分子生物學(xué)緒論

第一章緒論

本章我們討論5個問題：

一、現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)發(fā)展的基本特點。

二、現(xiàn)代醫(yī)學(xué)面臨的挑戰(zhàn)和機遇。

三、分子生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的關(guān)系

四、分子生物學(xué)回顧、發(fā)展現(xiàn)狀與展望

五、醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)理論課和實驗課的主要內(nèi)容

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第一節(jié)現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)發(fā)展的基本特點

一、科學(xué)技術(shù)加速發(fā)展和急劇變革

（一）當代科技發(fā)展呈指數(shù)增長趨勢，全世界每天發(fā)表科

技論文6000～8000篇，平均篇/10.8秒問世。

（二）人類科技知識，19世紀是每50年增加1倍，當前是

每3～5年增加1倍。工程師知識半衰期是5年。

（三）1973年，CohenGroup利用重組DNA技術(shù)第一次實現(xiàn)了細菌遺傳性狀轉(zhuǎn)移（terr+NerSr→terrNer）,導(dǎo)致

了基因工程技術(shù)誕生。至今不到30年，人類已擁有克隆羊、克隆豬……的技術(shù)，可以復(fù)制1個生命體。2

二、科學(xué)技術(shù)發(fā)展的綜合化

（一）19世紀中葉以前，科學(xué)技術(shù)是分離的，它們各自獨立發(fā)揮社會作

用,它們都有自己獨特的文化傳統(tǒng)，它們的發(fā)展往往是脫節(jié)的。

（二）科學(xué)回答的“是什么”，“為什么”，技術(shù)回答的是“做什么”、“怎么

做”。當今科技發(fā)展已經(jīng)密不可分，科學(xué)里面有技術(shù)，技術(shù)里有科學(xué)。

（三）當代科學(xué)技發(fā)展有2種形式：一是突破，二是融合。突破是線性

的，即從研究開發(fā)新一代科技成果取代原有一代的科技成果。融

合是非線性的，即混合原有不同領(lǐng)域科技，進而發(fā)展新產(chǎn)品，造

成革命性市場，它們是互補和合作的結(jié)果。

（四）基因工程技術(shù)既是突破，也是融合，既是科學(xué)，也是技術(shù)。它們

是分子生物學(xué)，生物化學(xué)，遺傳學(xué)、細胞生物學(xué)和組織學(xué)等相關(guān)

學(xué)科科學(xué)技術(shù)突破和融合的結(jié)果。3

第二節(jié)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的主要挑戰(zhàn)和機遇

一、現(xiàn)代醫(yī)學(xué)面臨的主要挑戰(zhàn)

（一）重大疾病的防治

1、疾病譜變化，而對變化疾病病因，發(fā)病機理不甚了解。疾病防

治的世界主題是：

上個世紀60年代以前，是如何控制和消滅傳染病，如霍亂、鼠

疫、結(jié)核病、小兒麻痹癥和病毒。

上個世紀60年代以后，免疫性疾病，惡性腫瘤、心腦血管病、

呼吸系統(tǒng)病、遺傳病、感染性疾病和外傷已突現(xiàn)于主要位置。

2、對于細菌性疾病，最大難題是對付細菌的抗藥性。

3、遺傳病持續(xù)增長，已嚴重影響人口質(zhì)量和社會進步。

4、艾滋病作為“超級癌癥”已有遍染全球之勢。

5、現(xiàn)代“文明病”。

6、過敏性疾病和感染性疾病隨著城市化和工業(yè)化程度增高而增加。

7、高原病、海洋病、太空病也逐步提到議事日程上來。5

（二）醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變

上個世紀60年代以前生物醫(yī)學(xué)模式必須向“生物一心理一社會”的模式實性戰(zhàn)略性轉(zhuǎn)變，這是幾代人才能完成的任務(wù)。

（三）老年醫(yī)學(xué)提到重要議事日程

全球老令人口（60歲以上）已達10%左右，已成為社

會一大難題。

（四）由醫(yī)療向預(yù)防保健的轉(zhuǎn)變

需要3張“處方”第一張?zhí)幏绞恰敖】滇t(yī)學(xué)”；第二張外

方是“保健體系”；第三張外方是“預(yù)防體系”。

（五）醫(yī)學(xué)上重要生命現(xiàn)象的理論闡述

人類疾病大部分涉及較復(fù)雜發(fā)病機理，但其中最基本最重要問

題有3個，即生長、分化和調(diào)控，這些理論任何有意義的闡明，

都將一直接服務(wù)于醫(yī)療保健。6

二、現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的機遇

（一）

基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)

