結直腸癌肝轉移外科治療進展

結直腸癌肝轉移

-----外科治療進展

浙江大學附屬第一醫(yī)院浙江省結直腸外科診治中心

陳文斌保守估計我國每年有結直腸癌肝轉移新病例８.５萬，全世界約５０萬。中國結直腸癌肝轉移率高20％50％70％結直腸癌肝轉移臨床病理特點高發(fā)。初診15-20%肝轉移，原發(fā)灶根治性切除后仍有50%肝轉移。治療效果好，手術后5年生存率30-40%，甚或達50%。局限肝內轉移多（約占1/3），術后復發(fā)局限肝臟1/2，可考慮再手術。結腸靜脈回流存在流線型分流，右半結腸癌肝轉移主要轉移至右肝；左半結腸癌肝轉移則隨機轉至肝左右兩葉；乙狀結腸癌肝轉移最多。直腸癌肝轉移預后較結腸癌肝轉移差。結直腸癌肝轉移很少合并肝硬化，伴有肝硬化的結直腸癌患者極少發(fā)生肝轉移。肝轉移治療進展1927年6月內死亡，無超過1年1987年１年內死亡，無超過５年1997年5Fu/Lv+手術，５年生存率３％2007年單用現代化療，５年生存９％現代化療＋手術，５年生存20％新輔助化療＋靶向藥物＋手術５年生存？影像學診斷52.362.871.466.175.997.8B超螺旋CT1.0-T-MRI1.5-T-MRIFDG-PET術中超聲

單個轉移灶檢出敏感性（％）

檢查方法對肝轉移診斷敏感性術中超聲>FDG-PET>MRI>CT海綿狀血管瘤彌漫型肝細胞癌巨塊型肝癌肝囊腫肝膿腫轉移性肝癌

肝轉移治療進展外科手術治療新輔助化療局部化療

肝動脈灌注化療（HAI）

經導管肝動脈栓塞化療(TACE)

區(qū)域性肝臟灌注（IHP）物理治療

射頻消融（RFA）；冷凍治療；放射治療；無水乙醇注射；高能聚焦超聲（HIFU）；激光、微波結直腸癌肝轉移外科治療歷史ＶictorvonBruns(1888?)：首例肝轉移切除（肝右葉邊緣）ＦosterJG(1977)：肝轉移切除115例手術死亡17.3%5年生存率21%肝轉移登記處（1988）859例肝轉移切除-確立切除首選治療5年生存率為33％。5年無瘤生存為21％。外科治療的相關問題

外科切除的地位和技術認識地位手術切除是使患者獲得治愈的最佳選擇術前和術中影像學技術的提高肝臟解剖和肝血管的認識新的設備和技術的應用手術的死亡率已降低到3％以下結直腸癌肝轉移切除的效果53281.6423Wei(2006)74－0.9557Pawlik(2005)－－－190Abdalla(2004)－－1100Mernandez(2004)33－585Kato(2003)34－－181Belli(2002)46261226Choti(2002)－260.85235Minagawa(2000)42362.81001Fong(1999)中位生存期（月）生存率（%）手術死亡率（％）例數第一作者（年份）摘自KuvshinoffBandFongY.SeminOncol2007,34:17822385年10年－39.8335858584740012345678910YearsUpdate:AdamR,etal.AnnSurg(2004)PaulBrousseHospital:740例患者(Apr88–Dec03)可切除者:535例最初不可切除者:205例90%92%67%46%49%30%31%18%p<0.0001Survival(%)02040608010012.4%10.7%8.9%3.4%3.3%2.9%1.8%3.3%術后貧血消化道并發(fā)癥腸麻痹術后出血術后感染傷口感染消化道出血其它發(fā)生率并發(fā)癥肝轉移切除術后并發(fā)癥0.095*1988-1996Adam2.810011985-1998Fong2.01871984-1996Elias1.81141989-1992Scheele4.5661984-1992Jatgko0.02041981-1991Gayowski1.13011978-1993Bakalakos4.417181960-1992Scheele7.0581971-1982Fortner手術死亡率（%）例數年份作者*不能切除者新輔助化療后手術摘自AdamR.EJC2004;2(7):21-26結直腸癌肝轉移切除的死亡率同時肺轉移或肝門淋巴轉移都可切除無肝外轉移只要R０切除即可切緣>１cm

>７cm預后差，但仍可爭取切除大小<5cm雙葉并非禁忌癥單葉同時性轉移同時切除或分期切除異時性轉移原發(fā)灶屬Dukes’C預后較差，肝轉移仍可手術切除原發(fā)灶Dukes’A或B＞３預后差，可以切除轉移灶≤３>70歲亦可切除年齡<６５歲新觀點傳統選擇標準肝轉移外科切除觀念轉變肝切除的方式：共識：只要切緣陰性，即可被認為是轉移性癌的根治性切除，解剖性切除既沒有必要也沒有益處

