arb在房顫預防中的地位天津市第一中心醫(yī)院心內(nèi)科盧成志

1、 l美國有近美國有近250250萬房顫患者萬房顫患者 l北美和西歐國家，房顫大約占所有住院患者心律失常診北美和西歐國家，房顫大約占所有住院患者心律失常診 斷的三分之一斷的三分之一 l房顫發(fā)病率與年齡相關(guān)房顫發(fā)病率與年齡相關(guān) 4040歲以下的成年人，接近歲以下的成年人，接近1%1% 4040歲以上的成年人，為歲以上的成年人，為2.3%2.3% 6565歲以上的老年人，則高達歲以上的老年人，則高達5%5%以上以上 l 老年人口中有三分之一的中風是由房顫引起的老年人口中有三分之一的中風是由房顫引起的 pstay bm et al. circulation 1997; 96: 2455-2461. l

2、中國人群房顫患病率為中國人群房顫患病率為0.7%0.7%，推測中國房顫患者，推測中國房顫患者 數(shù)接近數(shù)接近800800萬萬 l房顫的總患病率，年齡分組、性別分組、病因分房顫的總患病率，年齡分組、性別分組、病因分 組后的患病率均和國外相關(guān)資料的趨勢接近組后的患病率均和國外相關(guān)資料的趨勢接近 l回顧性分析發(fā)現(xiàn)，房顫占同期心血管住院患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，房顫占同期心血管住院患者的 比例呈逐年上升趨勢：比例呈逐年上升趨勢：19991999年、年、20002000年和年和20012001年年 分別為分別為7.65%7.65%、7.90%7.90%和和8.65%8.65% l人口的老齡化、心肌梗死后的存活

3、率增加、心胸人口的老齡化、心肌梗死后的存活率增加、心胸 外科手術(shù)的增加等是造成患病率增加的重要原因外科手術(shù)的增加等是造成患病率增加的重要原因 周自強, 胡大一等. 中華內(nèi)科雜志 2004；43: 491-494. 中華醫(yī)學會心血管病分會. 中華心血管病雜志 2003；31: 913 916. 中華醫(yī)學會心血管病分會.中華心血管病雜志 2003; 31: 913-916. 胡大一等.中華內(nèi)科雜志 2003；42：157-161. 馬長生等.中華心血管病雜志 2002；30：165-167. 胡大一等.中華內(nèi)科雜志 2003；42：157-161. jouven x et al. eur hear

4、t j 1999; 20(12): 896-9. 房顫增加心血管發(fā)病和死亡危險約房顫增加心血管發(fā)病和死亡危險約2-5倍倍 明顯增加栓塞性卒中危險明顯增加栓塞性卒中危險 2007 esh/esc高血壓指南指出：高血壓指南指出： 高血壓高血壓 左室肥大左室肥大 左房擴大左房擴大 慢性心力衰竭慢性心力衰竭 腦鈉素腦鈉素 瓣膜病瓣膜病 糖尿病糖尿病 高齡高齡 男性男性 maggioni et al. am heart j 2005;149:548-557 p p值值 afaf發(fā)生的危險比發(fā)生的危險比 0 0.5 1 1.5 2 2.5 30 0.5 1 1.5 2 2.5 3 年齡（年齡（70 vs.

5、 70 vs. 7070） 1.511.51 0.002 性別（男性性別（男性 vs. vs. 女性）女性） 1.531.53 0.02 bnpbnp（ 97 vs. 97pg/ml97 vs. 97pg/ml） 2.282.28 0.0001 val-heft val-heft 研究顯示：研究顯示： 高齡、男性、腦鈉素水平升高是房顫的獨立危險因素高齡、男性、腦鈉素水平升高是房顫的獨立危險因素 2007 esh/esc 高血壓指南：高血壓指南： 房顫是房顫是arb的適應證之一的適應證之一 arb適用范圍共適用范圍共8種種 心衰心衰 心梗后心梗后 糖尿病腎病糖尿病腎病 蛋白尿蛋白尿/微量蛋白尿微

