adtau外泌體磷酸化檢測(cè)艾爾茲海默癥神經(jīng)退行性疾病課件

阿爾茲海默癥（AD）

與外泌體Tau蛋白及其磷酸化Emal:目錄阿爾茲海默癥

病因臨床表現(xiàn)檢查診斷治療方法外泌體Tau蛋白及其磷酸化阿爾茨海默?。ˋD）別稱:早老性癡呆，老年性癡呆，老年前期癡呆英文名稱:Alzheimerdisease，AD就診科室:神經(jīng)內(nèi)科多發(fā)群體:70歲以上阿爾茨海默?。ˋD）是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語(yǔ)、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征，病因迄今未明。65歲以前發(fā)病者，稱早老性癡呆；65歲以后發(fā)病者稱老年性癡呆。臨床表現(xiàn)該病起病緩慢或隱匿，病人及家人常說(shuō)不清何時(shí)起病。多見(jiàn)于70歲以上（男性平均73歲，女性為75歲）老人，少數(shù)病人在軀體疾病、骨折或精神受到刺激后癥狀迅速明朗化。女性較男性多（女∶男為3∶1）。主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能下降、精神癥狀和行為障礙、日常生活能力的逐漸下降。根據(jù)認(rèn)知能力和身體機(jī)能的惡化程度分成三個(gè)時(shí)期。檢查1.神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)2.血液學(xué)檢查3.神經(jīng)影像學(xué)檢查4.腦電圖（EEG）5.腦脊液檢測(cè)6.基因檢測(cè)簡(jiǎn)易精神量表（MMSE）：是目前臨床上測(cè)查本病智能損害程度最常見(jiàn)的量表。專門用于檢測(cè)AD嚴(yán)重程度的變化，但主要用于臨床試驗(yàn):日常生活能力評(píng)估;行為和精神癥狀（BPSD）的評(píng)估:包括阿爾茨海默病行為病理評(píng)定量表（BEHAVE-AD）、神經(jīng)精神癥狀問(wèn)卷（NPI）和Cohen-Mansfield激越問(wèn)卷（CMAI）等主要用于發(fā)現(xiàn)存在的伴隨疾病或并發(fā)癥、發(fā)現(xiàn)潛在的危險(xiǎn)因素、排除其他病因所致癡呆。包括血常規(guī)、血糖、血電解質(zhì)包括血鈣、腎功能和肝功能、維生素B12、葉酸水平、甲狀腺素等指標(biāo)。結(jié)構(gòu)影像學(xué)：用于排除其他潛在疾病和發(fā)現(xiàn)AD的特異性影像學(xué)表現(xiàn):頭CT（薄層掃描）和MRI（冠狀位）檢查，可顯示腦皮質(zhì)萎縮明顯，特別是海馬及內(nèi)側(cè)顳葉，支持AD的臨床診斷。功能性神經(jīng)影像：如正電子掃描（PET）和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（SPECT）可提高癡呆診斷可信度。AD的EEG表現(xiàn)為α波減少、θ波增高、平均頻率降低的特征。但14%的患者在疾病早期EEG正常。EEG用于AD的鑒別診斷，可提供朊蛋白病的早期證據(jù)，或提示可能存在中毒-代謝異常、暫時(shí)性癲癇性失憶或其他癲癇疾病。腦脊液細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白質(zhì)、葡萄糖和蛋白電泳分析：血管炎、感染或脫髓鞘疾病疑似者應(yīng)進(jìn)行檢測(cè)?？焖龠M(jìn)展的癡呆患者應(yīng)行14-3-3蛋白檢查，有助于朊蛋白病的診斷。腦脊液β淀粉樣蛋白、Tau蛋白檢測(cè)：AD患者的腦脊液中β淀粉樣蛋白（Aβ42）水平下降（由于Aβ42在腦內(nèi)沉積，使得腦脊液中Aβ42含量減少），總Tau蛋白或磷酸化Tau蛋白升高。可為診斷提供參考。淀粉樣蛋白前體蛋白基因（APP）、早老素1、2基因（PS1、PS2）突變?cè)诩易逍栽绨l(fā)型AD中占50%。載脂蛋白APOE4基因檢測(cè)可作為散發(fā)性AD的參考依據(jù)。腦脊液β淀粉樣蛋白、Tau蛋白檢測(cè)