基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)是整個醫(yī)學(xué)的基石，其發(fā)展趨勢將是分子生物學(xué)作為基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)紐帶繼續(xù)向各分支學(xué)科滲透，形成醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)，免疫學(xué)，神經(jīng)科學(xué)，人體遺傳學(xué)，內(nèi)分泌學(xué)和藥理學(xué)等前沿科學(xué)競相爭艷的局面。醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)將在基因和分子水平上探討某些疑難疾病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸規(guī)律，試圖從根本上診治和預(yù)防重大疾病。基因、蛋白質(zhì)和生物膜的結(jié)構(gòu)和功能是其主攻方向。7

內(nèi)分泌學(xué)將研究激素的結(jié)構(gòu)與功能及相互作用，活性肽和受體結(jié)構(gòu)與功能，內(nèi)分泌疾病發(fā)病機理等。

另外，人類基因組計劃預(yù)計將在2005年完成，屆時人類可以對絕大部分疾病的遺傳基礎(chǔ)，分子機理和功能改變會有更清晰了解，對付疾病的能力將大大提高。

隨著眾研究和認識的深入，基因圖譜和基因調(diào)控機制將給很多疑難病癥（包括產(chǎn)前、胎內(nèi)）診斷和治療方面顯示巨大的威力，基因診斷技術(shù)將廣泛開展，對人體疾病和健康預(yù)報可能逐步做到象天氣預(yù)報一樣及時和準確。矯正基因本身結(jié)構(gòu)缺陷第一代基因治療現(xiàn)在剛剛開始臨床試驗，正逐步完善，它將成為最具希望的嶄新療法，隨后針對基因表達調(diào)控的第二代基因治療亦將產(chǎn)生。

9（二）

重大疾病的防治

疾病譜的改變使癌癥、心血管腦病、呼吸系統(tǒng)疾病、艾滋病和遺傳病等明顯成為當今重大疾病。攻克這些疾病的科學(xué)途徑仍然是搞清發(fā)病機理，掌握有效的防治手段及預(yù)防機理的探索、實施。

80年代至今對癌基因和抑癌基因認識不斷深入，有可能在遺傳基礎(chǔ)這一根本環(huán)節(jié)上了解細胞癌變原理和反分化、反調(diào)控等生物醫(yī)學(xué)現(xiàn)象，為探明與癌變有關(guān)的因素提供線索，而這又是癌癥一級預(yù)防和二級預(yù)防所必需的理論依據(jù)。

心腦血管病與膽固醇和脂蛋白代謝和調(diào)節(jié)異常有關(guān)。探明這些代謝與調(diào)節(jié)諸因子的基因結(jié)構(gòu)與功能及其相互關(guān)系和變化規(guī)律，是解決血管病防治的關(guān)鍵。

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現(xiàn)在已知的遺傳病達6000多種，大部分發(fā)病機理不詳，表型不明，致病機理未知。目前正悄然興起的“定位克隆”、“候選定位克隆”、“表型克隆”、“基因組掃描”和“突變檢測體系”等新技術(shù)，能夠跨越表型這道屏障，直搗基因組，找出致病基因，進而搞清基因結(jié)構(gòu)，表達產(chǎn)物（表型）的生物學(xué)功能，從而為杜絕患兒出生和進行基因治療開辟廣闊前景。

呼吸系統(tǒng)疾病，感染性傳染病，還有職業(yè)因素引起的疾病，與內(nèi)外環(huán)境關(guān)系甚密。環(huán)境醫(yī)學(xué)，職業(yè)病醫(yī)學(xué)，營養(yǎng)學(xué)，微生物學(xué)等學(xué)科研究和實踐，任重而道遠。

