骨質(zhì)疏松癥與藥物課件

骨質(zhì)疏松領(lǐng)域醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)骨質(zhì)疏松癥概述定義分類臨床表現(xiàn)及后果診斷依據(jù)骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量降低、骨微細(xì)結(jié)構(gòu)受損導(dǎo)致骨脆性增加和易于發(fā)生骨折的一種全身性骨骼疾病。

世界衛(wèi)生組織(WHO),1994正常骨組織骨質(zhì)疏松性骨組織骨質(zhì)疏松癥定義(WHO)

原發(fā)性骨質(zhì)疏松

I型絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松

II型老年性骨質(zhì)疏松繼發(fā)性骨質(zhì)疏松

內(nèi)分泌疾患、藥物、失重、制動(dòng)、廢用特發(fā)性骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松的分類OP臨床表現(xiàn)骨骼及關(guān)節(jié)疼痛：通常為彌漫性，無固定疼痛部位，檢查不能發(fā)現(xiàn)壓痛點(diǎn)，可為腰背酸痛或周身酸痛，負(fù)荷時(shí)疼痛加重或活動(dòng)受限，嚴(yán)重者翻身、起坐及行走有困難。身高變矮、脊柱畸形：常見于椎體壓縮性骨折，可單發(fā)或多發(fā)，有或無誘因。骨折：常因輕微活動(dòng)或創(chuàng)傷而誘發(fā)，彎腰、負(fù)重、擠壓或摔到后發(fā)生骨折。其中以髖部骨折最嚴(yán)重。骨質(zhì)疏松診斷方法1）骨的合成代謝指標(biāo)：PICP（I型原膠原羥基端延長肽），PINP（I型原膠原氨基端延長肽），bALP（骨堿性磷酸酶），BGP（血清骨鈣素）等2）骨的分解代謝指標(biāo)：CTX(骨膠原羧基端肽),NTX(骨膠原氨基端肽),HOP（尿羥脯氨酸），PYD，DPYD（I型膠原吡啶交聯(lián)物），TRAP（抗酒石酸酸性磷酸梅），以及空腹尿鈣/肌肝比值等生化診斷方法WHO的診斷標(biāo)準(zhǔn)-4.0-3.5-3.0-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50+0.5+1.0T值骨質(zhì)疏松癥：

1.無骨折者2.伴有一處或多處骨折者

－嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松癥低骨量正常骨量WHO的BMD診斷分類：

正常：BMD≤骨峰值（青年成人平均值）-1SD

骨量減少：BMD=骨峰值（青年成人平均值）-（1SD-2.5SD)

骨質(zhì)疏松：BMD<骨峰值-2.5SD

嚴(yán)重骨質(zhì)疏松：BMD<骨峰值-2.5SD同時(shí),伴有一處或多處脆性骨折骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素低骨量（低骨礦密度）年老有脆性(非暴力性)骨折史家族史身體瘦小運(yùn)動(dòng)少早絕經(jīng)（45歲以前絕經(jīng)）雙側(cè)卵巢切除、絕經(jīng)期前的長期閉經(jīng)酗酒、嗜煙、咖啡因攝入過多長期營養(yǎng)不良或鈣攝入不足繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的疾病長期服用某些藥物，例如類固醇、過量的甲狀腺荷爾蒙等危險(xiǎn)因素彼此相關(guān)，相互影響，如二種危險(xiǎn)因素同時(shí)存在則危害更大。藥物治療的適應(yīng)癥已有骨質(zhì)疏松（T<=-2.5）已有骨量減少（-2.5<T<-1.0）并伴有骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素者；已有過脆性骨折；骨質(zhì)疏松癥防治藥物分類基礎(chǔ)用藥鈣劑維生素D骨吸收抑制劑雌激素雌激素受體調(diào)節(jié)劑降鈣素雙膦酸鹽類骨形成促進(jìn)劑其他美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）共識隨機(jī)臨床試驗(yàn)證明足量鈣的攝入可增加椎體骨密度、降低椎體和非椎體骨折。接受鈣劑和維生素D補(bǔ)充可顯著降低髖部和非椎體骨折的發(fā)生任何一種抗骨質(zhì)疏松藥物應(yīng)用時(shí)，都要同時(shí)攝入推薦量的鈣和維生素D作為基礎(chǔ)用藥鈣的來源最好是奶及奶制品，不足部分也可補(bǔ)充生產(chǎn)合格的鈣劑NIHConsensus.Developmentpanelonosteoporosis:prevention,diagnosisandtherapy.JAMA.2001,285:785-795骨質(zhì)疏松治療藥物作用機(jī)制抑制骨吸收促進(jìn)骨形成DataarefromEUandUSlabels,orEUorUSlabels(asindicatedinbrackets),orfrompivotaltrials;*TrochanterBMDinsteadoftotalhip;?Smallstudy;dataarelimited1.Fosamax?(alendronate)SmPC.London,UK:EMA;2010;2.Fosamax?(alendronate)PI.WhitehouseStation,NJ:Merck&CoInc.2011;3.BlackDM,etal.JClinEndoMetab.2000;85:4118–4124;4.Bonviva?(ibandronate)SmPC.London,UK:EMA;2011;5.Boniva?(ibandronate)PI.SouthSanFrancisco,US:GenentechInc.;2011;6.Actonel?(risedronate)PI.Manati,PuertoRico;WarnerChilcottPuertoRicoLLC;2011;7.HarrisST,etal.JAMA.1999;282:1344–1352;8.ReginsterJY,etal.OsteoporosInt.2000;11:83–91;9.Aclasta?(zoledronicacid)SmPC.London,UK:EMA;2011;10.Reclast?(zoledronicacid)PI.EastHanover,NJ:NovartisPharmaceuticals;2011;11.Prolia?(denosumab)SmPC.London,UK:EMA;2011;12.Prolia?(denosumab)PI.ThousandOaks,CA:Amgen;2011;13.Protelos?(strontiumranelate)SmPC.London,UK:EMA;2011;14.ReginsterJY,etal.JClinEndoMetab.2005;90:2816–2822;15.MeunierPJ,etal.NEnglJMed.2004;350:459–468;16.Miacalcic?(SCTnasalspray)SmPC.London,UK:EMA;2011;17.Miacalcin?(SCTnasalspray)PI.EastHanover,NJ:NovartisPharmaceuticalsCorp.;2011;18.Forteo?(teriparatide)SmPC.London,UK:EMA;2011;19.Forsteo?(teriparatide)PI.Indianapolis,IN;EliLilly&Co.;2011;20.Evista?(raloxifene)SmPC.London,UK:EMA;2011;21.Evista?(raloxifene)PI.Indianapolis,IN:EliLilly&Co.;2011相對骨折風(fēng)險(xiǎn)降低,%椎體形態(tài)骨折非椎體骨折髖部骨折阿倫膦酸

