阿托伐他汀鈣(CTD格式)注冊(cè)申報(bào)資料1

3.2.S.1基本信息3.2.S.1.1藥品名稱(chēng)中文名稱(chēng)：阿托伐他汀鈣

英文名稱(chēng)：AtorvastatinCalcium化學(xué)名稱(chēng)：calcium(3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoateCAS號(hào)：134523-03-83.2.S.1.2結(jié)構(gòu)

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C66H68Ca2F2N4O10

分子量：1195.4197264手性中心：具有2個(gè)手性碳3.2.S.1.3理化性質(zhì)性狀：白色或類(lèi)白色粉末，無(wú)色，無(wú)味，稍有吸濕性。溶解性：易溶于酒精甲醇，微溶于氯仿，幾乎溶于水，乙酸乙酯，乙醚和環(huán)己烷。熔點(diǎn)或沸點(diǎn)；比旋度：-9°~-7°干燥失重：3%~6%3.2.S.2生產(chǎn)信息3.2.S.2.1生產(chǎn)商（1）供應(yīng)商信息：生產(chǎn)商康施恩化工有限公司地址市九龍坡區(qū)科園四街70號(hào)標(biāo)準(zhǔn)廠(chǎng)房IJ座4樓康施恩聯(lián)系86()68549356傳真86()68442044（2）生產(chǎn)廠(chǎng)址生產(chǎn)商康施恩化工有限公司地址市九龍坡區(qū)科園四街70號(hào)標(biāo)準(zhǔn)廠(chǎng)房IJ座4樓康施恩聯(lián)系86()68549356傳真86()684420443.2.S.2.2生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制（1）工藝流程圖：第一步，合成中間體M-4：4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺（簡(jiǎn)稱(chēng)M-4）；第二步，側(cè)鏈ATS-9的合成：以R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯為原料，合成(4R-cis)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯（ATS-9）；第三步：在正庚烷、四氫呋喃、甲苯組成的混合溶劑中先加入ATS-9與特戊酸反應(yīng)，再升溫反應(yīng)。（2）工藝描述：1.中間體M-4的合成以苯乙酰氯和異丁酰乙酰苯胺為原料，以異丙醇為溶劑，在碳酸鉀的作用下，得到高純度的中間體M-4。第一工序中所用的物料名稱(chēng)分子式分子量級(jí)別投料量投料比苯乙酰氯氟苯氯化鋁溴三氯甲烷異丁酰乙酰苯胺碳酸鉀異丙醇操作：…（描述詳細(xì)操作程序）…2.側(cè)鏈ATS-9的合成第1步：以氯代乙酰乙酸乙酯為原料，用生物催化的式同樣得到了ee值>99%的手性中間體，第二工序第1步中所用的物料名稱(chēng)分子式分子量級(jí)別投料量投料比氯代乙酰乙酸乙酯生物催化酶氯化氫操作：…（描述詳細(xì)操作程序）…第2步：以R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯為原料，通過(guò)LDA(二異丙基氨基鋰)脫質(zhì)子縮合，再經(jīng)NaBH4選擇性還原生成順式二醇化合物，經(jīng)雙羥基保護(hù)后，再以雷尼鎳(Raney-Ni)還原氰基得到ATS-9.第二工序第2步中所用的物料名稱(chēng)分子式分子量級(jí)別投料量投料比R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯乙酸叔丁酯二異丙基氨基鋰硼氫化鈉甲磺酸雷尼鎳氫氣甲醇氨氣操作：…（描述詳細(xì)操作程序）…3.阿托伐他汀鈣粗品生成及精制M-4與ATS-9以正庚烷-甲苯-四氫呋喃(4∶1∶1.1)為混合溶劑，在90℃條件下反應(yīng)20h，制備重要關(guān)環(huán)產(chǎn)物，后者經(jīng)羥基脫保護(hù)、酯水解得到目標(biāo)產(chǎn)物。將阿托伐他汀鈣粗品溶于適量的水、乙酸乙酯中，用液氨調(diào)節(jié)pH值約為8，然后加入醋酸鈣的水溶液，再次調(diào)pH值為8，加熱攪拌2h，冷卻至30-35℃，分離得有機(jī)相，再經(jīng)水洗、過(guò)濾、萃取、減壓蒸餾等步驟得到固體產(chǎn)品，再將其加入環(huán)己烷中，攪拌過(guò)濾，在30-35℃下干燥即得高純度的無(wú)定形阿托伐他汀鈣。