6、量蛋白尿 左室肥大左室肥大 房顫房顫 代謝綜合征代謝綜合征 acei導致咳嗽導致咳嗽 2007 esh/esc 高血壓指南：高血壓指南： arb是復發(fā)房顫首選的抗高血壓藥是復發(fā)房顫首選的抗高血壓藥 2007 esh/esc高血壓指南指高血壓指南指 出，出， arb是復發(fā)房顫首選的是復發(fā)房顫首選的 抗高血壓藥之一抗高血壓藥之一 arb的抗心律失常作用的抗心律失常作用 到目前為止到目前為止arb抗心律失常的確切機制仍然不抗心律失常的確切機制仍然不 清楚。清楚。de langen 等研究認為等研究認為ang是腎素是腎素-血管緊血管緊 張系統(tǒng)中一種主要的致心律失常的肽類物質(zhì)。張系統(tǒng)中一種主要的致心律失

7、常的肽類物質(zhì)。 maggioni et al. am heart j 2005;149:548-557 arbarb減少房顫的可能機制減少房顫的可能機制 持續(xù)一定時間快頻率激動，當激動頻率減低持續(xù)一定時間快頻率激動，當激動頻率減低 或恢復或恢復 正常節(jié)律正常節(jié)律 時時, 心肌心肌erp仍保持縮短狀態(tài)，提示不應期仍保持縮短狀態(tài)，提示不應期 的頻率適應機制喪失的頻率適應機制喪失-心房電重構(gòu)現(xiàn)象，最多見于心房電重構(gòu)現(xiàn)象，最多見于 af。 臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)：af begets af (房顫連輟房顫連輟) 心房不應期短心房不應期短是維持是維持af高頻激動的必需條件高頻激動的必需條件 心心 房電重構(gòu)房電

8、重構(gòu) nattlel s; nature 415,219,2002 動物實驗證明，動物實驗證明，candesartan / captopril可預防快速起可預防快速起 搏引起的心房不應期縮短，可能有利于預防搏引起的心房不應期縮短，可能有利于預防af的發(fā)生。的發(fā)生。 狗（狗（20），反復間斷高頻心房起搏（），反復間斷高頻心房起搏（800次次/分），測分），測 aerp前后比較。前后比較。 angii靜滴靜滴 candesartan靜滴靜滴 captopril靜滴靜滴 aerp 顯著縮短（顯著縮短（p0.01） aerp 無變化（無變化（ns） aerp 無變化（無變化（ns） 狗(20),400

9、次/分 右房刺激5周, 誘發(fā)af。 candesartan (10mg/kg1d) vs placebo 電刺激前1周開始，連續(xù)共6周 結(jié)果：結(jié)果： arb組比安慰劑組平均組比安慰劑組平均af持續(xù)時間顯著縮短持續(xù)時間顯著縮短 (411 301 vs 1333 725 秒，秒，p0.01) arb組心肌間質(zhì)纖維化積分顯著較安慰劑組低組心肌間質(zhì)纖維化積分顯著較安慰劑組低 (7 2% vs 16 1%，p0.001) 減少了心肌細胞鈣超負荷減少了心肌細胞鈣超負荷 l angii 抑制鈣泵活動，促進心肌細胞內(nèi)鈣超負荷。抑制鈣泵活動，促進心肌細胞內(nèi)鈣超負荷。對心房對心房 肌作用較心室肌更顯著肌作用較心室

10、肌更顯著，arb阻斷了阻斷了angii的抑制作用的抑制作用. hypertension 1996, 27:1090 l arb對心房電重構(gòu)的作用可能與預防心肌鈣超負荷機制有對心房電重構(gòu)的作用可能與預防心肌鈣超負荷機制有 關(guān)關(guān). circulation 2000, 101:2612 l acei ? 心房組織的結(jié)構(gòu)重構(gòu)心房組織的結(jié)構(gòu)重構(gòu) 36年前已發(fā)現(xiàn)年前已發(fā)現(xiàn)af患者中心房肌纖維組織明顯增生，心房增大，患者中心房肌纖維組織明顯增生，心房增大， 但臨床意義及因果關(guān)系不明（但臨床意義及因果關(guān)系不明（bhj 1972） l 心房收縮功能降低，張力下降，心房增大，心房收縮功能降低，張力下降，心房增大，

