第二章藥物溶液的形成理論

第二章

藥物溶液的形成理論第一篇藥物制劑的基本理論1學(xué)習(xí)要求重點(diǎn)掌握以下概念：潛溶，助溶，增溶及機(jī)制；重點(diǎn)掌握增加藥物溶解度的方法。應(yīng)用：掌握測(cè)定藥物平衡溶解度的方法。熟悉如下方程式所表達(dá)的內(nèi)容和含義：Ostwald-Freundlichequation，Noyes-Whitneyequation2第一節(jié)藥物溶劑的形成理論藥物溶液的形成是制備液體制劑的基礎(chǔ)，以溶液狀態(tài)使用的制劑：

注射劑；內(nèi)服的有：合劑、芳香水劑、糖漿劑、溶液劑和酊劑等；外用的有：洗劑、搽劑、灌腸劑、含漱劑、滴耳劑、滴鼻劑等；高分子溶液3一、藥用溶劑的種類(lèi)（一）水水是常用的極性溶劑，其理化性質(zhì)穩(wěn)定，有很好的生理相容性，根據(jù)制劑的需要制成注射用水、純化水與制藥用水使用。（二）非水溶劑醇類(lèi)與多元醇；醚類(lèi)；酰胺類(lèi)；酯類(lèi)；植物油類(lèi)；亞砜類(lèi)。4二、藥用溶劑的性質(zhì)溶劑的極性直接影響藥物的溶解度。溶劑的極性大小常以介電常數(shù)和溶解度參數(shù)的大小來(lái)衡量。

（一）介電常數(shù)(dielectricconstant)溶劑的介電常數(shù)表示在溶液中將相反電荷分開(kāi)的能力，它反映溶劑分子的極性大小。介電常數(shù)借助電容測(cè)定儀，通過(guò)測(cè)定溶劑的電容值C求得：ε=C/C0介電常數(shù)大的溶劑的極性大，介電常數(shù)小的極性小。（p18）5二、藥用溶劑的性質(zhì)溶解度參數(shù)是表示同種分子間的內(nèi)聚力，也是表示分子極性大小的一種量度。溶解度參數(shù)越大，極性越大。（二）溶解度參數(shù)(solubilityparameter)△Ei是分子間的內(nèi)聚能；Vi是物質(zhì)在液態(tài)時(shí)的摩爾體積；δ是溶解度參數(shù)。ΔHv是摩爾氣化熱；R是摩爾氣體常數(shù)；T是熱力學(xué)溫度。兩組分的溶解度參數(shù)越接近，它們?cè)侥芑ト堋=(ΔEi/Vi)1/2ΔEi=ΔHv-RT

i=[(ΔHv-RT)/Vi]1/2由于整個(gè)生物膜的i平均值(21.07±0.82與正辛醇的i值(21.07)接近，因而正辛醇常用來(lái)模擬生物膜相求分配系數(shù)的一種溶劑。

6第二節(jié)藥物溶解度與溶出速度溶解度(solubility)：在一定溫度（氣體在一定壓力）下，在一定溶劑中達(dá)飽和時(shí)溶解的最大藥量，是反映藥物溶解性的重要指標(biāo)。

