)生Rb的突變或缺失，RB蛋白質(zhì)是細(xì)胞周期G1/S期的因子，起DNA復(fù)制阻斷的作用，它能與失活的轉(zhuǎn)錄因子E2F結(jié)合，防止DNA復(fù)制。Rb的突變使其蛋白質(zhì)失活，E2F被釋放，誘導(dǎo)DNA不斷復(fù)制，使細(xì)胞無(wú)休止地分裂。423、其他腫瘤抑制基因WT1

11p13Wilms瘤MST1(p16)9p21惡性黑色素瘤，肺癌、胰腺癌、

(CDKN2A)膀胱癌、頭頸部腫瘤、白血病MST2(p15)9p21兒童急性淋巴母細(xì)胞性白血病、

(CDKN2B)非小細(xì)胞性肺癌NF1

17q11.2神經(jīng)纖維瘤CDKN1A(P21)

6p21.1多種腫瘤CDKN1B(P27)

12p13多種腫瘤BRCA1基因

17q21乳腺癌DCC基因

18q21.2結(jié)直腸癌APC5q21結(jié)直腸癌Nm23基因

17q21.3腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因43

1、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(ADMIM180200)

第四節(jié)遺傳型惡性腫瘤一、常染色體顯性遺傳的惡性腫瘤綜合征

起源：兒童期（多在4歲以前）發(fā)病的一種眼內(nèi)的惡性腫瘤，發(fā)生率約1/21000～1/10000

臨床表現(xiàn)：

早期為眼底灰白色腫塊，多無(wú)自覺(jué)癥狀，以后腫瘤長(zhǎng)入玻璃體，使瞳孔呈黃色光反射時(shí)，才容易被發(fā)現(xiàn)，稱(chēng)為

“貓眼”。此后穿破角膜、鞏膜向眼外生長(zhǎng)。44視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤眼內(nèi)生長(zhǎng)期腫瘤長(zhǎng)入玻璃體貓眼腫瘤隨后穿破角膜、鞏膜向眼外生長(zhǎng)。45視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（RB）

遺傳性非遺傳性（散發(fā)型）

AD遺傳散發(fā)家族史無(wú)雙側(cè)單側(cè)(約90%）早發(fā)晚發(fā)

40%60%462、腎母細(xì)胞瘤(Wilms瘤,WT)(MIM194090)起源：起源腎內(nèi)殘留的后腎胚芽組織，嬰幼兒惡性胚胎腫瘤，發(fā)病率為1/10000，3/4的腫瘤發(fā)生在4歲以前，90%在20歲前發(fā)生?？煞譃檫z傳型和非遺傳型。臨床表現(xiàn)：患者腹部有無(wú)癥狀的腫塊，巨大的腫塊下緣可進(jìn)入盆腔，出現(xiàn)血尿、腹痛或腸梗阻。4748Wilms瘤如伴有無(wú)虹膜，泌尿生殖道畸形，智力低下，則稱(chēng)為WAGR綜合征。該綜合征患者有11號(hào)染色體短臂的中間缺失，del(11)(p13),因此認(rèn)為11p13位點(diǎn)載有腫瘤抑制基因。2、腎母細(xì)胞瘤(Wilms瘤,WT)(MIM194090)49Wilms瘤基因(WT)是一種抑癌基因，基因產(chǎn)物為一種有鋅指結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)，與早期生長(zhǎng)反應(yīng)基因（EGR-1)的DNA相結(jié)合而抑制其轉(zhuǎn)錄激活作用。

病因：WT純合缺失50

主要病理變化是大腸內(nèi)廣泛出現(xiàn)數(shù)十到數(shù)百個(gè)大小不一的息肉，嚴(yán)重者從口腔一直到直腸肛管均可發(fā)生息肉，息肉數(shù)量可達(dá)數(shù)千個(gè)。

家族性腺瘤性息肉病如不予治療，則出現(xiàn)癌變，且可表現(xiàn)為同時(shí)多原發(fā)性腸癌。

主要癥狀為體重減輕、營(yíng)養(yǎng)不良、腸梗阻、血性腹瀉。3.家族性腺瘤性息肉綜合征（MIM175100）APC基因（5q22.2）是該病的主要致病基因51二、常染色體隱性遺傳(AR)的惡性腫瘤綜合征1、Bloom綜合征（BSMIM210900）AR，東歐猶太人的后裔中多見(jiàn)。臨床特征身材矮小，發(fā)育遲緩慢性感染、免疫功能缺陷日光敏感性面部紅斑輕度顏面畸形30歲前多發(fā)腫瘤和白血病52分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)：致病基因BLM定位于15q26.11、Bloom綜合征（BSMIM210900）

細(xì)胞遺傳學(xué)改變：微核率增加；姐妹染色單體交換率（SCE）增高；染色體易斷裂和結(jié)構(gòu)畸形，四射體存在。53微核

SCE（姐妹染色單體交換）增高54四射體存在55AR，發(fā)病率1/350000，兒童骨髓疾病?；颊呷?xì)胞減少，又稱(chēng)先天性全血細(xì)胞減少癥。2、Fanconi貧血（FAMIM227650)臨床特征：典型先天性再障，常伴先天畸形，特別是骨骼系統(tǒng)，如拇指短小或缺如、多指、橈骨縮短、體格矮小、小頭、眼裂小，少數(shù)有心、腎畸形等，皮膚色素沉著及咖啡牛奶樣色斑。兒童期發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增高，特別是白血病。