11、af持續(xù)持續(xù) l 心房間質(zhì)纖維增生，使心房內(nèi)傳導延緩，心房電活動異質(zhì)性心房間質(zhì)纖維增生，使心房內(nèi)傳導延緩，心房電活動異質(zhì)性 增加，促進增加，促進af發(fā)生（發(fā)生（cir 1999, 100:87, cardiovasc res 2002, 54:247) - rasras激活可以刺激成纖維細胞的膠元合成、降低膠元酶活激活可以刺激成纖維細胞的膠元合成、降低膠元酶活 性，使纖維組織增生。性，使纖維組織增生。arbarb可抑制其增生可抑制其增生(nature 2002, (nature 2002, 415:219)415:219) 可能機制可能機制 1. arb抑制心房電重構(gòu)抑制心房電重構(gòu) 抑制快頻率

12、后心房不應期的持續(xù)縮短抑制快頻率后心房不應期的持續(xù)縮短 2. arb抑制心房組織的結(jié)構(gòu)重構(gòu)抑制心房組織的結(jié)構(gòu)重構(gòu) 抑制心房進行性增大抑制心房進行性增大 抑制心房間質(zhì)纖維化抑制心房間質(zhì)纖維化 電電 重重 構(gòu)構(gòu) 結(jié)構(gòu)重構(gòu)結(jié)構(gòu)重構(gòu) 二者共同且重要的介導者是二者共同且重要的介導者是angii 擴張性心肌病、心力衰竭、高血壓、瓣膜疾病及任何引擴張性心肌病、心力衰竭、高血壓、瓣膜疾病及任何引 起心房內(nèi)壓力持續(xù)增高的狀態(tài)均可使心房肌局部起心房內(nèi)壓力持續(xù)增高的狀態(tài)均可使心房肌局部ace 表達水平增高，并有表達水平增高，并有at1受體受體mrna上調(diào)，大大增強了上調(diào)，大大增強了 angii在心房水平的作用在心房

13、水平的作用 （jacc 2000, cir 2000, j mol cell cardiol 1997) 高血壓、心衰長期利尿劑治療，高血壓、心衰長期利尿劑治療， ras激活，促進激活，促進af 的發(fā)生的發(fā)生 life、 value、solvd、charm、val-heft研究研究 比較代文比較代文 、氯沙坦和替米沙坦的降壓療效 、氯沙坦和替米沙坦的降壓療效 氯沙坦50mg/d 安慰劑 替米沙坦40mg/d代文 80mg/d 048101416202226 周 安慰劑 洗脫入組 安慰劑 安慰劑 安慰劑 n研究目的研究目的: 采用采用24小時動態(tài)血壓監(jiān)測比較纈沙坦、氯沙坦和替米沙坦的降壓療效小時

14、動態(tài)血壓監(jiān)測比較纈沙坦、氯沙坦和替米沙坦的降壓療效 n研究設(shè)計：研究設(shè)計： 隨機、雙盲、安慰劑和活性藥物對照、交叉研究，隨機、雙盲、安慰劑和活性藥物對照、交叉研究， 4*4拉丁方設(shè)計拉丁方設(shè)計 為期為期26周周 n研究對象研究對象 30例輕至中度高血壓患者，（坐位舒張壓例輕至中度高血壓患者，（坐位舒張壓95mmhg且且115mmhg，平，平 均年齡均年齡52歲）歲） n治療方案治療方案 代文代文80mg/d或氯沙坦或氯沙坦50mg/d或替米沙坦或替米沙坦40mg/d或安慰劑治療，治療或安慰劑治療，治療 期期4周，安慰劑洗脫期周，安慰劑洗脫期2周周 fogari r, et al. curr t