11（三）

醫(yī)學(xué)高技術(shù)

基因工程已在生產(chǎn)醫(yī)療保健所需的特殊物質(zhì)，基因工程疫苗將在傳染病和一系列嚴重，惡性疾病的防治中發(fā)揮作用。第二代基因工程——蛋白質(zhì)工程的雛形已經(jīng)顯露，醫(yī)學(xué)家將掌握自然界不存在，卻恰為人體需要的特殊蛋白質(zhì)，這無疑是克制病魔的一把利劍。由基因工程與細胞工程，酶工程及發(fā)酵工程組成的生物技術(shù)，基因產(chǎn)品（蛋白質(zhì)、酶、單克隆抗體和藥物）將使醫(yī)療保健的水平提高一個或幾個等級，使診斷、治療和保健面貌發(fā)生巨變。未來醫(yī)學(xué)還有第二把利劍，即生物醫(yī)學(xué)工程。它從工程角度研究人體結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系，并為防病治療及開發(fā)人體功能提供輔助裝置及系統(tǒng)服務(wù)。

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現(xiàn)代大生產(chǎn)方式和都市化趨勢使外傷病患機遇趨增，創(chuàng)傷醫(yī)學(xué)作為“醫(yī)學(xué)大戶”的地位將進一步突出。創(chuàng)傷醫(yī)學(xué)與康復(fù)醫(yī)學(xué)中的器官和組織移植面臨的排斥和供體器官保存這兩個難題將繼續(xù)困擾醫(yī)學(xué)。除了繼續(xù)深入研究組織相容性抗原（HLA）的匹配問題外，尋找別的匹配系統(tǒng)和抗排斥藥物也存在廣泛的可能性。器官移植日臻成熟，將使目前的致死因素從概念上發(fā)生改變。

14（四）

老年醫(yī)學(xué)

對衰老的解釋，越來越多地被認知為遺傳因素與環(huán)境作用的結(jié)果。如果確實這樣，則理論上應(yīng)當存在“老年基因”或“衰老基因”，有的學(xué)者預(yù)言：再過20年一定能夠找到所有機體的老年基因。因此圍繞衰老特別是腦衰老機理以及對防老保健對策將有裨益?？上驳氖?，90年代以來，分離衰老基因的序幕已經(jīng)拉開，其成功前景已初見端倪。

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第三節(jié)分子生物學(xué)——帶動生命科學(xué)的前沿學(xué)科一．子生物學(xué)的定義分子生物學(xué)的誕生可以與細胞的發(fā)現(xiàn)，進化論的奠定媲美，它是20世紀自然科學(xué)偉大成就之一。經(jīng)典觀念認為，狹義的分子生物學(xué)是指分子遺傳學(xué)，廣義的包括分子遺傳、細胞膜結(jié)構(gòu)、代謝的調(diào)節(jié)機制，蛋白質(zhì)與核酸結(jié)構(gòu)分析與功能測定，生物大分子人工合成，遺傳物質(zhì)的重組等。17二．分子生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的關(guān)系

基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)是整個醫(yī)學(xué)的基石，而分子生物學(xué)在整個醫(yī)學(xué)中起到紐帶作用，將基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)各分枝學(xué)科及基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)聯(lián)系起來，成為渾然一體。由此可見分子生物學(xué)在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究中的重要性，它代表了人們對生命現(xiàn)象認識層次的深入，理所當然成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和生命科學(xué)的前沿學(xué)科和領(lǐng)域，在一定程度上起到牽動全局的作用。不論分子生物學(xué)，臨床醫(yī)學(xué)家或生物學(xué)家，在談?wù)摤F(xiàn)代醫(yī)學(xué)和生命科學(xué)時，無不對分子生物學(xué)所取得的成就及發(fā)展動態(tài)予以特別的關(guān)注的重視。18