腦脊液β淀粉樣蛋白、Tau蛋白檢測(cè)：AD患者的腦脊液中β淀粉樣蛋白（Aβ42）水平下降（由于Aβ42在腦內(nèi)沉積，使得腦脊液中Aβ42含量減少），總Tau蛋白或磷酸化Tau蛋白升高。研究顯示，Aβ42診斷的靈敏度86%，特異性90%；總Tau蛋白診斷的靈敏度81%，特異性90%；磷酸化Tau蛋白診斷的靈敏度80%和特異性92%；Aβ42和總Tau蛋白聯(lián)合診斷AD與對(duì)照比較的靈敏度可達(dá)85%～94%，特異性為83%～100%。這些標(biāo)記物可用于支持AD診斷，但鑒別AD與其他癡呆診斷時(shí)特異性低（39%～90%）。目前尚缺乏統(tǒng)一的檢測(cè)和樣本處理方法。帕金森綜合征對(duì)比帕金森疊加綜合征的表現(xiàn)類似帕金森，但程度重，病變廣，對(duì)左旋多巴治療反應(yīng)不佳，包括多系統(tǒng)萎縮（MSA）、進(jìn)行性核上麻痹（PSP）和皮質(zhì)基底節(jié)變性（CBD）、路易體癡呆（DLB）等。繼發(fā)性帕金森綜合征多是由藥物、感染、中毒、腦卒中、外傷等明確病因所致。用于治療精神疾病的神經(jīng)安定劑（吩噻嗪類和丁酰苯類）是最常見(jiàn)的致病藥物。遺傳性帕金森綜合征可見(jiàn)于肝豆?fàn)詈俗冃?、Fahr病、多巴反應(yīng)性肌張力障礙（DRD）等。帕金森綜合征最常見(jiàn)的病因是原發(fā)性帕金森病，該病因黑質(zhì)紋狀體變性、腦內(nèi)多巴胺含量顯著減少所致，對(duì)左旋多巴治療有效，約占帕金森綜合征的80%。二、Tau蛋白與阿爾茲海默癥Tau蛋白介紹阿爾茨海默?。ˋD）的TAU變化tau蛋白病理性-----外泌體作用項(xiàng)目、專利、文獻(xiàn)：分析循環(huán)外泌體中的蛋白，開(kāi)發(fā)阿爾茨海默癥血液測(cè)試;Tau/P-Tau蛋白實(shí)驗(yàn)技術(shù)路線1、Tau蛋白介紹促進(jìn)微管裝配和穩(wěn)定,可能參與神經(jīng)細(xì)胞極性的建立和維護(hù)。糖基結(jié)合軸索的微管,而N-端結(jié)合神經(jīng)質(zhì)膜組件,這表明Tau蛋白作為一個(gè)鏈接器之間的蛋白質(zhì)。軸突的極性是預(yù)定的Tau/MAPT定位(神經(jīng)細(xì)胞)的域定義的細(xì)胞中心體。短亞型允許可塑性的細(xì)胞骨架，而更長(zhǎng)的亞型可能優(yōu)先在穩(wěn)定中發(fā)揮作用Microtubule-associatedproteintau（微管相關(guān)蛋白MAPs）

神經(jīng)原纖維纏結(jié)蛋白；螺旋形細(xì)絲蛋白（PHF-Tau）2、阿爾茨海默病的磷酸化在阿爾茨海默病大腦中的神經(jīng)元細(xì)胞骨架逐步瓦解,取而代之的是纏結(jié)的配對(duì)螺旋細(xì)絲(PHF)和直絲,主要由過(guò)度磷酸化形式的TAU(PHF-TAU或ADP-TAU)。O-GlcNAcylation大大減少在阿爾茨海默病大腦大腦皮層增加TAU/MAPT磷酸化tau蛋白參與下的淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)Tau蛋白與微管蛋白結(jié)合促進(jìn)其聚合形成微管，其高度可溶，主要存在軸突中與微管結(jié)合。在與tau蛋白相關(guān)的疾病中，其主要病理改變?yōu)閠au蛋白磷酸化而致使不能與微管結(jié)合，從而造成軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙。AD的主要病理特點(diǎn)之一也是腦內(nèi)神經(jīng)元磷酸化tau蛋白高度聚集。針對(duì)tau蛋白的研究顯示其可能為AD治療的另一關(guān)鍵點(diǎn)。tau蛋白的磷酸化又涉及到一系列激酶如CDK5、鈣調(diào)蛋白酶、GSK3β等的激活，設(shè)計(jì)針對(duì)這些激酶的藥物是治療AD的途徑之一。