第三工序所用的物料名稱(chēng)分子式分子量級(jí)別投料量投料比正庚烷甲苯四氫呋喃新戊酸甲醇?xì)溲趸c乙酸乙酯液氨醋酸鈣操作：…（描述詳細(xì)操作程序）…回收再利用：部分溶劑的回收再利用，擁有控制標(biāo)準(zhǔn)及驗(yàn)證資料支持不影響產(chǎn)品質(zhì)量；粗品合成工序中的中間體M-4處理后回收再利用，處理后檢驗(yàn)控制，以及相關(guān)驗(yàn)證數(shù)據(jù)。返工（Reprocessing）：必要時(shí)某些工序，例如回流工序，可能會(huì)進(jìn)行返工操作，擁有相應(yīng)的驗(yàn)證支持?jǐn)?shù)據(jù)。再加工（Reworking）：不會(huì)進(jìn)行再加工操作（由于此操作涉及將不合格品再加工使其合格。）各個(gè)工序產(chǎn)品的收率中間體收率圍中間體M-4側(cè)鏈ATS-9阿托伐他汀鈣粗品阿托伐他汀鈣（3）生產(chǎn)設(shè)備：列表主要設(shè)備的型號(hào)，代碼及技術(shù)參數(shù)。（4）列表給出擬大生產(chǎn)的批量圍：kg（g）/批。3.2.S.2.3物料控制（1）按照工藝工序順序，列明生產(chǎn)中用到的起始物料（苯乙酰氯和異丁酰乙酰苯胺，氯代乙酰乙酸乙酯）。起始物料控制信息物料名稱(chēng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)商使用步驟提供上述物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（原廠(chǎng)標(biāo)準(zhǔn)或控標(biāo)準(zhǔn)），包括項(xiàng)目、檢測(cè)法和可接受限度。提供其制備工藝資料。詳述各物料的質(zhì)量控制分法。（2）提供反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑的質(zhì)量控制信息，明確引用標(biāo)準(zhǔn)，或提供控標(biāo)準(zhǔn)（包括項(xiàng)目、檢測(cè)法和限度）。詳述各物料的質(zhì)量控制分法。3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制本品工藝包含3步關(guān)鍵步驟：第一步：根據(jù)文獻(xiàn)及試驗(yàn)結(jié)果考察，說(shuō)明關(guān)鍵步驟的確定依據(jù)，例如AlCl3以及碳酸鉀濃度的控制，溫度，反應(yīng)時(shí)間；反應(yīng)名稱(chēng)關(guān)鍵參數(shù)控制圍列表給出關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，及法規(guī)程。并包含各批次檢驗(yàn)結(jié)果匯總。第二步：根據(jù)文獻(xiàn)及試驗(yàn)結(jié)果考察，說(shuō)明關(guān)鍵步驟的確定依據(jù)，使用生物催化酶應(yīng)特別注意反應(yīng)溫度，保持其活性。反應(yīng)名稱(chēng)關(guān)鍵參數(shù)控制圍列表給出關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，及法規(guī)程。并包含各批次檢驗(yàn)結(jié)果匯總。第三步：根據(jù)文獻(xiàn)及試驗(yàn)結(jié)果考察，說(shuō)明關(guān)鍵步驟的確定依據(jù)，正庚烷-甲苯-四氫呋喃混合溶劑的比例，以及粗品精制過(guò)程中溫度，結(jié)晶時(shí)間的控制。反應(yīng)名稱(chēng)關(guān)鍵參數(shù)控制圍列表給出關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，及法規(guī)程。并包含各批次檢驗(yàn)結(jié)果匯總。3.2.S.2.5工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)工藝驗(yàn)證已按照3.2.S.2.2所述工藝開(kāi)展，或計(jì)劃開(kāi)展，生產(chǎn)工藝完全按照申報(bào)工藝，生產(chǎn)環(huán)境符合GMP要求，相關(guān)系統(tǒng)及設(shè)施，設(shè)備均完成確認(rèn)驗(yàn)證并且結(jié)果合格。附完整的工藝驗(yàn)證案和驗(yàn)證報(bào)告，；批生產(chǎn)記錄樣稿。如尚未開(kāi)展驗(yàn)證，還應(yīng)附驗(yàn)證承諾書(shū)。