一、藥物的溶解度藥物溶解度有七種提法：極易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶。（一）藥物溶解度的定義（本章重點(diǎn)）7藥物溶解度的表示方法有兩種表示方法：1.溶解度常用一定溫度下100g溶劑中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶質(zhì)的最大克數(shù)來(lái)表示；2.溶解度也可用物質(zhì)的摩爾濃度mol/L表示。8（二）溶解度的測(cè)定方法1.藥物的特性溶解度及測(cè)定方法藥物的特性溶解度（intrinsicsolubility）是指藥物不含任何雜質(zhì)，在溶劑中不發(fā)生解離或締合，也不發(fā)生相互作用時(shí)所形成飽和溶液的濃度，是藥物的重要物理參數(shù)之一。對(duì)新化合物而言更有意義。91.藥物的特性溶解度及測(cè)定方法特性溶解度的測(cè)定是根據(jù)相溶原理圖來(lái)確定的。具體方法：在測(cè)定數(shù)份不同程度過(guò)飽和溶液的情況下，將配制好的溶液恒溫持續(xù)振蕩達(dá)到溶解平衡，離心或過(guò)濾后，取出上清液并作適當(dāng)稀釋?zhuān)瑴y(cè)定藥物在飽和溶液中的濃度。以測(cè)得藥物溶液濃度為縱坐標(biāo)，藥物質(zhì)量-溶劑體積的比率為橫坐標(biāo)作圖，直線外推到比率為零處即得藥物的特性溶解度。10112.藥物的平衡溶解度及測(cè)定方法（掌握）藥物的溶解度數(shù)值多是平衡溶解度，測(cè)量的具體方法是：取數(shù)份藥物，配制從不飽和溶液到飽和溶液的系列溶液，置恒溫條件下振蕩至平衡，經(jīng)濾膜過(guò)濾，取濾液分析，測(cè)定藥物在溶液中的實(shí)際濃度S并對(duì)配制溶液濃度C作圖，圖中曲線的轉(zhuǎn)折點(diǎn)A，即為該藥物的平衡溶解度。12平衡溶解度的測(cè)定曲線★★★★★★★C00S0SA13注意事項(xiàng)：無(wú)論測(cè)定哪種溶解度都需在低溫（4~5℃）和體溫（37℃）兩種條件下進(jìn)行；如考察穩(wěn)定性對(duì)溶解度的影響，應(yīng)使用酸性和堿性?xún)煞N溶劑系統(tǒng)；應(yīng)恒溫?cái)嚢璨⒖紤]藥物達(dá)到溶解平衡的時(shí)間；取樣溫度與測(cè)試溫度應(yīng)一致，并濾除未溶的藥物。141.分子結(jié)構(gòu)

相似相溶氫鍵對(duì)藥物的溶解度影響較大

藥物分子與溶劑（極性）分子的氫鍵有機(jī)弱酸弱堿藥物制成可溶性鹽可增加其溶解度。難溶性藥物分子中引入親水基團(tuán)可增加在水中的溶解度。（三）影響藥物溶解度的因素溶解度藥物分子形成分子內(nèi)氫鍵極性溶劑中的溶解度非極性溶劑中的溶解度152.溶劑化作用和水合作用藥物離子的水合作用與離子性質(zhì)有關(guān)，陽(yáng)離子和水之間的作用力很強(qiáng)，一般單價(jià)陽(yáng)離子結(jié)合4個(gè)水分子。藥物的溶劑化會(huì)影響藥物在溶劑中的溶解度。16晶型不同，導(dǎo)致晶格能不同，藥物的熔點(diǎn)、溶解速度、溶解度等也不同。無(wú)定型的溶解度和溶解速度比結(jié)晶型的大。在多數(shù)情況下，溶解度和溶解速度按水合物<無(wú)水物<有機(jī)化物的順序排列。3.多晶型的影響17對(duì)于可溶性藥物，粒子大小對(duì)溶解度影響不大，而對(duì)于難溶性藥物，粒子半徑大于2000nm時(shí)粒徑對(duì)溶解度無(wú)影響，但粒子大小在0.1~100nm時(shí)溶解度隨粒徑減少而增加。用Ostwald-Freundlich方程描述難溶性藥物的溶解度與粒子大小的定量關(guān)系。5.粒子大小的影響18執(zhí)業(yè)藥師B型選擇題（2013真題）[1-4]

