原研藥與仿制品質量差異對患者的影響課件

原研藥與仿制品質量差異

對患者的影響黃仲義簡歷1936年生，1957年畢業(yè)于復旦大學藥學院（原上海醫(yī)科大學藥學院）。五十余年從事于醫(yī)院藥學與臨床工作，現(xiàn)任上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院臨床藥學與臨床藥理科終身名譽主任，上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院國家藥品臨床研究機構辦公室主任。上海復旦大學藥學院客座教授，天津醫(yī)科大學藥學院客座教授，世界華人藥師臨床藥學專題研討會主席，上海藥學會醫(yī)院藥學專業(yè)委員會顧問，上海藥學會藥物治療專業(yè)委員會副主任委員，《中國新藥與臨床雜志》副主編，《中國藥房》雜志主編，《中國藥師》副主編，《長江流域醫(yī)院用藥分析系統(tǒng)》主編，以及其它多家雜志編委。五十余年來，在醫(yī)院藥學及臨床藥學積累了豐富經驗。在國內首創(chuàng)了靜脈配置中心及單劑量作業(yè)等新型調劑形式并創(chuàng)建無菌調劑新概念。在抗生素的合理應用及臨床藥代動力學有很深的造詣。90年代初就享受國務院特殊津貼，曾獲上海市科技進步獎及上海市勞動模范等光榮稱號。參與《臨床藥理學》教材的編著，并主編《中國非處方藥選用指南》一書。從80年初至今發(fā)表論文一百余篇，2001至今發(fā)表論文二十余篇。《家庭用藥》雜志的“黃藥師錦囊”專欄作家。新藥研發(fā)的動力90’70’Years技術管理病人治療需要醫(yī)療費用與效果市場接受動力重要性抗菌藥作用部位示意圖MeToo藥物及其開發(fā)的意義

1、對專利保護藥的挑戰(zhàn)2、快速開發(fā)新藥的途徑3、節(jié)約資金4、減少風險仿制藥（GenericDrugs)的開發(fā)1、對專利失效藥的仿制2、簡單快速上市的途徑3、節(jié)約大量資金4、無風險原創(chuàng)新藥研發(fā)概況新藥批準的法規(guī)

FDA

SFDA

R&DR&D INDIND NDA一類新藥 MeToo一類新藥 Generic（化藥）二類新藥（制劑）五類新藥一類藥與二類藥的批準要求一類藥二類藥1、生產工藝、合成路線YY2、化學結構確證YY3、質量研究YY4、穩(wěn)定性研究YY5、藥效學研究YY/N6、一般藥理學研究YY/N7、急性毒性YY8、長期毒性YY/N9、特殊安全性YY/N10、三致研究YY/N11、依賴性研究YN12、動物藥代動力學研究YN13I期臨床研究YN14II期臨床研究YN15III期臨床研究YYMeToo藥與原創(chuàng)藥的區(qū)別1、結構的改變產生藥效和副作用的差別；2、結構的改變產生藥效強度和副作用強度的差別；3、結構的改變產生理化性質和吸收性質的差別生物等效性≠臨床等效性

仿制藥與原創(chuàng)藥的區(qū)別(一)

（1）藥代動力學與生物利用度：差異可能被較少的樣本數(shù)和較大的個體誤差所掩蓋；在此類實驗之外的差異不易發(fā)現(xiàn)。（2）健康受試者與患者的生理狀態(tài)存在差異；（3）單劑量研究難以反映病人長期用藥的情況；（4）進行的生物等效性試驗必須具有藥動學與藥效學的相關性。仿制藥與原創(chuàng)藥的區(qū)別(二)仿制藥與原創(chuàng)藥的區(qū)別(四)仿制藥應注意的問題1、有關物質：改變工藝路線后產生不能確證的新的相關物質；2、晶型：在原料合成及制劑工藝過程中引起的晶型變化產生的藥效改變；3、制劑處方：輔料的相互作用比較難以覺察；仿制藥與原創(chuàng)藥的區(qū)別(五)仿制藥與原創(chuàng)藥的區(qū)別(七)藥品質量評價臨床療效評價療效安全性（不良反應發(fā)生率）質量標準評價藥品質量評價的基礎（一）GMP是質量基礎各個環(huán)節(jié)質檢是質量保證國際化標準的管理體系ValidationMasterPlan