1–3482754(EU)53伊班膦酸

4,562(EU)52(US)沒有降低沒有降低(US)利塞膦酸6–841–4933–39NR唑來膦酸9,10702541鮭魚降鈣素16,1733(EU)NR沒有降低

(EU)雷洛昔芬10,1147(EU)55(US)沒有降低

(EU)NRNR特立帕肽18,196553雷奈酸鍶13–1539–41(EU)1936(EU)?不同骨質(zhì)疏松治療藥物的臨床療效:

歐美說明書中降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者骨折風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)比較DataarefromEUandUSlabels,orEUorUSlabels(asindicatedinbrackets),orfrompivotaltrials;*TrochanterBMDinsteadoftotalhip;?Smallstudy;dataarelimited;?Adjustedforstrontium;?Unadjustedforstrontium1.Fosamax?(alendronate)SmPC.London,UK:EMA;2010;2.Fosamax?(alendronate)PI.WhitehouseStation,NJ:Merck&CoInc.2011;3.BlackDM,etal.JClinEndoMetab.2000;85:4118–4124;4.Bonviva?(ibandronate)SmPC.London,UK:EMA;2011;5.Boniva?(ibandronate)PI.SouthSanFrancisco,US:GenentechInc.;2011;6.Actonel?(risedronate)PI.Manati,PuertoRico;WarnerChilcottPuertoRicoLLC;2011;7.HarrisST,etal.JAMA.1999;282:1344–1352;8.ReginsterJY,etal.OsteoporosInt.2000;11:83–91;9.Aclasta?(zoledronicacid)SmPC.London,UK:EMA;2011;10.Reclast?(zoledronicacid)PI.EastHanover,NJ:NovartisPharmaceuticals;2011;11.Prolia?(denosumab)SmPC.London,UK:EMA;2011;12.Prolia?(denosumab)PI.ThousandOaks,CA:Amgen;2011;13.Protelos?(strontiumranelate)SmPC.London,UK:EMA;2011;14.ReginsterJY,etal.JClinEndoMetab.2005;90:2816–2822;15.MeunierPJ,etal.NEnglJMed.2004;350:459–468;16.Miacalcic?(SCTnasalspray)SmPC.London,UK:EMA;2011;17.Miacalcin?(SCTnasalspray)PI.EastHanover,NJ:NovartisPharmaceuticalsCorp.;2011;18.Forteo?(teriparatide)SmPC.London,UK:EMA;2011;19.Forsteo?(teriparatide)PI.Indianapolis,IN;EliLilly&Co.;2011;20.Evista?(raloxifene)SmPC.London,UK:EMA;2011;21.Evista?(raloxifene)PI.Indianapolis,IN:EliLilly&Co.;2011與安慰劑比較骨密度變化,%椎體股骨頸全髖阿倫膦酸