15、her res, 2002,63(1):1-14 * 0 -3 -6 -9 -12 * * * * * 24小時 2周4周 2周4周2周4周 白 天夜 間 *p0.01 *p95且且115 mmhg，平均，平均51歲，男性和女性各占歲，男性和女性各占50% n試驗設(shè)計：試驗設(shè)計： 隨機、開放、交叉研究，治療期隨機、開放、交叉研究，治療期4周，安慰劑洗脫期周，安慰劑洗脫期2周，周， 共為期共為期12周周 n主要終點：主要終點：比較纈沙坦和厄貝沙坦的降壓療效比較纈沙坦和厄貝沙坦的降壓療效 n次要終點：次要終點：心率、平滑指數(shù)和谷峰比值心率、平滑指數(shù)和谷峰比值 n治療方案：治療方案： 安慰劑安慰劑

16、纈沙坦纈沙坦 80mg 厄貝沙坦厄貝沙坦150mg 2 周周 10 周周4 周周 厄貝沙坦厄貝沙坦 150mg 6 周周 纈沙坦纈沙坦 80mg 安慰劑安慰劑 malacco et al. curr ther res 2000;61:789-97 0 n研究結(jié)果：研究結(jié)果： 4周時周時24小時血壓較基線下降值小時血壓較基線下降值 (mmhg) 舒張壓舒張壓 -9.5 -9.7 代文代文 80mg 收縮壓收縮壓 厄貝沙坦厄貝沙坦 150mg -10.5-10.5 代文代文 80mg 厄貝沙坦厄貝沙坦 150mg p95且且115 mmhg ，分別接受代文，分別接受代文80mg/d或依那普利或依那

17、普利 20mg/d治療，第治療，第8周時如血壓未達標（舒張壓周時如血壓未達標（舒張壓95）則加用氫氯噻嗪）則加用氫氯噻嗪 12.5mg/d，治療期共，治療期共12周周 治療治療8周血壓較基線值的改變周血壓較基線值的改變 (mmhg) life和和value研究顯示研究顯示arb新發(fā)房新發(fā)房 顫率低顫率低于于受體阻滯劑和鈣拮抗劑。受體阻滯劑和鈣拮抗劑。 solvd、charm和和val-haft研究顯研究顯 示示arb新發(fā)房顫率低于安慰劑新發(fā)房顫率低于安慰劑 wachtell k et al. j am coll cardiol. 2005; 45(5):712-9. life研究共納入研究共納

18、入9193名高血壓伴左室肥厚患者，隨機接受名高血壓伴左室肥厚患者，隨機接受arb （n=4605）和阿替洛爾（）和阿替洛爾（n=4588）治療，結(jié)果顯示：）治療，結(jié)果顯示： 相似降壓條件下，相似降壓條件下，arb較較阿替洛爾明顯降低新發(fā)房顫危險阿替洛爾明顯降低新發(fā)房顫危險 p p 注：注：af: af: 房顫；房顫；chf:chf:充血性心衰；充血性心衰； lvd:lvd:左室功能異常；左室功能異常； nsr:nsr:竇性心律不齊；竇性心律不齊；post-mi:post-mi:心梗后；心梗后；htn:htn:高血壓高血壓 一項薈萃分析包括一項薈萃分析包括1111項研究，項研究，56,30856

19、,308名患者名患者 healey js et al. j am coll cardiol 2005; 45: 1832-39 11項臨床試驗薈萃分析項臨床試驗薈萃分析 ras 抑制藥物與房顫預防抑制藥物與房顫預防 共共56308例例 心力衰竭心力衰竭 4項項 高血壓高血壓 3項項 房顫復律后預防房顫復律后預防 2項項 心肌梗死后心肌梗死后 2項項 結(jié)果結(jié)果: 經(jīng)治療后房顫新的發(fā)生或復發(fā)經(jīng)治療后房顫新的發(fā)生或復發(fā) acei 28% (p=0.01) arb 29% (p=0.0002) 代文 通過降低血壓、減輕左室肥大、減少心力 衰竭和降低bnp水平從而全面預防房顫的發(fā)生 房顫的一級與二級預防