未來的醫(yī)學(xué)將把研究層次深入到量子水平，分子生物學(xué)則可能把自己的“血液”熔化到醫(yī)學(xué)的軀體之中，“化己為他”，“化整為零”，滲透到各個相關(guān)學(xué)科中，成為科學(xué)上的“蠟燭”，燃燒自己，照亮別人。分子生物學(xué)在醫(yī)學(xué)上的價值和“靈魂”將永存。分子生物學(xué)將成為現(xiàn)代生命科學(xué)的“共同語言”。19（一）分子細胞生物學(xué)細胞是一切生命活動結(jié)構(gòu)和功能的基本單位。因此細胞生物學(xué)的研究應(yīng)是全方位的，但概括起來有2個基本點：一是基因與基因產(chǎn)物如何控制細胞的重要生命活動，如生長、分化、衰老等，在此涉及與信號傳遞的關(guān)系；二是基因產(chǎn)物與其他生物分子如何構(gòu)建與裝配成細胞高度組織化的結(jié)構(gòu)如染色體，細胞核、細胞器、生物膜、細胞骨架，并行使其在序的細胞生命活動。通過上述兩方面的結(jié)合，可把分子生物學(xué)和細胞生物學(xué)連接起來。21（二）發(fā)育分子生物學(xué)受精卵如何發(fā)育成結(jié)構(gòu)和功能復(fù)雜的個體是未解決的發(fā)育生物學(xué)重大難題。分子生物學(xué)為解決這一難題提供了條件，并產(chǎn)生了發(fā)育分子生物學(xué)。發(fā)育分子生物學(xué)要解決的基本問題是基因如何按一定的時空關(guān)系選擇性地表達而控制細胞的分化和個體發(fā)育。發(fā)育程序是通過相關(guān)基因系統(tǒng)間一系列相互作用而逐次展開的，這是多基因在多層次上的聯(lián)系和配合所形成的調(diào)控結(jié)果?；蜻x擇性表達的時間取決于定時的信號和生物學(xué)時間的刺激，而其空間控制取決于細胞所處的位置（環(huán)境）和細胞間的相互作用，形態(tài)發(fā)生可能有細胞連接、識別、運動、生長的彼此配合來控制。22（三）分子神經(jīng)科學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究神經(jīng)系統(tǒng)（主要是腦）的結(jié)構(gòu)和功能，其研究層次包括分子水平、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)水平、整體水平和行為水平。分子神經(jīng)科學(xué)為在分子水平研究神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能，它的研究方向有：

1、神經(jīng)細胞的分化和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的分子機理；2、神經(jīng)活動的基本過程（如神經(jīng)沖動、信息處理、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)回路等）中離子通道，突觸通訊，受體及信號傳導(dǎo)的變化和相關(guān)基因表達的變化。23

三、分子生物學(xué)的歷史回顧遺傳和變異是生物的一對重要概念。遺傳賦于生物種的穩(wěn)定，保證生物種的延錦不斷；變異則賦于生物種的進化，保證生物種對環(huán)境的適應(yīng)。遺傳和變異這一對矛盾在一個生物體內(nèi)統(tǒng)一起來。遺傳學(xué)要解決問題是生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)中極為關(guān)鍵的問題。分子水平技術(shù)手段一旦與遺傳學(xué)研究相結(jié)合，就可在分子水平上解釋遺傳學(xué)的問題，促使分子遺傳學(xué)的形成和發(fā)展。分子生物學(xué)的形成和掘起，歸功能數(shù)十年無數(shù)科學(xué)家智慧的結(jié)晶，成果的融匯，從40年代起，在理論和技術(shù)方面奠定了雄厚的基礎(chǔ)。25（一）理論上的三大發(fā)現(xiàn)1.40年代，Avery發(fā)現(xiàn)了生物遺傳物質(zhì)的化學(xué)本質(zhì)是DNA2.50年代，Walson-crick提出了DNA結(jié)構(gòu)的雙螺旋模型，搞清楚了生物遺傳的分子機制3.60年代，確定了遺傳信息的傳遞方式：DNA→RNA→protein26

3.1970年，Baltimore和Temin等同時各自發(fā)現(xiàn)了逆轉(zhuǎn)錄酶，打破了遺傳學(xué)的中心法則，使真核基因的制備成為可能。