1–38.8(EU)7–11(US)5.9(EU)5–7(US)7.8*(EU)7–9*(US)伊班膦酸

4,5NRNRNR利塞膦酸6–*唑來膦酸9,鮭魚降鈣素16,171–2NS‘BMD維持’(EU)雷洛昔芬10,11~2(EU)2.6(US)NR(EU)2.1(US)~2(EU)NR(US)特立帕肽18,199.0(EU)NR4.0(EU)雷奈酸鍶13–158.1?8.2?–8.3?9.8?不同骨質(zhì)疏松治療藥物的臨床療效:

歐美說明書中提升絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者骨密度數(shù)據(jù)比較骨質(zhì)疏松治療藥物降低椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)療效比較雷洛昔芬×60(MORE)*阿倫膦酸5/10(FIT1)*利塞膦酸(VERT-北美)*雷奈酸鍶(SOTI)*PTH1-84伊班膦酸(每日給藥)特立帕肽20μg狄諾塞麥(FREEDOM)RR±95%CI*有椎體骨折史**無椎體骨折史***伴髖部骨折UpdatedandadaptedfromDelmasPD(2000).lancet359:2018.雷洛昔芬×60(MORE)**阿倫膦酸5/10(FIT1)**利塞膦酸(VERT-多國)**伊班膦酸(間歇給藥)唑來膦酸(HORIZON)唑來膦酸(HORIZON)***CT200(PROOF)*雷奈酸鍶(SOTI+TROPOS)*R1=–OH,R2=–CH2 利塞膦酸R1=–OH,R2=–(CH2)2NH2

帕米膦酸R1

=–OH,R2=–(CH2)3NH2

阿倫膦酸NR1=–OH,R2=–CH2 唑來膦酸NN膦酸基團(tuán)是藥物與骨組織羥基膦灰石結(jié)合的關(guān)鍵部位，決定藥物的生化特性R2R1COOHOHOHOHOPPR2

基團(tuán)決定的是藥物抗骨吸收能力，以及與羥基磷灰石的結(jié)合力當(dāng)R1

基團(tuán)是羥基時(shí)，可以增加藥物與骨的結(jié)合力

雙膦酸類藥物的功能基團(tuán)R.GRAHAMG.RUSSELL,Bisphosphonates,FromBenchtoBesideAnn.N.Y.Acad.Sci.1068:367–401(2006).R.GRAHAMG.RUSSELL,Bisphosphonates，AnUpdateonMechanismsofActionandHowTheseRelatetoClinicalEfficacyR.GRAHAMG.RUSSELL,Mechanismsofactionofbisphosphonates:similaritiesanddifferencesandtheirpotentialinfluenceonclinicalefficacy.OsteoporosInt(2008)19:733–759不同雙膦酸藥物的骨吸收抑制強(qiáng)度比較

(動(dòng)物實(shí)驗(yàn))Kanis,1998藥物相對強(qiáng)度唑來膦酸10,000利塞膦酸2,000阿侖膦酸500帕米膦酸100替魯膦酸10氯曲膦酸10依替膦酸1唑來膦酸藥代特性39%24小時(shí)內(nèi)排出61%骨組織結(jié)合100%生物利用度不經(jīng)過體內(nèi)代謝以原型經(jīng)腎臟排出1)Aclasta?SmPC;2)Fosamax?weeklytabletsSmPC;3)Fosavance?tabletsSmPC;4)Actonel?weeklytabletsSmPC;5)Bonviva?tabletsSmPC與骨表面結(jié)合釋放以及細(xì)胞的吸收BPBPBPBPBoneBPBPBPBPBPBPBP在骨吸收活躍的部位濃集BoneBone喪失骨吸收能力BPBPBPBPBP=bisphosphonatesCourtesyofProfessorM.Rogers.從細(xì)胞學(xué)角度看雙膦酸藥物的作用機(jī)制FPP合成酶甲羥戊酸香葉基焦磷酸（IPP）法尼基焦磷酸（FPP）雙香葉基基焦磷酸（GGPP）HMG-CoA3－羥－3－甲戊二酰輔酶A

RasRhoRab細(xì)胞存活信號傳導(dǎo)含氮雙膦酸類藥物對于FPP合成酶的作用MasarachiaetalBone1996;19:281CoxonetalBone2008;42:848x急性反應(yīng)單核細(xì)胞攝入含氮雙膦酸藥物后IPP累積IPPIPPIPPIPP與γδ-T細(xì)胞表面受體結(jié)合

含氮雙膦酸藥物：阿侖膦酸伊班膦酸帕米膦酸利塞膦酸唑來膦酸唑來膦酸5mg迅速降低

血漿平均β-CTX*水平并持續(xù)維持唑來膦酸5mg安慰劑絕經(jīng)前水平范圍月0.20.01.0平均血漿β-CTX(ng/mL)061218243030.30.4唑來膦酸5mg摘自BlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.*β-CTX:

I型膠原C端肽+所有時(shí)間點(diǎn)降低程度與安慰劑組比較均有顯著差異唑來膦酸5mg唑來膦酸5mg+P<0.0001唑來膦酸5mg顯著增加各部位骨密度061218243036–2.00.02.04.06.08.0[5.90*][3.66*][2.39*]6.71%*061218243036–2.0–1.00.01.02.03.04.0–3.05.0[2.17*][1.58*][3.89*]5.06%*月月椎體BMD股骨頸BMDBlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.與基線比較變化率%061218243036月[2.83*][1.93*][4.70*]6.02%*–2.0–1.00.01.02.03.04.0–3.05.0全髖BMD*與安慰劑組比較P<0.0001唑來膦酸5mg安慰劑治療組6個(gè)月骨密度提升治療組36個(gè)月骨密度提升椎體2.39%6.71%全髖1.93%6.02%股骨頸1.58%5.06%摘自BlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.AdaptedfromBlackDM,etal.NEnglJMed2007;356:1809–1822唑來膦酸降低新發(fā)椎體形態(tài)骨折風(fēng)險(xiǎn)70%唑來膦酸5mg安慰劑新發(fā)椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率(%)60%*

(43%,72%)

71%*

(62%,78%)

0100–10–20–3年5151.5%

(42/2822)3.7%

(106/2853)2.2%

(63/2822)7.7%

(220/2853)3.3%

(92/2822)10.9%

(310/2853)70%*

(62%,76%)

*P<0.0001，VS安慰劑BlackDM,etal.NEnglJMed2007;356:1809–1822唑來膦酸降低臨床骨折風(fēng)險(xiǎn)(分層I和II)41%*

(17%,58%)77%?

(63%,86%)25%?

(13%,36%)臨床椎體骨折髖部骨折非椎體骨折§1.4%

(52/3875)0.5%

(19/3875)2.5%

(88/3861)2.6%

(84/3861)8.0%

(292/3875)10.7%

(388/3861)3年累積新發(fā)臨床骨折風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率(%)010515唑來膦酸5mg安慰劑柱子上方的數(shù)值為基于Kaplan-Meier估計(jì)的3年累計(jì)事件率

*P=.0024;?P<.0001;?P=.0002;與安慰劑比較，相對風(fēng)險(xiǎn)降低

§髖部骨折未從非椎體骨折分析中排除.

唑來膦酸降低6種非椎體部位骨折風(fēng)險(xiǎn)HORIZON-PFT回顧性亞組分析結(jié)果顯示，唑來膦酸可以顯著降低患者6處常見非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)。(腕部,髖部,骨盆,肱骨,鎖骨和下肢骨)唑來膦酸5mg治療3年可以降低6個(gè)部位骨折風(fēng)險(xiǎn)，顯著降低髖部、肱骨和骨盆的骨折風(fēng)險(xiǎn)。骨盆骨折風(fēng)險(xiǎn)降低高達(dá)50%，而髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)降低最為顯著。(p<0.0024)BlackD,etal.AbstractSU0360:EffectofOnce-YearlyZoledronicAcid5mgonaSub-setofSixNonvertebralFractures.2009ASBMR,Denver,CO.基于Kaplan-Meier估計(jì)3年累計(jì)事件率;HR：相對風(fēng)險(xiǎn)比；括號內(nèi)為95%可信區(qū)間；*包括：骶骨和尾骨；?p=0.0024;**p=0.0036;?p=0.0175VS安慰劑臨床骨折類型發(fā)生率（%）主要終點(diǎn)次要終點(diǎn)02468101214161820臨床骨折非椎體骨折臨床椎體骨折10.7%

(107/1062)8.6%

(92/1065)13.9%

(139/1062)7.6%

(79/1065)3.8%

(39/1062)1.7%

(21/1065)35%*(16%,50%)27%?(2%,45%)46%?(8%,68%)LylesKW,etal.NEnglJMed2007;357:1799–1809

發(fā)生率(%)唑來膦酸5mg安慰劑唑來膦酸降低髖部骨折后患者再發(fā)骨折風(fēng)險(xiǎn)柱子上方的數(shù)值為基于Kaplan-Meier估計(jì)的2年累計(jì)事件率；*P=0.0012;?P=0.0338;?P=0.0210VS安慰劑總結(jié):藥物治療骨質(zhì)疏松癥臨床療效雙膦酸藥物是治療的金標(biāo)準(zhǔn)唑來膦酸是唯一有證據(jù)證明可以降低髖部骨折后再發(fā)骨折風(fēng)險(xiǎn)的雙膦酸藥物.唑來膦酸一年一次治療:顯著降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者椎體,髖部以及非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)髖部骨折后90天內(nèi)使用唑來膦酸可以顯著降低臨床骨折風(fēng)險(xiǎn)35%,降低死亡率28%3