解剖性肝切除（標準肝葉、肝段切除）

不規(guī)則肝切除甚至多處楔形切除

21世紀外科外科微創(chuàng)化

21世紀外科主旋律

內鏡、腔鏡、介入、導管、機器人輔助、遠程手術結直腸癌伴肝轉移的微創(chuàng)手術方法探討

浙江大學邵逸夫醫(yī)院對同時性結直腸癌伴肝轉移的病例,采用了腹腔鏡輔助下切除、完全腹腔鏡下切除及腹腔鏡下切除+射頻消融等嘗試《中華醫(yī)學雜志》2009年32期切緣<1cm并非手術禁忌Elias(2005)報告196例其中切緣<1cm5年生存27.8%Pawlik(2005)報告557例其中切緣<1cm與≥1cm5年生存無顯著差異切緣陽性(R1切除)5年生存17.1%只要切緣無癌細胞侵犯，其多少不影響預后不必苛求“1cm法則”肝外轉移Elias(2005)報告84例肝內外轉移（肝、肺、卵巢、肝門淋巴結）同時切除5年生存率28%同期無肝外轉移224例，術后5年生存34%肝門淋巴結轉移Jack(2003)報告肝門淋巴結轉移的肝切除術后3年生存19%肝門無淋巴結轉移的肝切除術后3年生存62%P<0.001肝十二指腸韌帶淋巴結轉移肝切除術后3年生存38%肝總動脈、腹腔動脈周圍淋巴結轉移術后3年生存0%P<0.001同時性肝轉移

---同期切除還是延時切除？

美國的結直腸癌肝轉移治療指南提出：“若可以完整切除肝移灶且切緣大于1cm；切口適宜肝切除，肝切除量小于50％，則建議行I期手術?！?008年4月中華醫(yī)學會外科分會胃腸學組和結直腸肛門學組、中國抗癌協會大腸癌專業(yè)委員會在杭州聯合發(fā)起制定了中國第一個《結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南（草案）》

《指南》建議，肝轉移灶I期同步切除患者的年齡應<70歲，且應由有經驗的肝臟外科醫(yī)師謹慎選擇。能在結直腸癌原發(fā)灶根治術的同一手術切口或僅適當延長后的切口內完成肝轉移灶切除，也是選擇I期同步切除的依據之一，但在兩切口內（如直腸和乙狀結腸癌）I期同步切除并非不允許，只是應更為慎重。

同期切除優(yōu)于分期切除230例結直腸癌肝轉移患者，同期切除70例，分期切除160例。兩組患者的肝轉移病灶大小（中位直徑分別為4cm與3.7cm）及數量（中位數均為3個）相似。肝臟切除及結腸切除手術方式相同。兩組的并發(fā)癥發(fā)生率和嚴重程度相似，同期切除組中，39例患者（56%）發(fā)生了63例次并發(fā)癥，分期切除組中，88例患者（55%）發(fā)生了162例次并發(fā)癥（P=0.24）。同期切除組的術后住院天數較少（中位數分別為10天與18天，P=0.001）。多因素分析顯示，輸血是并發(fā)癥發(fā)生的顯著預測因素。

《美國外科學會雜志》（JAmCollSurg2009，208：842）

提高手術切除率的方法

放寬適應癥，提高手術切除率新輔助治療

--新輔助化療

--HAI--門靜脈栓塞（PVE）

--射頻消融

……

經驗豐富的肝臟外科專家協作

37－FOLFOXIRI74Masi(2006)2667FOLFOX442Alberts(2005)19－CPT/5Fu/CF40Pozzo(2004)3952CPT/5Fu/CF+HAI1104Adam(2004)－－31Zelek(2003)－65Oxaliplatin+5Fu/CF701Adam(2001)中位生存期（月）生存率（%）新輔助化療方案例數第一作者（年份）3年5年Oxaliplatin+5Fu/CFR0切除例/（%）94(14)9(29)138(13)13(32)15(37)19(26)35－33－－37（4年）注：Oxaliplatin=奧沙利鉑；Cpt-11=伊立替康（開普拓）；CF=醛氫葉酸

摘自KuvshinoffB.etal.SeminOncol2007;34:177-185

新輔助化療使原來不能切除的肝轉移變?yōu)榭汕谐男Ч鸘pdatedfrom:AdamR,etal.AnnSurg2004;240:644–65872%28%切除:740例86%14%化療:1512例(74%)PaulBrousseHospital:2047例患者