有了這些理論和技術(shù)武裝，分子生物學(xué)迎來了飛速發(fā)展的春天，分子生物學(xué)最重要的技術(shù)-——基因工程，也于1973年，由Berg和Chen兩位科學(xué)的“助產(chǎn)士”接到了人間。

29四、分子生物學(xué)研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢

（一）分子生物學(xué)的研究和發(fā)展軌跡基本上遵循兩個大方向：

1.不斷把本學(xué)科理論和技術(shù)引向深入。目前及今后相當長時

期內(nèi)，將在基因研究、基因表達調(diào)控研究、結(jié)構(gòu)分子生物

學(xué)研究、信號傳導(dǎo)等四大前沿領(lǐng)域開展深入持久的工作，

并由此開拓新的前沿領(lǐng)域和新的生長點。

2.不斷與其他學(xué)科進入深入的橫向聯(lián)系和交叉融合，以期分

子，細胞，整體水平研究和得到和諧的統(tǒng)一，使表型和基

因型的關(guān)系得到客觀準確的解釋。在這一方面，細胞分子

生物學(xué)、發(fā)育分子生物學(xué)和神經(jīng)分子生物學(xué)作為生物醫(yī)

學(xué)中最具有重要和生命力的“三駕馬車”，將率先組合，啟動

和快速向前奔跑，并將取得突破性成果。

30（二）結(jié)構(gòu)分子生物學(xué)

生物功能由結(jié)構(gòu)所決定。生物大分子在表現(xiàn)其生理功能過程中，必須具備特定的空間立體結(jié)構(gòu)（即三維結(jié)構(gòu)）?，F(xiàn)已知道，在DNA，基因或RNA水平，存在各種體現(xiàn)功能的結(jié)構(gòu)或，結(jié)構(gòu)或本身結(jié)構(gòu)特點和形態(tài)以及它們所處的空間大分子的空間結(jié)構(gòu)形態(tài)都直接影響DNA、基因或RNA的功能發(fā)揮。在蛋白質(zhì)水平，由于它們是直接體現(xiàn)生理功能的物質(zhì),其空間結(jié)構(gòu)對其功能影響更直接。因此，蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系的研究是結(jié)構(gòu)分子生物學(xué)研究的主體。

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研究生物大分子結(jié)構(gòu)的新技術(shù)、新方法和新儀器不斷改進和涌現(xiàn)，如DNA重組技術(shù)、基因自動合成和測序技術(shù)、計算機技術(shù)、酶逐步降解技術(shù)、X線晶體學(xué)分析技術(shù)，以及不同技術(shù)組合，使獲得清晰度的結(jié)構(gòu)圖，了解生物學(xué)過程蛋白質(zhì)構(gòu)象的動態(tài)變化以及對大分子結(jié)構(gòu)進行貯存，比較和結(jié)構(gòu)一功能預(yù)測成為可能。

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生物大分子的空間結(jié)構(gòu)的闡明對于某些相關(guān)疾病發(fā)生機理的研究及設(shè)計診斷、治療和預(yù)防方案具有重要意義，特別對于新藥的分子設(shè)計與模擬，具有實際應(yīng)用的指導(dǎo)意義，它可把基礎(chǔ)研究與應(yīng)用、開發(fā)結(jié)合起來。

33（三）人類基因組研究

人類的全部遺傳信息包含在23對染色體上，每個DNA分子由3.3×109核苷酸組成,編碼5～10萬個基因。人類基因組研究的對象是人類基因組，因此也稱為“基因組學(xué)”。“人類基因組計劃”（HumanGenomicProject.HGP）是人類科學(xué)史上與阿波羅登月計劃及曼哈頓原子彈計劃相媲美的偉大科學(xué)工程，于1990年正式出臺和實施，該計劃的主要科學(xué)目標是繪制遺傳連銷圖、物理圖、序列圖和轉(zhuǎn)錄圖。34

遺傳圖（geneticmap）又稱連鎖圖(inkagemap)。它是以具有遺傳多態(tài)性（在1個遺傳“位點”上具有1個以上的等位基因，在群體中出現(xiàn)頻率皆高于1