1.AndradeSE,etal.ArchInternMed2003;163:2052–2057;2.FollinSL,etal.Pharmacotherapy2003;23:190–198;3.LylesKW,etal.NEnglJMed2007;357:1799–1809;4.BlackDM,etal.NEnglJMed2007;356:1809–1822對兩項(xiàng)臨床研究中共9375名女性患者進(jìn)行回顧性分析，觀察唑來膦酸降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的起效時(shí)間唑來膦酸降低骨折風(fēng)險(xiǎn)起效時(shí)間

0-6個(gè)月0-12個(gè)月0-18個(gè)月0-24個(gè)月0-36個(gè)月椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)唑來膦酸組發(fā)生率0.20%0.30%0.40%0.50%0.80%安慰劑組發(fā)生率0.40%0.80%1.40%2.00%3.00%風(fēng)險(xiǎn)降低53%p=0.055357%p=0.003569%p=0.000176%p=0.000170%p=0.0001非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)（包括髖部）唑來膦酸組發(fā)生率1.60%3.30%4.60%5.90%8.40%安慰劑組發(fā)生率1.80%3.90%6.00%8.00%11.50%風(fēng)險(xiǎn)降低15%p=0.322716%p=0.055323%p=0.004926%p=0.000226%p=0.0001結(jié)論椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)在6個(gè)月降低53%(p=0.0553)，12個(gè)月時(shí)，顯著降低57%(p=0.0035)非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)在6個(gè)月降低15%(p=0.3227)，18個(gè)月時(shí)，顯著降低23%(p=0.0049),Bucci-RechtwegC,etal.AbstractFR0365:TimetoOnsetofAnti-FractureEfficacyandPersistenceofEffectofZoledronicAcid5mginWomenwithOsteoporosisorRecentHipFracture.2009ASBMR,Denver,CO.唑來膦酸降低髖部骨折后患者死亡率LylesKW,etal.NEnglJMed2007;357:1799–1809（月）024681012141618風(fēng)險(xiǎn)比,0.72(95%CI,0.56–0.93)累積風(fēng)險(xiǎn)(%)04812162024283236唑來膦酸5mg(n=1054)安慰劑(n=1057)28%絕對風(fēng)險(xiǎn)下降,3.7%P=0.0117MA-38骨折不愈合發(fā)生率與給藥時(shí)間的關(guān)系Zoledronicacid(N=1054)Placebo(N=1057)術(shù)后給藥時(shí)間

n/N(%)

n/N(%)≤2weeks1/56(1.8)4/46(8.7)>2-4weeks6/191(3.1)7/176(4.0)>4-6weeks12/231(5.2)8/271(3.0)>6weeks18/575(3.1)12/564(2.1)MA-39髖部脆性骨折術(shù)后即刻滴注唑來膦酸對骨折愈合無臨床影響骨折延遲愈合的發(fā)生率（%）1/584/467/1768/27112/5646/19112/23118/575唑來膦酸5mg安慰劑髖部骨折術(shù)和第一次滴注密固達(dá)之間隨時(shí)間延長而延遲的骨折愈合≤2周>2-4周>4-6周>6周P值OR（95%CI）0.19(0.01,1.35)0.78(0.25,2.40)1.80(0.73,4.67)1.48(0.72,3.20)0.100.670.200.29Colón-EmericC,etal.OsteoporosInt.2010.[Epubaheadofprint]雙膦酸鹽類藥物總體安全性較好，但以下幾點(diǎn)應(yīng)特別關(guān)注：胃腸道反應(yīng)流感樣不良反應(yīng)腎功能下頜骨壞死心房纖顫非典型性骨折口服雙膦酸鹽輕度上腹疼痛反酸等食管炎胃潰瘍癥狀無肌酐清除率<35ml/分不用罕見對患有嚴(yán)重口腔疾病或需要接受牙科手術(shù)的患者不建議不確定長期應(yīng)用，非典型性骨折的少數(shù)報(bào)道，確切原因尚不清楚靜脈雙膦酸鹽無一過性發(fā)熱、骨痛、肌痛，3天后緩解雙膦酸鹽類藥物安全性密固達(dá)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)解讀唑來膦酸顯著降低75歲以上老年患者骨折風(fēng)險(xiǎn)對兩項(xiàng)臨床研究中共9375名女性患者進(jìn)行回顧性分析，分析<75歲以及≥75歲患者臨床療效以及安全性數(shù)據(jù)75歲以上人群新發(fā)骨折風(fēng)險(xiǎn)（%）臨床骨折椎體骨折非椎體骨折髖部骨折28%*35%*61%*66%*15%27%*26%18%*P<0.05StevenBoonen，JournaloftheAmericanGeriatricsSociety2010,