Unresectable最初不可切除可切除一項歐洲多中心臨床試驗（EPOC）研究(N=364)隨機分組FOLFOX4手術手術FOLFOX4

6周期（3月）

6周期（3月）結果：手術前后化療組PFS9.2%，復發(fā)風險27%（HR=0.73，p=0.025）

化療前化療后

化療前化療后化療前化療前化療后化療后化療前、后CEA變化FOLFOXFOLFIRIFOLFOXIRI

+靶向藥物(C225avastin)不能切除能切除愛必妥+化療用于mCRC患者一線治療

的轉移灶切除率--4.6%2%12%11%5%PD49%Both+C33%FOLFIRI/FOLFOX1212006Venook_41%vs71%CCIvsCCO922006Heinemann22.7%72.7%FOLFOX4+C472006Colucci17%81%FOLFOX4+C432004Tabemero45%43%FOLFIRI+C522004Rougier41%48%IFL+C292002Rosenberg21%74%AIO+C212002LutzSDCR＋PR方案例數年份作者P=0.014愛必妥一線與化療合用有很高療效(81%);控制率98%;病人易耐受.

CELIM試驗：西妥昔單抗聯合FOLFOX/FOLFIRI顯著提高肝轉移切除率來自德國的CELIM研究旨在評價西妥昔單抗聯合FOLFOX（56例）/FOLFIRI（伊立替康+5-FU+亞葉酸鈣，55例）一線治療初始不可切除的結直腸癌肝轉移的療效，主要研究終點是轉化性化療后肝切除率。在化療8個療程（4個月）后行切除術，仍不能切除者每4個療程評估一次可切除性。結果發(fā)現，治療有效率為75%（FOLFOX組85%，FOLFIRI組66%），KRAS野生型的有效率高達79%，肝切除率為42%（FOLFOX組40%，FOLFIRI組43%），R0切除率為35%（FOLFOX組37%，FOLFIRI組34%）。

2009ASCOGI(胃腸腫瘤)

警惕新輔助化療負面效應

新輔助化療肝損害化療相關性脂肪性肝炎（CPT-11）肝竇阻塞綜合征（Oxaliplatin）靶向藥物治療藥物如貝伐單抗（Avastin）可能增加器官穿孔和出血的風險，也會延遲傷口愈合，所以肝切除前6-8周應停用此藥。一旦轉移灶可切除應盡快手術…不要錯失“最佳治療窗”:

一旦腫瘤進展，盡管還有可能進行根治性手術，但患者預后不良不要“過度治療”患者

完全緩解——

對外科醫(yī)師來說一個主要的問題是：影像學完全緩解的患者中僅有少數為病理完全緩解需要讓腫瘤內科醫(yī)師與外科醫(yī)師很好的協作化療后選擇適當的手術時機…

術前化療時間研究來自美國M.D.安德森（Anderson）癌癥中心的一項研究探討了術前化療對結直腸癌肝轉移切除術治療結局（病理緩解率和肝功能儲備）的影響，219例患者在FOLFOX（奧沙利鉑+5-FU靜滴+亞葉酸鈣）±貝伐單抗化療后接受肝轉移瘤切除術，評價術前不同療程的化療（1~8程，157例；9程以上，62例）對治療結局的影響。研究結論認為，化療方案的組成是影響療效的關鍵，在FOLFOX基礎上聯合貝伐單抗可顯著提高化療緩解率；而術前的長療程化療不但不能提高緩解率，而且由于化療所致的肝毒性增加了術后肝功能不全的發(fā)生風險，因此，結直腸癌肝轉移的術前化療不宜超過4個月。2009ASCOGI(胃腸腫瘤)

鞏固手術治療的效果和預防肝臟的復發(fā)術后單純的HAI對降低復發(fā)和提高生存并沒有優(yōu)越性，而聯合系統的全身靜脈化療對降低復發(fā)有益處

Lorenz等比較了單純手術組和術后5-FU/FA的HAI組的效果單純的FUDR肝動脈灌注和HAI聯合全身靜脈應用5-FU/FA

（美國MemorialSloanKettering癌癥中心）

結直腸癌肝轉移圍手術期用藥提倡使用FOLFOX方案結直腸癌肝轉移切除術后的輔助化療門靜脈栓塞和二期肝切除

原理

讓切除肝臟萎縮而殘留肝臟代償性肥大，提高了手術的切除率和安全性，有效地緩解了殘余肝不足30％的問題

門靜脈栓塞和二期肝切除Azoulay（2000）：PVE后二期切除1年生存率81％3年生存率67％5年生存率40％Adam（20