癲癇、抗癲癇藥物與女性內(nèi)分泌r課件

癲癇、抗癲癇藥物與女性內(nèi)分泌女性癲癇患者需要系統(tǒng)的長(zhǎng)程管理兒童及青少年期女性患者治療應(yīng)充分考慮到癲癇反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)以及長(zhǎng)程AEDs治療可能對(duì)患者(包括子女）造成的影響。???認(rèn)知內(nèi)分泌和激素水平肥胖育齡期及哺乳期???生育及避孕胎兒發(fā)育母乳喂養(yǎng)更年期及老年期???情緒問題合并用藥骨代謝1.BlancaVazquez,etal.Epilepsy&Behavior.2007(10):163–169.2.成人癲癇患者長(zhǎng)程管理共識(shí)專家協(xié)作組.關(guān)于成人癲癇患者長(zhǎng)程管理的專家共識(shí).中華神經(jīng)科雜志.2013;46(7):496-499.治療目標(biāo)：控制癲癇并最小化藥物不良反應(yīng)女性癲癇患者的生殖內(nèi)分泌紊亂與癲癇發(fā)作本身有關(guān)，也可能與AED的治療相關(guān)癲癇發(fā)作及癇樣放電可能影響下丘腦-垂體-性腺軸，導(dǎo)致生殖內(nèi)分泌功能紊亂生殖紊亂與癲癇?癲癇發(fā)作對(duì)性激素水平的影響，主要表現(xiàn)HH在影響下丘腦和腎上腺皮質(zhì)激素方面，此作用是短暫的，而癲癇發(fā)作間歇期癲癇波的發(fā)放，可以通過下丘腦-垂體系統(tǒng)長(zhǎng)時(shí)間的影響性激素的釋放，造成癲癇患者性激素水平的異常生殖紊亂PCOSGnRH波動(dòng)激素波動(dòng)異常?常見內(nèi)分泌障礙有：多囊卵巢綜合征AEDs(polycysticovarysyndrome，PCOS)邊緣發(fā)作放電GnRH網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)異常神經(jīng)遞質(zhì)功能受損HH：低促性腺激素性腺功能減退GnRH：促性腺激素釋放激素AEDs：抗癲癇藥物癲癇傳出神經(jīng)受損5FawleyJA,etal.Epilepsy&Behavior,2006,8(3):477-482顳葉癲癇更易引起女性患者的生殖內(nèi)分泌紊亂?顳葉癲癇更易引起女性患者的生殖內(nèi)分泌紊亂，這是因?yàn)轱D葉邊緣系統(tǒng)，特別是癲癇的主要病灶部位杏仁核，與下丘腦解剖聯(lián)系密切下丘腦性停經(jīng)發(fā)病率月經(jīng)紊亂發(fā)病率PCOS發(fā)病率1114.0%2.0%0.0%60.0%22115%0%5%0%10-25%12.0%48.0%50.0%40.0%30.0%20.0%86420.0%.0%.0%.0%.0%30.7%4-6%50%%1.5%10.0%0.0%正常人群女性顳葉癲癇患者正常人群女性顳葉癲癇患者正常人群女性顳葉癲癇患者BurnhamWMI.Epilepsia,2003,44(12):1494-1499.6未經(jīng)治療的癲癇患者同樣出現(xiàn)生殖內(nèi)分泌功能紊亂，甚至更大→→26%患者被診斷為PCOS，遠(yuǎn)高于正常人群（4.0-6.7%）。卵巢功能紊亂，特別是多囊卵巢在未治療癲癇患者高發(fā)。1.BiloL,etal.Characterizationofreproductiveendocrinedisordersinwomenwithepilepsy.JClinEndocrinolMetab.2001Jul;86(7):2950-6.7雌激素主要通過基因效應(yīng)和膜效應(yīng)影響癲癇發(fā)作基因效應(yīng)膜效應(yīng)雌激素活性增強(qiáng)影響谷氨酸脫羧酶基因表達(dá)占據(jù)GABA

A受體上的識(shí)別位點(diǎn)降低1-氨基丁酸(GABA)A受體亞基及GABA的合成速率和數(shù)量降低GABA

A受體介導(dǎo)的抑制性功能癲癇樣放電發(fā)作增加抑制GABA的合成雌激素還可作用于NMDA受體介導(dǎo)的海馬神經(jīng)元的興奮性，使神經(jīng)元興奮性增加BurnhamWMI.Epilepsia,2003,44(12):1494-1499.9孕激素具有抗癇作用?孕激素具有抗癇作用，孕酮有減少女性癲癇發(fā)作頻率的作用，孕激素和它的代謝產(chǎn)物別孕烯醇酮對(duì)癲癇發(fā)作有抑制作用基因效應(yīng)膜效應(yīng)孕激素占據(jù)GABA