磷酸化tau蛋白與阿爾茨海默病病理過(guò)程從Aβ到tau蛋白，阿爾茨海默病的治療方式在探索中前進(jìn)，針對(duì)tau蛋白的免疫治療前景廣闊。大量免疫學(xué)研究顯示在動(dòng)物試驗(yàn)中降低磷酸化tau是可行的，且可以改善認(rèn)知功能。一些tau蛋白相關(guān)疫苗也正處于前期臨床階段，很快也將進(jìn)入臨床試驗(yàn)。病理性tau蛋白的積累是阿爾茨海默病的一個(gè)重要特點(diǎn)。在疾病的早期Tau蛋白從內(nèi)嗅皮質(zhì)向海馬區(qū)域傳播。大腦中的吞噬細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞與tau蛋白的病理相關(guān)，但他們?cè)趖au蛋白聚集中的作用仍是未知的。Asai,H.,etal.(2015).NatNeurosci18(11):1584-1593.

IF=16Budnik,V.,etal.(2016).NatRevNeurosci17(3):160-172.

IF=313、tau蛋白病理性-----外泌體作用來(lái)自波士頓大學(xué)的研究者們開(kāi)發(fā)了一種腺相關(guān)病毒為基礎(chǔ)的模型，tau蛋白可在4周內(nèi)從內(nèi)嗅皮層快速聚集至齒狀回。研究發(fā)現(xiàn)，去除小膠質(zhì)細(xì)胞可顯著抑制tau的聚集，并且在該小鼠模型齒狀回中降低興奮性。

此外，研究證明，小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)分泌外泌體的方式傳播tau蛋白，并且在體外和體內(nèi)抑制外泌體合成可顯著降低tau蛋白聚集。這些數(shù)據(jù)表明，小膠質(zhì)細(xì)胞和外泌體促進(jìn)了tau蛋白病的發(fā)展，該外泌體分泌途徑可能是一個(gè)潛在的治療靶標(biāo)。診斷率AD：96.4%診斷率FTD：87.5%結(jié)論:神經(jīng)組織分泌于血液的外泌體中，P-S396-tau、P-T181-tau和Aβ–42水平，在臨床發(fā)病前10年的診斷阿爾茨海默癥（AD）研究背景ExosomalTauCTE的許多臨床特征在普通人群中很常見(jiàn)，在沒(méi)有歷史的情況下頭部撞擊暴露，使臨床診斷困難。正如現(xiàn)在常見(jiàn)的其他神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默病，需要通過(guò)客觀生物標(biāo)志物來(lái)診斷生命中的CTE。慢性創(chuàng)傷性腦部病變是慢性創(chuàng)傷性腦病(CTE)是一個(gè)tauopathy與之前暴露于重復(fù)的影響,如發(fā)生碰撞通過(guò)美式足球和其他運(yùn)動(dòng)。診斷是通過(guò)神經(jīng)病理檢查進(jìn)行的。JournalofAlzheimer’sDisease51(2016)1099–1109研究目的：是檢查tau-positive在血漿作為一個(gè)潛在的CTE生物標(biāo)志物。方法:受試者78名前國(guó)家足球聯(lián)盟(NFL)球員和16名對(duì)照。從血漿中提取EVs。熒光納米粒子跟蹤分析用于測(cè)定Evs中tau-positive蛋白含量。結(jié)果:NFL組exosomaltau高于對(duì)照組(p<0.0001)。Exosomaltau區(qū)分敏感性為82%,特異性為100%；陽(yáng)性預(yù)測(cè)值100%,陰性預(yù)測(cè)值53%。在NFL組exosomaltau含量更高，在神經(jīng)運(yùn)動(dòng)測(cè)試和Testsofmemory中成績(jī)較差為p=0.0126)，精神運(yùn)動(dòng)速度(p=0.0093)。結(jié)論:這些初步的研