men多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤課件

多發(fā)性內(nèi)分泌腺腫瘤

MultipleEndocrineNeoplasia概述MEN是指同時或先后患有兩種或以上的內(nèi)分泌腺腫瘤或增生而產(chǎn)生的一種臨床綜合征MEN是由于基因缺陷所致的罕見的遺傳性疾病，為常染色體顯性遺傳，故具有家族聚集性可分為MEN-1型和MEN-2型，后者再分為MEN-2A和MEN-2B兩個亞型概述大多數(shù)腫瘤細胞來源于胺前體攝取和脫羧（APUD）細胞，可分泌一種或多種多肽類或氨基酸類激素腫瘤的組織學(xué)轉(zhuǎn)換常有從增生到腺瘤的過程，部分甚至發(fā)展為癌兩型均為常染色體顯性遺傳，且外顯率均高增生的細胞可以來源于多個不同的克隆，多中心起源臨床表型不均一，診斷較為困難大多數(shù)需要手術(shù)治療。MEN-1

Wermer綜合征

3P綜合征

MEN-1其患病率：約（2～20）/10萬多數(shù)在中年以后發(fā)病典型的MEN-1包括甲狀旁腺、腸胰和垂體前葉細胞的增生或腫瘤，但臨床表現(xiàn)極不均一。有些患者不同時發(fā)生上述三種腫瘤，還有些可發(fā)生其它的內(nèi)分泌腺體或其它組織的腫瘤，包括腎上腺、支氣管和肺組織的腫瘤以及面部血管纖維瘤、膠原瘤等數(shù)十種腫瘤MEN-1MEN-1甲狀旁腺瘤甲狀旁腺增生或腺瘤所引發(fā)的甲旁亢是MEN-1最常見的臨床表現(xiàn)，并且是大多數(shù)MEN-1的首發(fā)癥狀包含在MEN-1中的甲旁亢約占所有原發(fā)性甲旁亢的1％～3％病程早期可無明顯癥狀，最終可出現(xiàn)與散發(fā)性甲狀旁腺腺瘤引發(fā)的原發(fā)性甲旁亢相一致的癥狀，如骨痛、病理性骨折、纖維囊性骨炎、乏力、多飲、多尿、尿路結(jié)石、惡心、嘔吐及精神改變等實驗室檢查可發(fā)現(xiàn)血鈣升高，常大于2.7mmol/L伴有血甲狀旁腺激素（parathyroidhormone,PTH）升高。同位素掃描可以對腫瘤進行定位（參見第二篇第三章第一節(jié)）。MEN-1甲狀旁腺瘤vs.散發(fā)性相對早于其它類型的甲旁亢：發(fā)病年齡提前，大多數(shù)患者在20歲～40歲時發(fā)生高血鈣癥，也有8歲即出現(xiàn)的報道，男女性別比例相當，為1:1，而散發(fā)者男女比例為1:3MEN-1患者常常4個甲狀旁腺均受累，患者接受腺瘤切除術(shù)后更容易復(fù)發(fā)，部分患者需要多次手術(shù)腫瘤發(fā)生癌變機率低。