20、房顫的一級與二級預防 減少心力衰竭減少心力衰竭 減輕左室肥大減輕左室肥大 強效降壓強效降壓 降低降低bnp水平水平 yasunari et al. jacc 2004;43:2116-2123 100例高血壓伴左室肥大患者 ，隨訪8個月 8個月時個月時lvmi 較基線平均較基線平均 變化率變化率 (%) 代文代文 80 mg/d (n=50) -16.0% 氨氯地平氨氯地平 5 mg/d (n=50) -1.2% -16.0 -12.0 -8.0 -4.0 0.0 p0.01 16% julius et al. hypertension 2006; 48: 385-391. 7080例有冠心病

21、史、伴左室肥大的高血壓患者例有冠心病史、伴左室肥大的高血壓患者 ，平均隨訪時間，平均隨訪時間3.2年年 (value 研究亞組分析研究亞組分析) 月月0612182430364248546066 事件率事件率 (%) 代文代文80-160mg/d 氨氯地平氨氯地平5-10mg/d rr=0.63; 95% cl=0.46-0.86 0 1 2 3 4 5 6 37% p=0.004 latini et al. circulation 2002; 106: 24542458. 安慰劑組安慰劑組 基線值基線值=178 pg/ml 代文代文*組組 (160mg bid) 基線值基線值=183 pg/

22、ml 血漿血漿bnp 較基線較基線變化值變化值 (pg/ml) 4284例接受標準抗心衰治療的充血性心力衰竭患者，平均隨訪時間例接受標準抗心衰治療的充血性心力衰竭患者，平均隨訪時間23個月個月 (val-heft 研究亞組分析研究亞組分析) -34 -24 -16 2 12 21 -40 -30 -20 -10 0 10 20 4個月個月12 個月個月24 個月個月 p0.0001p0.0001p0.0001 循證證據(jù)：代文循證證據(jù)：代文 對房顫一級及二級預防對房顫一級及二級預防 gissi-af 研究 value 研究：研究： *代文 80mg/d 或氨氯地平5 mg/d；為使血壓140/9

23、0 mmhg，劑量可增加到代 文/氫氯噻嗪160/25 mg 或 氨氯地平/氫氯噻嗪10/25mg schmieder et al. j hypertens 2006;24(suppl):s3 15245例高危高血壓患者，平均隨訪4.2 年（value 研究事后分析） 代文組代文組* (n=7,649) 氨氯地平組氨氯地平組* (n=7,596) 新發(fā)房顫率新發(fā)房顫率(%) 0 1 2 3 4 5 1次的新發(fā)房顫次的新發(fā)房顫 p=0.044 3.67 4.34 16% 持續(xù)房顫持續(xù)房顫 1.35 1.97 p=0.005 32% val-heft 研究：研究： 安慰劑洗脫后，代文40mg bi

24、d，每2周劑量加倍直至目標劑量160mg bid maggioni et al. am heart j 2005;149:548-557 4395例接受標準抗心衰治療的患者，平均隨訪例接受標準抗心衰治療的患者，平均隨訪25個月個月 (val-heft 研究的事后分析研究的事后分析) 37% 月月 評估 af的可能性 代文組代文組 (n= 2,205) 安慰劑組安慰劑組 (n=2,190) 0369121518212427 0.05 0.10 p=0.0001 代文代文 顯著降低復發(fā)房顫危險顯著降低復發(fā)房顫危險 時序檢驗p=0.004 vs.基線 fogari et al. j hypertens 2006;25(suppl 2):s43-s44 入組后入組后1次房顫的患者人數(shù)次房顫的患者人數(shù) 0 5 10 15 20 25 30 19 12 30 代文代文 (n=76) 雷米普利雷米普利 (n=76) 氨氯地平氨氯地平 (n=76) fogari et al. eur heart j 2006; 27(abstract suppl):884 199例高血壓伴2型糖尿病患者，血糖控制良好，6個月內(nèi)2