病因：缺少核酸外切酶。562、Fanconi貧血（FAMIM227650)57非同源染色體之間的交聯(lián)2、Fanconi貧血（FAMIM227650)58

AR,常在兒童期發(fā)病?；颊?歲起進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào)。3、共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（ATMIM208900）

臨床特征：小腦共濟(jì)失調(diào)，肺部反復(fù)感染，對(duì)射線異常敏感，眼、面部、頸部皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張。易發(fā)白血病和免疫缺陷，常死于感染性疾病。染色體不穩(wěn)定性增加。59致病基因(AT):11q22.3

多數(shù)突變?cè)斐葾T基因的截短或大片段的缺失

AT是一種多系統(tǒng)綜合征，累及多種組織和細(xì)胞，如小腦普肯野細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及淋巴細(xì)胞等都表現(xiàn)出對(duì)射線的異常敏感。3、共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（ATMIM208900）604、著色性干皮病（XPMIM278700）AR，1/250000臨床表現(xiàn)：主要是皮膚對(duì)紫外線非常敏感，日光照射后可發(fā)生色素沉著，紅斑等病變，可惡變?yōu)榛准?xì)胞癌或鱗狀上皮癌，常在兒童期發(fā)生惡性腫瘤，并死于癌轉(zhuǎn)移。有些患者還伴有生長(zhǎng)遲緩、性發(fā)育不良、智力障礙、小頭和神經(jīng)性耳聾等神經(jīng)方面的表現(xiàn)。

614、著色性干皮?。╔PMIM278700）62著色性干皮病病因：XP基因突變，缺少核酸內(nèi)切酶，DNA的切除修復(fù)系統(tǒng)有缺陷，不能切除紫外線誘發(fā)的嘧啶二聚體，因而導(dǎo)致突變率增高。63第五節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)理論單克隆起源假說(shuō)1癌基因理論2多步驟損傷學(xué)說(shuō)34二次突變學(xué)說(shuō)5腫瘤發(fā)生的染色體理論64一、單克隆起源假說(shuō)

腫瘤是由單個(gè)突變細(xì)胞增殖而成的，即為突變細(xì)胞的單克隆增殖細(xì)胞群。證據(jù)：

G6PD活性的檢測(cè)特異性標(biāo)記染色體轉(zhuǎn)化增殖65二、癌基因理論66人類(lèi)腫瘤的發(fā)生發(fā)展與體細(xì)胞中累積的各種遺傳學(xué)改變相關(guān)。這些遺傳變異涉及染色體重排和原癌基因的激活。原癌基因是正常細(xì)胞中的一些基因，是細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育所必需的。一旦這些基因在表達(dá)時(shí)間、表達(dá)部位、表達(dá)數(shù)量及表達(dá)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)等方面發(fā)生了異常，就可以導(dǎo)致細(xì)胞無(wú)限增殖并出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化。二、癌基因理論67三、腫瘤發(fā)生的二次突變學(xué)說(shuō)20世紀(jì)70年代，Knudson視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（RB）AD遺傳、家族史、雙側(cè)、早發(fā)散發(fā)、無(wú)家族史、單側(cè)、晚發(fā)681971年，Knudson提出二次突變學(xué)說(shuō)：連續(xù)兩次基因突變使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞。生殖細(xì)胞突變+體細(xì)胞突變→遺傳性腫瘤正常體細(xì)胞兩次突變→散發(fā)性腫瘤二、腫瘤發(fā)生的二次突變學(xué)說(shuō)69三、腫瘤發(fā)生的二次突變學(xué)說(shuō)701914年，Boveri腫瘤染色體理論。四、腫瘤發(fā)生的染色體理論腫瘤細(xì)胞來(lái)源于正常細(xì)胞腫瘤細(xì)胞是具有染色體異常的缺陷細(xì)胞染色體畸變是引起正常細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化的主要原因71五、多步驟損傷學(xué)說(shuō)72結(jié)腸癌發(fā)生的分子事件五、多步驟損傷學(xué)說(shuō)

腫瘤的發(fā)生過(guò)程中，涉及多個(gè)基因的聯(lián)合作用，每個(gè)基因的改變只完成其中的一個(gè)步驟。73細(xì)胞增殖異常干細(xì)胞化

正常細(xì)胞

細(xì)胞克隆性擴(kuò)增良性腫瘤形成

致癌因素啟動(dòng)期促進(jìn)期促癌因素惡性腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移惡性腫瘤形成進(jìn)展期轉(zhuǎn)移期五、多步驟損傷學(xué)說(shuō)74

五、多步驟損傷學(xué)說(shuō)

細(xì)胞癌變往往需要多個(gè)腫瘤相關(guān)基因的協(xié)調(diào)作用，經(jīng)過(guò)多個(gè)階段的演變，不同階段涉及不同腫瘤相關(guān)基因的激活與失活。

基因的失活在時(shí)間上有先后順序，在空間位置上也有一定的配合，這些基因共同作用最終形成腫瘤的表型。75第六節(jié)腫瘤與環(huán)境一、化學(xué)因素：?jiǎn)?dòng)階段：致癌劑與DNA共價(jià)結(jié)合引起體細(xì)胞突變促進(jìn)階段：促癌劑促進(jìn)細(xì)胞增殖生長(zhǎng)的基因表達(dá)發(fā)生改變，以形成癌前病灶。進(jìn)展階段：癌前細(xì)胞繼續(xù)暴露于致癌物會(huì)加速細(xì)胞生長(zhǎng)和擴(kuò)展，從局域性損傷到具有轉(zhuǎn)移侵襲性腫塊。