(Process&Product,Systems)驗證主計劃（工藝和產品，系統(tǒng)）ProcessFlowDocument(PFD)生產工藝流程文件DevelopmentHistory研發(fā)歷史TechnologyTransfer工藝轉移Validation(Process&Product)驗證（工藝和產品）QPPA(Process&Product)定期產品質量評估（工藝和產品）Qualification驗證Execute&Monitor執(zhí)行與監(jiān)控APR(QualitySystems)定期質量評估（質量系統(tǒng)）Countermeasures

(Process&Product)改進措施（工藝和產品）SiteQualityPlan工廠質量計劃Countermeasures

(QualitySystems)改進措施（質量系統(tǒng)）+生產

廠房設施計算機系統(tǒng)實驗室物料包裝貼簽質量標準操作規(guī)程包括:方案格式最佳操作規(guī)范通用質量標準知識與經驗傳授指導性文件培訓材料國際化標準的管理體系全球質量準則

藥物制劑不純對危重病人的影響MODS[多器官功能障礙綜合征]：微循環(huán)衰竭重癥監(jiān)護靜脈輸注制劑不純[微粒污染]制劑不純對于

MODS的意義實驗數(shù)據表明[體外模型]靜脈輸注制劑不純能導致微循環(huán)衰竭,特別是器官已受到損害的病人重癥監(jiān)護醫(yī)學和微粒污染3000mlInjectionsi.v.fluidsduring24h2-5μm200.00036.0005-20μm220.000960.00020-50μm11.000450.000>50μm800100.000ModifiedfromMehrkensetal.(1977)&Altemeyeretal.(1981)NewData:<1μmmorethanallparticlesofsizes>2μm微粒對于多器官功能衰竭

綜合癥[MODS]/

成人呼吸窘迫綜合癥[ARDS]的意義掃描電鏡的證據(SEM)：死于ARDS的患者肺中的微粒MODS/ARDS的主要病理機制是微循環(huán)障礙微粒可成為血栓或炎癥聚集的中心微粒物質和ARDSWalpotHetal.(1989)

Anaesthesist38:54411位ARDS病人每個病人取樣12個肺標本掃描電鏡微粒物質和ARDS和血栓相關的外來物質[箭頭所指]一般為玻璃微粒和多聚物一般<2μmx10,000藥物制劑中微粒的臨床意義問題

靜脈制劑中的微粒污染是否引起正常和受損的微循環(huán)障礙?體內模型實驗

倉鼠背部皮膚腔模型用作體內熒光鏡檢。

用缺血/再灌注[I/R]造成微循環(huán)受損體內顯微術[倉鼠]直接在顯微鏡下觀察清醒動物的微循環(huán)通過攝影機連續(xù)記錄血流動力學continuous同時和圖象分析儀相連體內顯微術[倉鼠]微循環(huán)參數(shù)FCD:功能性毛細血管密度84+18cm/cm2(n=42)(range110-244)＝具有紅細胞流動的毛細血管總長度,通過增強的FITC-葡聚糖血漿對比評價計算機輔助圖象分析

功能性毛細血管密度[FCD]計算機輔助圖象分析:

功能性毛細血管密度[FCD]計算機輔助圖象分析:

功能性毛細血管密度[FCD]計算機輔助圖象分析:

功能性毛細血管密度[FCD]倉鼠皮膚腔模型問題1

多大的微粒能通過正常的微循環(huán)網絡而不損傷微循環(huán)灌注?方法

靜脈注射微粒珠(1.5μm,3μm,4.5μm,6μm,10μm,15μm,20μm).使用FITC-葡聚糖評價功能性毛細血管密度(MW150KD)倉鼠皮膚腔模型問題2

多大的微粒能通過受損的微循環(huán)網絡而不損傷微循環(huán)灌注?方法