Volume58,Issue2,,Pages:292-299唑來膦酸顯著提升75歲以上老年患者髖部骨密度骨密度測定部位與安慰劑組比較差異*P值股骨頸1年2.3<0.0013年5.0<0.001全髖1年3.0<0.0013年6.3<0.001*為唑來膦酸和安慰劑相對于基線變化率的差值StevenBoonen，JournaloftheAmericanGeriatricsSociety2010,

Volume58,Issue2,,Pages:292-299唑來膦酸可以顯著改善患者髖部骨密度，但髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)降低不顯著，可能老年患者髖部骨折主要由于非骨骼原因存在，如跌倒風(fēng)險(xiǎn)等Leastsquaremean(g-LSM)ofratio=exponentialoftheLSMonthelog(e)(ratio=visit/baseline)scale1.BoonenS,etal.JAmGeriatrSoc2010;58:292–299g-LSMβ-CTxRation=103n=71n=99n=53n=8061218243036月n=149n=130n=103n=149n=124n=109n=73n=61n=116n=97n=120n=70n=96n=97n=83n=66n=95n=93n=91Placebo;<75yearsPlacebo;≥75yearsZol;<75yearsZol;≥75years密固達(dá)顯著降低各年齡組患者主要骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)顯著降低兩組患者血漿βCTX水平(P<0.001)1顯著降低兩組患者血漿BALP水平(P<0.001)1n=63n=124n=111n=91n=96n=62n=159n=167n=11000.811.261218243036月n=148n=104n=141n=167n=128n=159n=109n=131n=97n=80n=106n=113n=97n=90n=86Placebo;<75yearsZol;<75yearsPlacebo;≥75yearsZol;≥75yearsg-LSMBSAPRatio45＜75歲≥75歲安慰劑唑來膦酸P值安慰劑唑來膦酸P值給藥后癥狀（3天內(nèi)發(fā)熱、肌痛、骨痛、流感樣癥狀、寒顫）24.9%51.8%＜0.00125.7%41.5%＜0.001死亡率2.1%2.3%0.717.5%7.0%0.58嚴(yán)重不良事件27.4%25.6%0.1237.9%37.5%0.82增加血肌酐＞0.5mg/dl1.8%2.2%0.333.5%4.7%0.08肌酐清除率＜30ml/min1.5%1.7%0.669.6%10.4%0.431.BoonenS,etal.JAmGeriatrSoc2010;58:292–299密固達(dá)≥75歲老年患者安全性與＜75歲患者一致≥75歲與＜75歲年齡組患者，唑來膦酸治療組3天內(nèi)的發(fā)熱、肌痛、流感樣癥狀、骨痛、寒顫癥狀顯著高于安慰劑組，上述一過性癥狀多在3天內(nèi)緩解；兩組間的死亡率、嚴(yán)重不良事件和腎臟事件（血肌酐＞0.5mg/dl和肌酐清除率＜30ml/min）無差異1兩個(gè)年齡組應(yīng)用唑來膦酸的安全性好，癥狀多為一過性1HORIZON-PFT研究中

唑來膦酸顯著改善骨折后患者活動(dòng)能力骨折后臥床或活動(dòng)受限>7天累積患者比唑來膦酸組顯著低于安慰劑組(尤其是既往存在椎體骨折患者)唑來膦酸累計(jì)發(fā)生率（%）累計(jì)發(fā)生率（%）安慰劑臥床≥7天(月份)安慰劑唑來膦酸活動(dòng)受限≥7天(月份)JBoneMinerRes.2010Nov18HORIZON-PFT香港臺灣數(shù)據(jù)

顯著降低椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)唑來膦酸安慰劑患者發(fā)生骨折百分比（%）椎體形態(tài)測量（分層1）髖部任一臨床骨折臨床椎體非椎體3年研究期間骨折發(fā)生率。唑來膦酸組（灰色）與安慰劑組（白色）的比較。*P＜0.05唑來膦酸（N=163），n（%）安慰劑（N=160），n（%）P值5種最常見的滴注后癥狀（滴注后3天內(nèi)）關(guān)節(jié)痛35（21.5）2（1.3）＜0.0001肌痛24（14.7）0（0.0）＜0.0001全身乏力16（9.8）6（3.8）0.0450頭痛11（6.8）3（1.9）0.0524發(fā)熱JBoneMinerMetab.2010Oct5.密固達(dá)顯著增加中國PMO患者骨密度轉(zhuǎn)子骨BMD安慰劑唑來膦酸5mg月BMD至基線變化百分比（%）全髖BMD00-1-2-31234618243036124.88%P＜0.0016012345-1-2-3-4061218243036月7.04%P＜0.001Jawl-ShanHwang,etal.JBoneMinerMetab.2011;29:328-333.數(shù)據(jù)來自HORIZON-PFT研究香港及臺灣患者資料密固達(dá)降低中國PMO患者骨折風(fēng)險(xiǎn)Jawl-ShanHwang,etal.JBoneMinerMetab.2011;29:328-333.治療期間患者骨折率（%）形態(tài)學(xué)椎體骨折髖部椎體骨折任何臨床骨折臨床椎體骨折非椎體骨折唑來膦酸5mg安慰劑*P＜0.05下降51%下降39%數(shù)據(jù)來自HORIZON-PFT研究香港及臺灣患者資料HORIZON-PFT急性用藥后癥狀及其相關(guān)因素JClinEndocrinolMetab.2010Sep;95(9):4380-7急性期癥狀發(fā)生機(jī)制說明MasarachiaetalBone1996;19:281CoxonetalBone2008;42:848激活的γδT細(xì)胞IPPIFN-γ