MEN-1腸胰細胞瘤胃泌素瘤來源于腸道胃泌素細胞和胰島D細胞占MEN-1患者腸胰細胞瘤約一半以上40％MEN-1患者攜帶此腫瘤，卓艾綜合征患者約25％屬于MEN-1腫瘤體積小、多中心性，可發(fā)生于胰腺內(nèi)、十二指腸黏膜下等多種部位常為惡性，易發(fā)生淋巴結(jié)和肝轉(zhuǎn)移，但侵犯性不如散發(fā)者嚴重，加之分泌大量胃泌素引起卓艾綜合征，因而是MEN-1患者的主要死因MEN-1腸胰細胞瘤胰島細胞瘤來源于胰島B細胞，發(fā)生率次于胃泌素瘤，占MEN-1患者腸胰細胞瘤的10％～35％，在約10％MEN-1患者中發(fā)現(xiàn)此瘤癥狀與散發(fā)的胰島素瘤基本相同：表現(xiàn)為空腹或運動后低血糖伴血胰島素、C肽不適當分泌增高，胰島素釋放指數(shù)大于0.3瘤體常為多中心起源，體積小，即使多層增強CT有時也不易掃描到，選擇性動脈造影及動靜脈置管分段取血測定胰島素可提高診斷率相對胃泌素瘤而言，惡性者少，約25％左右。MEN-1腸胰細胞瘤其它腫瘤胰島A細胞、D1細胞和PP細胞構(gòu)成的腫瘤分別分泌胰高糖素、血管活性腸肽（VIP）和胰多肽，引發(fā)不同的臨床癥狀。MEN-1垂體腫瘤腫瘤自身占位引起的非內(nèi)分泌癥狀腫瘤占位引起的內(nèi)分泌異常：較大的垂體瘤壓迫正常的垂體組織可引起垂體功能減退腫瘤細胞直接分泌激素引發(fā)的癥狀：除無功能瘤以外，多數(shù)腫瘤分泌一種或多種激素，產(chǎn)生相應(yīng)的激素過多癥候群。MEN-1類癌瘤約5％～15％MEN-1患者有類癌瘤與散發(fā)的類癌瘤多發(fā)生在中腸和后腸起源的組織不同，這類腫瘤多生長在前腸來源的組織，如胸腺、肺和支氣管、胃和十二指腸等常有性別差異，如胸腺癌多見于男性且惡性者多，而支氣管肺癌女性患者更多且多數(shù)為良性。大多數(shù)情況下，MEN-1患者的類癌瘤無明顯癥狀，因而多在影像學(xué)、內(nèi)鏡等檢查時無意中發(fā)現(xiàn)。少數(shù)可因分泌5-羥色胺、降鈣素、ACTH等出現(xiàn)面部潮紅、腹瀉、腹痛和氣管痙攣等表現(xiàn)。MEN-1面部多發(fā)血管纖維瘤MEN-1診斷注意收集組成MEN-1的內(nèi)分泌腫瘤的有關(guān)癥狀和體征及實驗室檢查資料詢問家族中有無同樣疾病患者或患有MEN-1中三種主要的內(nèi)分泌腫瘤之一的成員。一般患者家族中至少有一個成員患有與患者相同的疾病，即MEN-1主要相關(guān)腫瘤中的兩種，或家族中一級親屬中有三人患有MEN-1主要相關(guān)腫瘤中的一種，可以診斷MEN-1如果家族中無任何人患有MEN-1中任何腫瘤，遺傳連鎖分析及該患者家系的追蹤隨訪則非常必要。如果患者有MEN-1主要腫瘤中的兩種，對另一種未發(fā)生的腫瘤需要進行仔細的實驗室和影像學(xué)篩查。MEN-2