A.Noyes-Whitney方程B.Poiseuile公式C.Henderson-Hasselbalch方程D.OstwaldFreundlich方程E.Arrhenius公式1.經(jīng)典恒溫法進(jìn)行穩(wěn)定性加速試驗(yàn)依據(jù)的公式是E2.表示弱酸(或弱堿)性藥物非解離型和解離型的比例和環(huán)境pH關(guān)系的公式是C3.表示混懸劑中微粒粒徑與溶解度之間的公式是D4.表示固體制劑中藥物溶出速度的公式是A196.溫度的影響溫度對(duì)溶解度影響取決于溶解過(guò)程是吸熱△Hs>0，還是放熱△Hs<0。當(dāng)△Hs>0時(shí)，溶解度隨溫度升高而升高；如果△Hs<0時(shí)，溶解度隨溫度升高而降低。藥物溶解過(guò)程中，溶解度與溫度關(guān)系式為：lnS2/S1=△Hs/R(1/T1-1/T2)式中：S1、S2—分別在溫度T1和T2下的溶解度；△Hs—溶解焓，J/mol；R—摩爾氣體常數(shù)。20（1）pH值的影響有機(jī)弱酸、弱堿及其鹽類(lèi)在水中的溶解度受pH值影響很大。弱酸：pHm=pKa+lg(S-S0/S0)弱堿：pHm=pKa+lg(S0/S-S0)7.pH值與同離子效應(yīng)（2）同離子效應(yīng)若藥物的解離型或鹽型是限制溶解的組分，則其在溶液中的相關(guān)離子的濃度是影響該藥物溶解度大小的決定因素。一般向難溶性鹽類(lèi)飽和溶液中，加入含有相同離子化合物時(shí)，其溶解度降低。弱酸沉淀析出的pH弱酸溶解時(shí)的最高pH21混合溶劑是指能與水任意比例混合、與水分子能以成氫鍵結(jié)合、能增加難溶性藥物溶解度的那些溶劑。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可與水組成混合溶劑。藥物在混合溶劑中的溶解度，與混合溶劑的種類(lèi)、混合溶劑中各溶劑的比例有關(guān)。藥物在混合溶劑中的溶解度通常是各單一溶劑溶解度的相加平均值，但也高于相加平均值。8.混合溶劑的影響22潛溶(cosolvency)在混合溶劑中各溶劑在某一比例時(shí)，藥物的溶解度比在各單純?nèi)軇┲腥芙舛瘸霈F(xiàn)極大值，這種現(xiàn)象稱(chēng)為潛溶。潛溶劑提高藥物溶解度的機(jī)制（原因）：（1）兩溶劑之間發(fā)生氫鍵締合，有利于藥物溶解。（2）潛溶劑改變了原來(lái)溶劑的介電常數(shù)。8.混合溶劑的影響

（重點(diǎn)掌握：潛溶的定義及機(jī)制，p23）23（1）助溶（hydrotropy)：難溶性藥物與加入的第三種物質(zhì)在溶劑中形成可溶性絡(luò)合物、復(fù)鹽或締合物等，以增加藥物在溶劑（主要是水）中的溶解度，這第三種物質(zhì)稱(chēng)為助溶劑。助溶劑可溶于水，多為低分子化合物（不是表面活性劑），可與藥物形成絡(luò)合物。9.添加物（重點(diǎn)掌握：助溶、增溶的定義及機(jī)制，p23）24（1）助溶劑常分為兩大類(lèi)：

ⅰ某些有機(jī)酸及其鈉鹽：苯甲酸鈉、水楊酸鈉、對(duì)氨基苯甲酸鈉等。ⅱ酰胺類(lèi)化合物：烏拉坦、尿素、煙酰胺、乙酰胺等。（2）助溶的機(jī)制：形成水溶性絡(luò)合物，復(fù)鹽或締合物。（掌握）9.添加物25（2）增溶(solubilization)：某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下，在溶劑中溶解度增大并形成澄清溶液的過(guò)程。具有增溶能力的表面活性劑稱(chēng)為增溶劑，被增溶的物質(zhì)稱(chēng)為增溶質(zhì)。（重點(diǎn)掌握增溶的定義）對(duì)于以水為溶劑的藥物，增溶劑的最適HLB值為15~18。常用的增溶劑為聚山梨酯類(lèi)和聚氧乙烯脂肪酸酯類(lèi)。9.添加物26增溶量：每1g增溶劑能增溶藥物的克數(shù)。增溶劑使增溶制劑具有較好的穩(wěn)定性：①可防止藥物被氧化，藥物由于嵌入到膠束中與空氣隔絕而受到了保護(hù)；②防止藥物的水解，可能是因?yàn)槟z束上的電荷排斥或膠束阻礙了催化水解的H+或OH-接近藥物的緣故。9.添加物271.增溶劑的種類(lèi)種類(lèi)不同，其增溶量不一樣。同系列的增溶劑，其碳鏈越長(zhǎng)，其增溶量越多