3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)阿托伐他汀鈣的合成法較多，本品以Paal-Knorr合成法進(jìn)行阿托伐他汀鈣的全合成。Paal-Knorr合成法的核心是重要中間體M-4[4-氟-α-(2-甲基-1-氧代丙基)-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺]和阿托伐他汀中間體ATS(atorvastatinintermediates)的合成，即ATS-9[(4R-cis)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯]。ATS-9與M-4經(jīng)Paal-Knorr反應(yīng)得到阿托伐他汀酯，再經(jīng)水解得到阿托伐他汀鈣。當(dāng)化合物M-4與ATS-9的摩爾比為4∶1，以環(huán)己烷、四氫呋喃或者兩者的混合物為溶劑，以特戊酸為催化劑時(shí)，在90℃條件下反應(yīng)20h，制備重要關(guān)環(huán)產(chǎn)物，后者經(jīng)羥基脫保護(hù)、酯水解得到。過(guò)量的中間體M-4可以通過(guò)后處理回收再利用，這對(duì)于工業(yè)生產(chǎn)具有重要的意義。阿托伐他汀鈣鹽可以晶體和無(wú)定形固態(tài)2種形式存在，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)無(wú)定形阿托伐他汀鈣固體溶出度和口服吸收效果都優(yōu)于晶體阿托伐他汀鈣。為此，開(kāi)發(fā)了高收率制備無(wú)定形阿托伐他汀鈣的法。優(yōu)化后向阿托伐他汀鈣粗產(chǎn)品中加入適量的水、乙酸乙酯將其溶解，用液氨調(diào)節(jié)溶液的pH值(約為8)，然后加入醋酸鈣的水溶液，再次用液氨調(diào)節(jié)pH值(約為8)，在35~40℃下攪拌2h后，將反應(yīng)液冷卻至30~35℃，分離得有機(jī)相，再經(jīng)水洗、過(guò)濾、乙酸乙酯萃取、減壓蒸餾等步驟得到固體產(chǎn)品，再將其加入環(huán)己烷中，攪拌30min，過(guò)濾，再用環(huán)己烷洗，在30~35℃下干燥即得高純度的無(wú)定形阿托伐他汀鈣。3.2.S.3.特性鑒定3.2.S.3.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)（1）結(jié)構(gòu)確證列出阿托伐他汀鈣的結(jié)構(gòu)確證結(jié)果，例如元素分析,IR,UV,NMR和MS。。明確結(jié)構(gòu)確證用阿托伐他汀鈣的制備工藝，精制法、純度，以及對(duì)照品的來(lái)源和純度。提供結(jié)構(gòu)確證所有數(shù)據(jù)，文獻(xiàn)資料及圖譜；并對(duì)具體的研究數(shù)據(jù)和圖譜進(jìn)行詳細(xì)解析。（2）理化性質(zhì)阿托伐他汀鈣存在晶型和無(wú)定型兩種，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中包含對(duì)映體純度的檢查項(xiàng)目，闡述對(duì)映體的研究法，通過(guò)工藝實(shí)現(xiàn)控制和結(jié)果：提供晶型研究圖譜及結(jié)果。3.2.S.3.2雜質(zhì)（1）按下表列明已鑒定的雜質(zhì)：有機(jī)雜質(zhì)情況分析雜質(zhì)名稱(chēng)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來(lái)源LODLOQ阿托伐他汀相關(guān)雜質(zhì)A(去氟雜質(zhì))阿托伐他汀相關(guān)雜質(zhì)B（3S，5S）異構(gòu)體分子式：C33H34FN2O5.1/2Ca,CAS號(hào)：1105067-88-6阿托伐他汀相關(guān)雜質(zhì)C（雙氟雜質(zhì)）分子式：(C33H34FN2O5)2.Ca.3H2O，CAS號(hào)：887196-25-0阿托伐他汀相關(guān)雜質(zhì)D阿托伐他汀環(huán)氧化物分子式：C26H22FNO4，CAS號(hào)：148146-51-4簡(jiǎn)述工藝過(guò)程中雜質(zhì)來(lái)源的控制，確定雜質(zhì)限度的依據(jù)。提供上述雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確證的數(shù)據(jù)或圖譜（如有）。