血液疾病課件：慢性粒細(xì)胞白血病復(fù)習(xí)進(jìn)程

血液疾病課件：慢性粒細(xì)胞白血病慢性期

早期無癥狀：偶爾發(fā)現(xiàn)血象異常、脾大代謝亢進(jìn)癥狀：乏力、低熱、多汗、盜汗、體重等腹脹、巨脾、脾梗塞脾區(qū)劇痛

50%肝輕至中度腫大胸骨中下段壓痛陽性白細(xì)胞淤滯癥：呼吸窘迫、頭暈、神經(jīng)精神癥狀、血栓

【臨床表現(xiàn)】加速期

不明原因發(fā)熱、骨關(guān)節(jié)痛、貧血、出血加重及脾臟進(jìn)行性腫大、原有治療藥物無效。急變期

CML的終末期，臨床表現(xiàn)與AL相似，多為急粒變，20%-30%為急淋變，偶有單核、巨核及紅細(xì)胞等類型的急性變。預(yù)后極差

1、血象①

WBC：計(jì)數(shù)明顯增高，可達(dá)（10-200）109L或更高，中性粒細(xì)胞顯著增多,可見各階段粒細(xì)胞，以中性中幼、晚幼、桿狀核粒細(xì)胞增多為主；原始和早幼粒細(xì)胞5％（加速期及急變期原始細(xì)胞增多）

嗜酸、嗜堿粒細(xì)胞比例增高

中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶（NAP）活性減低或陰性②

RBC：慢性期正?；蜉p度減少，加速及急變期③

PLT：慢性期正?；?，急變期【實(shí)驗(yàn)室和輔助檢查】2、骨髓象：慢性期增生明顯至極度活躍以粒系為主，粒/紅比例明顯增高中性中、晚幼粒及桿狀核粒細(xì)胞明顯增多

原粒10％嗜酸、嗜堿性粒細(xì)胞增多

紅系相對減少巨核細(xì)胞正?；蛟龆啵砥跍p少

中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶（NAP）活性減低或陰性，治療有效時(shí)活性可增高，復(fù)發(fā)時(shí)又下降

骨髓活檢：不同程度骨髓纖維化加速期原粒＋早幼粒細(xì)胞數(shù)值介于慢性期和急變期之間急變期

原粒＋早幼粒細(xì)胞≥30％CML慢性期骨髓象3、細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)改變90％以上CML患者細(xì)胞中出現(xiàn)Ph′染色體（小的22號染色體），顯帶分析為ｔ(9;22)(q34；q11)RT-PCR檢查：BCR-ABL融合基因（+）5％CMLBCRABL融合基因陽性，Ph′染色體陰性。Ph染色體見于粒、紅、單核、巨核、淋巴細(xì)胞，是確定診斷的依據(jù)加速及急變期易有附加染色體的異常4、血液生化

尿酸

LDH溶菌酶Ph′染色體

t(9;22)(q34;q11)400bp200bp600bp500bp300bp100bp

90bp

165bp

21M圖1RT-PCRBcr-abl融合基因電泳圖注：M：Marker;1：b3a2；2：b2a2P210bcr-abl（強(qiáng)酪氨酸激酶活性）作用﹡造血干/祖細(xì)胞增殖失控/自主生長﹡抗凋亡﹡黏附缺陷-血細(xì)胞提前釋放至循環(huán)BM增生極度活躍肝脾腫大WBC/PLT/RBCv1.白細(xì)胞持續(xù)增高2.脾大3.典型的血象和骨髓象改變4.NAP↓5.Ph′染色體6.BCR-ABL融合基因【診斷和鑒別診斷】診斷依據(jù)國際骨髓移植登記組對CML分期標(biāo)準(zhǔn)分期臨床表現(xiàn)

慢性期無明顯癥狀無加速期或急變期特點(diǎn)

加速期常規(guī)治療下難以控制白細(xì)胞數(shù)／需加大劑量／停藥間期縮短白細(xì)胞倍增時(shí)間小于5天骨髓或血中原粒細(xì)胞≥10％骨髓或血中原粒細(xì)胞＋早幼粒細(xì)胞≥20％血中嗜堿性粒細(xì)胞＋嗜酸性粒細(xì)胞≥20％常規(guī)治療后貧血或血小板減少不改善持續(xù)性血小板數(shù)增高附加染色體異常（涉及新的克?。┢⑦M(jìn)行性腫大發(fā)生綠色瘤或骨髓纖維化急變期骨髓或血中原粒細(xì)胞＋早幼粒細(xì)胞≥30％【鑒別診斷】一、Ph′染色體陽性的其他白血病

Ph′染色體陽性急淋無慢性期的CML急淋變臨床表現(xiàn)中度脾腫大脾腫大更明顯

Ph′染色體緩解時(shí)消失難以削減復(fù)發(fā)時(shí)再現(xiàn)

BCR基因斷裂點(diǎn)50％在M-BCR上游M-BCR

蛋白產(chǎn)物為P190蛋白產(chǎn)物為P210

類白慢粒原發(fā)病感染、惡性腫瘤等無脾不大或輕度腫大明顯（巨脾）WBC很少＞50109/L可＞100109/L中毒顆粒常有常無嗜酸嗜堿細(xì)胞正常增多NAP強(qiáng)陽性活性↓Ph（-）（+）治療隨原發(fā)病治愈而消失需特殊治療而緩解二、類白血病反應(yīng)相似處：脾大、血象中WBC，出現(xiàn)幼粒細(xì)胞鑒別點(diǎn)：多數(shù)WBC＜30109/L