MEN-2A,MEN-2B

MEN-2常染色體顯性遺傳疾病患病率約為（1～10）/10萬，男女發(fā)病率相似MEN-2A(Sipple綜合征)，最常見的亞型，其臨床表現(xiàn)包括甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細胞瘤及甲旁亢MEN-2B(黏膜神經(jīng)瘤綜合征)，包括甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細胞瘤及其特有的多發(fā)性黏膜神經(jīng)瘤、類馬方體型，但甲旁亢少見。MEN-2BMEN-2甲狀腺髓樣癌是兩型MEN-2患者最常見的腫瘤，也是多數(shù)患者的首發(fā)腫瘤，對病程進展起決定性作用全部甲狀腺髓樣癌中約1/4為遺傳性，其中45％為MEN-2A，50％為其變異型之一的家族性甲狀腺髓樣癌，5％為MEN-2BMEN-2B中的甲狀腺髓樣癌侵襲性更強，發(fā)生最早，進展更快，患者生存期更短MEN-2中的甲狀腺髓樣癌為雙側(cè)的甲狀腺濾泡旁C細胞多灶性的腫瘤，而散發(fā)的甲狀腺髓樣癌早期多發(fā)生在一側(cè)MEN-2嗜鉻細胞瘤典型的癥狀為發(fā)作性高血壓，可伴有頭痛、大汗、心悸、緊張、面色蒼白，隨后轉(zhuǎn)為潮紅、胸悶、腹痛等，發(fā)作期間血壓可正?；虺掷m(xù)性升高尿腎上腺素濃度顯著升高是診斷和篩查嗜鉻細胞瘤的最敏感的指標CT和MRI是定位腫瘤和觀察其與周圍組織位置關(guān)系的重要影像學(xué)方法間碘芐胍可特異性的掃描出腎上腺內(nèi)、外的嗜鉻組織，但無法區(qū)分增生組織和嗜鉻細胞瘤。MEN-2甲狀旁腺病變甲狀旁腺增生或多發(fā)性甲狀旁腺腺瘤引發(fā)的甲旁亢可發(fā)生于約10％～35％的MEN-2A患者，而很少見于MEN-2B患者其臨床表現(xiàn)和MEN-1中的甲旁亢相同，但對手術(shù)的療效常好于MEN-1中的甲旁亢MEN-2多發(fā)性粘膜神經(jīng)瘤盡管這是MEN-2B特征性的表現(xiàn)，但不是全部患者都發(fā)生，發(fā)生率在98％左右此瘤好發(fā)于口腔黏膜、唇、舌、眼瞼、角膜、皮膚及胃腸道黏膜，呈半圓形結(jié)節(jié)樣。發(fā)生于胃腸道者可引發(fā)便秘或腹瀉MEN-2類馬方體型超過95％的MEN-2B瘦長體型，四肢和手指細長、足趾外翻，關(guān)節(jié)伸展過度，肌肉及皮下脂肪減少，脊柱后凸、雞胸或漏斗胸，髖關(guān)節(jié)外翻患者可沒有馬方綜合征所包含的心臟和眼部的異常。MEN-2其他家族性甲狀腺髓樣癌：是MEN-2A變異型之一，呈家族性發(fā)病，只有甲狀腺髓樣癌而沒有其它內(nèi)分泌腫瘤苔蘚樣皮膚淀粉樣沉著癥：MEN-2A的變異型。常見于背部皮膚。初為皮膚瘙癢，后漸出現(xiàn)苔蘚樣變。皮膚活檢切片免疫組化染色可見來自真皮的角質(zhì)蛋白Hirschsprung病（先天性巨結(jié)腸癥）：新生兒發(fā)病，出現(xiàn)便秘、腹脹、腹瀉、嘔吐等；鋇灌腸造影見乙狀結(jié)腸遠端細狹僵直，其近端及降結(jié)腸明顯擴張，24h后結(jié)腸內(nèi)仍有鋇劑殘留MEN-2診斷病理學(xué)檢查對于確診甲狀腺髓樣癌或增生有重要意義，免疫組化染色顯示降鈣素陽性MEN-2患者及家屬的遺傳學(xué)檢查十分重要，RET原癌基因檢測最有價值，是早期診斷MEN-2的“金標準”，突變基因攜帶者即使尚未出現(xiàn)腫瘤也同樣可以診斷根據(jù)RET基因突變位點的不同還可進一步區(qū)分A、B亞型MEN治療對于MEN-1和MEN-2所包含的各種內(nèi)分泌腺體的增生和腫瘤，大都予以手術(shù)切除，有些則需要藥物治療或者配合放療術(shù)前全面的篩查以發(fā)現(xiàn)所有可能存在的病變十分重要各種腫瘤治療方法基本和散發(fā)腫瘤相似，有幾點需要注意MEN治療—胃泌素瘤MEN-1患者的胃泌素瘤常多發(fā)、體積小而易轉(zhuǎn)移，其手術(shù)治療效果甚微，仍需通過終身藥物治療可聯(lián)合運用H2組胺受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑和長抑素類似物MEN治療—甲狀腺髓樣癌甲狀腺髓樣癌盡早手術(shù)，應(yīng)切除甲狀腺后包膜以將C細胞去除干凈，同時清掃頸部淋巴結(jié)可提高治愈率術(shù)后終身甲狀腺激素替代MEN-2A患者術(shù)前和術(shù)中應(yīng)檢查有無甲狀旁腺病變，如有則同時處理如患者同時有嗜鉻細胞瘤，為避免高血壓危象的出現(xiàn)，應(yīng)先切除此瘤再治療甲狀腺髓樣癌MEN治療—甲狀腺髓樣癌RET突變基因的攜帶者即使無臨床癥狀，也應(yīng)盡早接受甲狀腺全切術(shù)（MEN-2A在5歲前，MEN-2B在1歲前甚至出生1個月）。手術(shù)中需要同時切除甲狀腺周圍的淋巴結(jié)以及部分可疑有轉(zhuǎn)移的頸部兩側(cè)淋巴結(jié)術(shù)后3～