TNF-αIFN-γ

TNF-αIFN-γ

TNF-αIL-6急性期反應(yīng)與急性期癥狀相關(guān)的因素Dataareoddsratios(95%confidenceintervals)derivedfromastepwiselogisticregressionanalysis.Variablesenteredwere:historyofpreviousbisphosphonateuse,age,race,bodymassindex,country/geographicregionofresidence,baselineco-morbiditiesandconcomitantmedicationsatthetimeofzoledronicaciddosing,withparticularreferencetonon-steroidalanti-inflammatorydrugs,COX2inhibitorsandstatins;NSAID=non-steroidalanti-inflammatorydrug;BP=bisphosphonate

ReidI,etal.PresentedatAmericanSocietyforBoneandMineralResearch31stAnnualMeeting;September11–15,2009ColoradoConventionCentre,Denver,Colorado,USA.Poster0352.急性期癥狀在以下人群發(fā)生較少:吸煙(p=0.003)有糖尿病患者(p=0.008)既往雙膦酸藥物應(yīng)用患者(p=0.002)降鈣素正在應(yīng)用患者(p=0.001)急性期癥狀在以下人群發(fā)生較多:年輕患者(p<0.0001)使用NSAIDs藥物患者(p<0.0001)既往有背痛患者(p=0.0004)優(yōu)勢比優(yōu)勢比使用降鈣素糖尿病既往使用雙膦酸藥物吸煙年齡(每五分位)既往背痛使用NSAIDs藥物唑來膦酸體溫變化情況（℃）-0.6第一天（早中晚）第二天（早中晚）第三天（早中晚）安慰劑撲熱息痛撲熱息痛快速緩解滴注后發(fā)熱癥狀SilvermanSL,etal.OsteoporosInt.2011;22:2337-2345.該研究為隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，共入組793名即將接受密固達(dá)治療的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者,在滴注密固達(dá)前45分鐘，分別接受撲熱息痛每天4次，每次650mg或安慰劑治療，連續(xù)治療3天。撲熱息痛可迅速緩解滴注后疼痛癥狀安慰劑撲熱息痛視覺模擬評分*值（mm）0102030基線第一天第二天第三天SilvermanSL,etal.OsteoporosInt.2011;22:2337-2345.*視覺模擬評分，用于對疼痛的評估。骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素及風(fēng)險(xiǎn)評估骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素及風(fēng)險(xiǎn)評估骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)評估工具跌倒及其危險(xiǎn)因素骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素固有因素人種（白種人和黃種人患骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)高于黑人）、老齡、女性絕經(jīng)、母系家族史非固有因素低體重、性腺功能低下、吸煙、過度飲酒、飲過多咖啡、體力活動(dòng)缺乏、制動(dòng)、飲食中營養(yǎng)失衡、蛋白質(zhì)攝入過多或不足、高鈉飲食、鈣和/或維生素D缺乏（光照少或攝入少）、有影響骨代謝的疾病和應(yīng)用影響骨代謝藥物原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南.中國骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)評估如何篩查風(fēng)險(xiǎn)人群——風(fēng)險(xiǎn)評估新指南推薦了幾種得到國際公認(rèn)的簡易風(fēng)險(xiǎn)評估工具推薦2種簡易評估方法作為初篩工具國際骨質(zhì)疏松癥基金會（IOF）骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)一分鐘測試題亞洲人骨質(zhì)疏松自我篩查工具骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測簡易工具(FRAX?)用于骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南.中國骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.國際骨質(zhì)疏松癥基金會（IOF）

骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)一分鐘測試題（1）您是否曾經(jīng)因?yàn)檩p微的碰撞或者跌倒就會傷到自己的骨骼？（2）您的父母有沒有過輕微碰撞或跌倒就發(fā)生髖部骨折的情況？（3）您經(jīng)常連續(xù)3個(gè)月以上服用“可的松、強(qiáng)的松”等激素類藥品嗎？（4）您身高是否比年輕時(shí)降低了（超過3cm）？（5）您經(jīng)常大量飲酒嗎？（6）您每天吸煙超過20支嗎？（7）您經(jīng)?；几篂a嗎？（由于消化道疾病或者腸炎而引起）（8）女士回答：您是否在45歲之前就絕經(jīng)了？（9）女士回答：您是否曾經(jīng)有過連續(xù)12個(gè)月以上沒有月經(jīng)（除了懷孕期間）？（10）男士回答：您是否患有陽萎或者缺乏性欲這些癥狀?只要其中有一題回答結(jié)果為“是”，即為陽性。NationalOsteoporosisFoundation..亞洲人骨質(zhì)疏松自我篩查工具（OSTA)(1)此工具基于亞洲8個(gè)國家和地區(qū)絕經(jīng)后婦女的研究，收集多項(xiàng)骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素并進(jìn)行骨密度測定，通過最能體現(xiàn)敏感度和特異度的2項(xiàng)簡易篩查指標(biāo)，即年齡和體重。OSTA指數(shù)計(jì)算方法是：（體重-年齡）×0.2

結(jié)果評定如下：風(fēng)險(xiǎn)級別OSTA指數(shù)低>-1中-1~-4高<-4KohLH,SedrineWB,TorralbaTP,etal.OsteoporosInt,2001,12:699-705.亞洲人骨質(zhì)疏松自我篩查工具（OSTA)(2)結(jié)果判定也可以通過以下圖表根據(jù)年齡和體重進(jìn)行快速評估KohLH,SedrineWB,TorralbaTP,etal.OsteoporosInt,2001,12:699-705.骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測簡易工具(FRAX?)概述骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測簡易工具(FRAX?)可用于計(jì)算10年發(fā)生髖部骨折及任何重要的骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生概率目前骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測簡易工具FRAX?可以通過以下網(wǎng)址獲得：FRAX的應(yīng)用方法該工具的計(jì)算參數(shù)包括股骨頸骨密度和臨床危險(xiǎn)因素在這種計(jì)算方法中，不建議使用非髖部部位的骨密度在沒有骨密度測定條件時(shí)，F(xiàn)RAX?也提供了僅用體重指數(shù)（BMI）和臨床危險(xiǎn)因素進(jìn)行評估的計(jì)算方法TheWorldHealthOrganizationFractureRiskAssessmentTool..骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測簡易工具(FRAX?)TheWorldHealthOrganizationFractureRiskAssessmentTool..骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測簡易工具(FRAX?)

危險(xiǎn)因素在FRAX?中明確的骨折常見危險(xiǎn)因素年齡：骨折風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增加而增加性別低骨密度低體重指數(shù)：≤19kg/m2既往脆性骨折史，尤其是髖部、尺橈骨遠(yuǎn)端及椎體骨折史父母髖骨骨折接受糖皮質(zhì)激素治療：任何劑量，口服3個(gè)月或更長時(shí)間抽煙過量飲酒合并其他引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的疾病類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎TheWorldHealthOrganizationFractureRiskAssessmentTool..骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測簡易工具(FRAX?)

結(jié)果判定由于我國目前還缺乏系統(tǒng)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，所以尚無中國依據(jù)FRAX結(jié)果計(jì)算的治療閾值臨床上可參考其他國家的資料美國指南中提到FRAX?工具計(jì)算出髖部骨折概率≥3%或任何重要的骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生概率≥20%時(shí)，視為骨質(zhì)疏松性骨折高?；颊邭W洲一些國家的治療閾值髖部骨折概率≥5%我們在應(yīng)用中可以根據(jù)個(gè)人情況酌情決定TheWorldHealthOrganizationFractureRiskAssessmentTool..骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測簡易工具(FRAX?)

應(yīng)用中的問題與局限應(yīng)用人群不適用人群：臨床上已診斷了骨質(zhì)疏松，即骨密度(T值)低于-2.5,或已發(fā)生了脆性骨折適用人群：沒有發(fā)生過骨折又有低骨量的人群（T值＞-2.5)地區(qū)、人種差異問題我國關(guān)于骨折發(fā)生率的流行病學(xué)資料比較缺乏只能借用中國人局部地區(qū)的流行病學(xué)資料骨折相關(guān)的其他因素跌倒是發(fā)生骨折的重要危險(xiǎn)因素，但在FRAX計(jì)算中沒有包括跌倒TheWorldHealthOrganizationFractureRiskAssessmentTool..跌倒及其危險(xiǎn)因素環(huán)境因素健康因素神經(jīng)肌肉因素恐懼跌倒光線暗年齡行動(dòng)障礙平衡功能差路上障礙物女性藥物肌肉無力地毯松動(dòng)心律失常久坐、缺乏運(yùn)動(dòng)駝背衛(wèi)生間缺乏扶手視力差抑郁癥感覺遲鈍路面滑應(yīng)急性尿失禁精神和認(rèn)知能力疾患以往跌倒史焦急和易沖動(dòng)直立