NAP陽性

Ph染色體（-）骨髓纖維化改變：外周血中見幼紅，淚滴樣紅細(xì)胞易見骨髓穿刺干抽，骨髓活檢網(wǎng)狀纖維染色陽性

三、骨髓纖維化治療化學(xué)治療干擾素伊馬替尼異基因造血干細(xì)胞移植治療原則著重于慢性期的治療，力爭分子水平的緩解和治愈慢性期

CML療效評估指標(biāo)

血液學(xué)完全緩解（HCR）：血象、骨髓象恢復(fù)正常

細(xì)胞遺傳學(xué)緩解顯著細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（MCyR）：骨髓Ph陽性細(xì)胞＜35％完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CCyR):

骨髓Ph陽性細(xì)胞為0

分子生物學(xué)緩解完全分子學(xué)緩解（CMoR):

BCR/ABL轉(zhuǎn)錄本定量陰性主要分子學(xué)緩解（MMoR)

BCR/ABL較治療前基數(shù)下降≥3log(一）化學(xué)治療

1.羥基脲

首選化療藥是S期特異性抑制DNA合成劑，起效快，持續(xù)時(shí)間短，需小劑量維持。2.白消安（馬利蘭）烷化劑,作用于早期祖細(xì)胞

2－3周后細(xì)胞開始下降，停藥后仍繼續(xù)下降2-4周

WBC20109L時(shí)減半量,WBC10109L時(shí)停藥副作用：皮膚色素沉著、肺纖維化、骨髓抑制目前很少應(yīng)用只能達(dá)到血液學(xué)緩解，不改變生存期(40個(gè)月左右)3.靛玉紅從當(dāng)歸蘆薈丸主要成分青黛中提取用藥20-40天白細(xì)胞下降副作用:腹瀉、惡心、骨關(guān)節(jié)痛、浮腫等4.小劑量阿糖胞苷

15-30mg/m2.dIVD/IH，連用10天常與干擾素合用少數(shù)Ph′（＋）細(xì)胞↓,甚或轉(zhuǎn)陰

α干擾素（IFN-α）用法：

300-500萬UIH每周3-7次，持續(xù)一年或更長常與羥基脲、小劑量Ara-C、HHT合用療效：血液學(xué)完全緩解（HCR):50-70%

細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CyR)30%-40%。對加速期和急變期的患者無效副作用：發(fā)熱、流感樣癥狀（二）生物治療甲磺酸伊馬替尼（格(三）甲磺酸伊馬替尼（格列衛(wèi)）

是特異地針對BCR-ABL酪氨酸激酶的靶向治療藥物

與ABL酪氨酸激酶ATP的結(jié)合位點(diǎn)特異結(jié)合

競爭

↓

阻斷ATP與ABL結(jié)合

抑制

↓ABL將三磷酸腺苷上的磷酸基轉(zhuǎn)移至含有酪氨酸殘基蛋白的磷酸化基團(tuán)過程↓預(yù)防ABL誘導(dǎo)的細(xì)胞增生、凋亡所需能量傳遞還可以抑制其他兩種酪氨酸激酶，即PDGF-R和c-KitPPPADPPPPPPATP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)底物效應(yīng)分子Bcr-Abl的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)激酶結(jié)構(gòu)域通過磷酸化激活底物蛋白如PI3激酶激活的底物啟動細(xì)胞增殖和生存中信號級聯(lián)反應(yīng)Bcr-Abl甲磺酸伊馬替尼：作用機(jī)制甲磺酸伊馬替尼占據(jù)了Abl激酶結(jié)構(gòu)域中的ATP結(jié)合位點(diǎn)這阻止了底物磷酸化和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號的缺失抑制了增殖和存活PPPPATPSIGNALING

甲磺酸

伊馬替尼Bcr-AblSavageandAntman.NEnglJMed.2002;346:683.適用癥：Ph′(BCR-ABL)陽性的慢性期、加速期、急變期CML

方法：慢性期

400mg/d

急變期和加速期

600-800mg/d療效：慢性期初治

HCR98%；CyR83%；MoR68%

干擾素治療失敗者HCR95%；CyR60%；MoR41%BCL-ABL融合基因轉(zhuǎn)陰7%副作用：

中性粒細(xì)胞↓、血小板↓惡心、嘔吐、腹瀉、水腫、皮疹、肌痛問題：維持用藥時(shí)間、如何克服耐藥KantarjianH,SawyersC,HochhausA,etal.NEnglJMed.2002;346:645-652TalpazM,SilverRT,DruckerBJ,etal.Blood.2002;99:3530-3539Dataonfile.NovartisPharmaAG,Basel,Switzerland.

100806040200顯著細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率慢性早期慢性晚期加速期急變期患者緩解率（％）85%76%49%30%21%15%14%5%越早應(yīng)用格列衛(wèi)細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率越高!異基因造血干細(xì)胞移植（AllOSCT）是唯一能治愈CML的方法時(shí)機(jī)：慢性期，血液學(xué)緩解后盡早進(jìn)行條件：HLA相合同胞或無關(guān)供者，45歲以下療效：HLA相合同胞3-5年無病生存率達(dá)60-80%

無關(guān)供者3-5年無病生存率達(dá)35-57%風(fēng)險(xiǎn)：風(fēng)險(xiǎn)評估積分≤2分者，移植相關(guān)死亡率≤31％，可作為一線治療風(fēng)險(xiǎn)評估積分≥3分者，可先行伊馬替尼治療，無效時(shí)再考慮AllOSCT非清髓性造血干細(xì)胞移植—年齡較大，不適和常規(guī)移植。自體移植—少數(shù)可獲得短暫細(xì)胞學(xué)緩解，存活期長于常規(guī)化療者（四）骨髓移植偶用于伴有腹脹的巨脾以緩解癥狀，不改變病程（五）脾放射按AL化療：緩解率低，緩解期短取慢性期骨髓低溫保存，作為急變時(shí)自體骨髓移植