（掌握）增溶劑HLB值：增溶劑HLB值與增溶效果的關(guān)系尚無(wú)統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。一般來(lái)說(shuō)：對(duì)極性或半極性藥物，非離子型增溶劑HLB值愈大，其增溶效果愈好。但極性低（非極性）的藥物，結(jié)果則相反。

影響增溶的因素282.藥物的性質(zhì)增溶劑的種類(lèi)和濃度一定時(shí)，同系物藥物的分子量愈大，增溶量愈小。（掌握）原因：由于表面活性劑所形成膠團(tuán)的體積大體是一定的，因此，藥物的分子量越大，其增溶量越小。影響增溶的因素293.加入順序一般先將藥物與增溶劑混合，再加水稀釋。4.增溶劑的量：若配比不當(dāng)則得不到澄清溶液，或稀釋時(shí)變混濁。

影響增溶的因素30二、藥物的溶出速度藥物的溶出速度是指單位時(shí)間藥物溶解進(jìn)入溶液主體的量。溶出過(guò)程包括溶解和擴(kuò)散兩個(gè)過(guò)程，固體藥物的溶出速度主要受擴(kuò)散控制。溶出速度可用Noyes-Whitney方程表示：

dC/dt=KS(Cs-C)

dC/dt=D/VhS(Cs-C)

（一）藥物溶出速度的表示方法當(dāng)Cs

》C時(shí)(C<0.1Cs)dC/dt=KSCsS不變dC/dt=κ此時(shí)的溶出條件稱(chēng)為漏槽條件（sinkcondition)，可理解為藥物溶出后立即被移出，或溶出介質(zhì)的量很大，溶液主體中藥物濃度很低。κ為特性速度常數(shù)，是指單位時(shí)間單位面積藥物溶解進(jìn)入溶液主體的量。固體藥物的κ小于1時(shí)，應(yīng)考慮溶出對(duì)藥物吸收的影響。31可根據(jù)Noyes-Whitney方程分析1.固體的粒徑和表面積2.溫度3.溶出介質(zhì)的體積4.擴(kuò)散系數(shù)5.擴(kuò)散層厚度片劑、膠囊劑等劑型的溶出，還受處方中加入的輔料以及溶出速度的測(cè)定方法有關(guān)。（二）影響藥物溶出速度的因素和增加溶出速度的方法32補(bǔ)充：漏槽條件

（Sinkcondition）定義（p25）藥物所處釋放介質(zhì)的濃度遠(yuǎn)小于其飽和濃度，生理學(xué)解釋為藥物在體內(nèi)被迅速吸收，制劑的體外包括釋放度等測(cè)定需要模仿體內(nèi)生理?xiàng)l件的，滿足藥物溶解然后吸收這樣一個(gè)過(guò)程，漏槽條件起到了修正作用，一般釋放介質(zhì)的體積為藥物飽和溶液所需介質(zhì)體積的3～7倍。(投入藥量不得超過(guò)溶解度的10-20%。)