列表給出上述雜質(zhì)的檢驗(yàn)結(jié)果：雜質(zhì)名稱(chēng)限度批號(hào)XxxxXxxxXxxx阿托伐他汀相關(guān)雜質(zhì)A(去氟雜質(zhì))0.3%阿托伐他汀相關(guān)雜質(zhì)B（（3S，5S）異構(gòu)體）0.3%阿托伐他汀相關(guān)雜質(zhì)C（雙氟雜質(zhì)）0.3%阿托伐他汀相關(guān)雜質(zhì)D環(huán)氧化物0.3%其他雜質(zhì)0.1%雜質(zhì)總量2%（2）殘留溶劑列出給出可能出現(xiàn)的殘留溶劑，控制限度的確定依據(jù)，ICH指導(dǎo)原則。共三類(lèi)溶劑的詳細(xì)分析。（3）無(wú)機(jī)雜質(zhì)由于合成工藝中催化劑含有重金屬元素等，。3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制3.2.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)列表提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（法列出索引藥典法）。檢查項(xiàng)目法放行標(biāo)準(zhǔn)限度標(biāo)準(zhǔn)限度外觀USP34鑒別紅外光譜鈣有關(guān)物質(zhì)相關(guān)雜質(zhì)A(去氟雜質(zhì))相關(guān)雜質(zhì)B（（3S，5S）異構(gòu)體）相關(guān)雜質(zhì)C（雙氟雜質(zhì)）相關(guān)雜質(zhì)D環(huán)氧化物總雜殘留溶劑旋光性水分重金屬硫酸鹽對(duì)映體純度含量3.2.S.4.2分析法簡(jiǎn)述上述檢測(cè)項(xiàng)目分析法所參考的藥典。詳細(xì)分析法規(guī)程，包含所有項(xiàng)目。3.2.S.4.3分析法的驗(yàn)證列表匯總整理驗(yàn)證結(jié)果。（1）有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)測(cè)定法學(xué)驗(yàn)證總結(jié)項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果專(zhuān)屬性定量限檢測(cè)限線(xiàn)性圍重現(xiàn)性精密度回收率附該分析法的案，及報(bào)告結(jié)果。（2）殘留溶劑殘留溶劑測(cè)定法學(xué)驗(yàn)證總結(jié)項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果專(zhuān)屬性定量限檢測(cè)限線(xiàn)性圍重現(xiàn)性精密度回收率耐用性附該分析法的案，及報(bào)告結(jié)果。（3）含量含量測(cè)定法學(xué)驗(yàn)證總結(jié)項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果線(xiàn)性重現(xiàn)性精密度準(zhǔn)確度附該分析法的案，及報(bào)告結(jié)果。3.2.S.4.4批檢驗(yàn)報(bào)告列表匯總?cè)齻€(gè)連續(xù)批次的檢驗(yàn)報(bào)告（按照2.3.S.4.1提供的標(biāo)準(zhǔn)格式）。附三批產(chǎn)品的檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。3.2.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)（相關(guān)藥典依據(jù)）以及質(zhì)量對(duì)比研究結(jié)果。如有相關(guān)文獻(xiàn)應(yīng)附文獻(xiàn)原文，及解析。3.2.S.5對(duì)照品列表給出所有對(duì)照品：來(lái)源、批號(hào)。并簡(jiǎn)述含量和純度標(biāo)定的法及結(jié)果3.2.S.6包裝材料和容器（1）包材介紹及控制例如雙層PE，附該包材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及分析法。（2）外包材介紹及控制

例如鋁聽(tīng)桶，附該包材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及分析法。（3）包裝材料的適用性及兼容性3.2.S.7穩(wěn)定性3.2.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié)樣品情況：（按下表填寫(xiě)）批號(hào)生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點(diǎn)批量包裝試驗(yàn)類(lèi)型例如，影響因素、加速或長(zhǎng)