33第三節(jié)藥物溶液的性質(zhì)與測(cè)定方法半透膜一側(cè)的溶劑透過(guò)半透膜進(jìn)入溶液側(cè)，最后達(dá)到滲透平衡時(shí)兩側(cè)所產(chǎn)生的壓力差即為溶液的滲透壓(osmoticpressure)，此時(shí)兩側(cè)的濃度相等。滲透壓對(duì)注射液、滴眼液、輸液等劑型具有重要的意義。一、藥物溶液的滲透壓（一）滲透壓滲透壓的單位以滲量Osm表示，即滲透摩爾濃度。1Osm是6.022×1023個(gè)粒子在1L水中存在的濃度。通常用毫滲摩爾為單位。（p26）34用冰點(diǎn)降低法可間接求得滲透壓。滲透壓比率：供試品與0.9%NaCl(g/ml)溶液滲透壓比率。滲透壓比=OT/OS式中：OT—測(cè)得藥物溶液的滲透摩爾濃度；OS—測(cè)得標(biāo)準(zhǔn)液0.9%NaCl溶液的滲摩爾濃度。滲透壓比等于1為等滲溶液，大于1時(shí)為高滲溶液，小于1時(shí)低滲溶液。（二）滲透壓的測(cè)定方法351.生物體內(nèi)的不同部位的pH值血清和淚液的pH值約為7.4，胰液的pH值約為7.5~8.0，胃液的pH值約為0.9~1.2，膽汁的pH值約為5.4~6.9，血漿的pH為7.4；一般血液的pH值低于7.0或超過(guò)7.8會(huì)引起酸中毒或堿中毒，應(yīng)避免將過(guò)高pH值的液體輸入體內(nèi)。二、藥物溶液pH與pKa值測(cè)定（一）藥物溶液的pH值362.藥物溶液的pH值藥物溶液的pH值偏離有關(guān)體液正常pH值太遠(yuǎn)時(shí)，容易對(duì)組織產(chǎn)生刺激，配制輸液、注射液、滴眼液和用于傷口的溶液時(shí)，必須注意藥液的pH值。注射液的pH值應(yīng)在4~9范圍內(nèi)，否則將引起疼痛和組織壞死；滴眼液的pH值應(yīng)為6~8。采用的pH值應(yīng)考慮pH值對(duì)藥物穩(wěn)定性與藥物溶解性的影響。（一）藥物溶液的pH值373.藥物溶液pH值的測(cè)定一般采用pH計(jì)，用玻璃電極為指示電極，以甘汞電極為參比電極組成電池進(jìn)行測(cè)定。（一）藥物溶液的pH值381.解離常數(shù)pKa值是表示藥物酸堿性的重要指示，pKa值越大，堿性越強(qiáng)；（二）藥物的解離常數(shù)pKa酸性強(qiáng)度堿性強(qiáng)度<2強(qiáng)酸極弱堿2~7中強(qiáng)酸弱堿7~12弱酸中強(qiáng)堿>12極弱酸強(qiáng)堿藥物的酸堿度按pKa值可分為四級(jí)：藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和療效以及對(duì)皮膚、粘膜、肌肉的刺激性都與藥物的酸、堿性有關(guān)。解離常數(shù)的測(cè)定常采用電導(dǎo)法、電位法、分光光度法、溶解法等。39藥物溶液的表面張力，直接影響藥物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此，對(duì)于粘膜給藥的藥物溶液需要測(cè)定表面張力。測(cè)定方法：最大氣泡法吊片法滴重法三、藥物溶液的表面張力(了解)40藥物溶液的粘度與注射液、滴眼液、高分子溶液等制劑的制備及臨床應(yīng)用密切相關(guān)，對(duì)藥物制劑的流動(dòng)性、在給藥部位的滯留時(shí)間和穩(wěn)定性有影響。粘度有動(dòng)力粘度、運(yùn)動(dòng)粘度和特性粘度等。用粘度計(jì)（毛細(xì)管式和旋轉(zhuǎn)式）測(cè)定粘度。四、藥物溶液的粘度(了解)41本章考點(diǎn)1：定義及公式1.潛