A受體上的識(shí)別位點(diǎn)增強(qiáng)GABA合成升高GABAA受體亞基的數(shù)目增加GABA

A受體C1介導(dǎo)減少雌激素受體數(shù)目降低GABA受體介導(dǎo)的抑制性功能升高GABA減少癲癇發(fā)作RogawskiMAAnnalsofneurology,2003,53(3):288-291.10月經(jīng)期癲癇?月經(jīng)期癲癇是指在月經(jīng)周期某一時(shí)期癇性發(fā)作頻率增加或程度惡化，通常發(fā)作頻率增加倍或以上2??約有31％~60％的女性癲癇患者受月經(jīng)期癲癇的影響月經(jīng)期癲癇分為3種類型：?圍月經(jīng)期型（C1）：癲癇發(fā)作在月經(jīng)期前后3~5d加重，與月經(jīng)前孕激素及代謝產(chǎn)物水平下降有關(guān)，是最常見的類型??排卵期型（C2）：發(fā)生于排卵期前后2~3d，與排卵期雌激素高峰有關(guān)黃體功能不足型（C3）：與黃體期孕激素分泌低下有關(guān)，發(fā)生于月經(jīng)周期的后半期，多出現(xiàn)在無排卵性月經(jīng)周期中ReddyDS.EpilepsyResearch,2009,85(1):1–30.11HerzogAG.SeizuretheJournaloftheBritishEpilepsyAssociation,2008,17(2):151-9.月經(jīng)期癲癇患者癲癇發(fā)作的易感性與血清Ｅ/

P比值呈正相關(guān)?月經(jīng)周期血清雌激素水平在卵泡期和黃體期有2個(gè)分泌高峰，孕激素水平在黃體期有1個(gè)高峰，因此E/P比值在月經(jīng)期前后和排卵期前后達(dá)峰，導(dǎo)致C1和C2HerzogAG,etal.Neurology,2008,70(6):486-7.13內(nèi)容提要?癲癇與女性激素的相互影響?抗癲癇藥物對(duì)女性激素水平的影響14抗癲癇藥物可干擾下丘腦-垂體-性腺軸，影響激素水平?抗癲癇藥物能改變血漿性激素濃度，這些藥物通過影響下丘腦－垂體－性腺軸、誘導(dǎo)肝酶及增加血漿性激素結(jié)合球蛋白的濃度等，使雄性激素和脫氫表雄酮的血漿濃度降低，從而造成內(nèi)分泌功能的紊亂LaganàAS,etal.Archivesofgynecologyandobstetrics,2015:1-11.15肝酶誘導(dǎo)型AEDs可影響女性生殖內(nèi)分泌功能CBZ誘導(dǎo)P450酶系統(tǒng)CBZ、PHT、PB等肝酶誘導(dǎo)型AEDs，SHBG↑可提高性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)的合成，從而降低雌二醇、睪酮和其他性激素的生物活性。E2、T生物活性↓月經(jīng)紊亂生育能力↓VerrottiA,etal.Antiepilepticdrugs,sexhormones,andPCOS.Epilepsia.2011;52(2):199-211抗癲癇藥物對(duì)肝酶P450系統(tǒng)的影響1.AsconapéJJ.Theselectionofantiepilepticdrugsforthetreatmentofepilepsyinchildrenandadults.NeurolClin.2010;28(4):843-52.18丙戊酸鈉治療，月經(jīng)紊亂的發(fā)生率較高?一項(xiàng)研究對(duì)238例18-45歲的女性癲癇患者和51例健康女性進(jìn)行了超聲和內(nèi)分泌檢查。這些患者平均治療時(shí)間為9年，其中29例接受VPA治療。120例接受CBZ治療，12例接受VPA和CBZ治療，62例患者接受其它AEDs治療，還有15例未治療。研究目的是評(píng)估AED藥物治療對(duì)生殖內(nèi)分泌功能的影響。結(jié)果顯示，VPA較CBZ單藥治療的患者月經(jīng)紊亂的比例顯著增加(45%vs19%,p=0.004)NEnglJMed.1993Nov4;329(19):1383-8.服用卡馬西平的女性癲癇患者睪酮濃度和游離雄激素指數(shù)較正常對(duì)照低?一項(xiàng)研究納入了35例癲癇女性患者，評(píng)估其接受卡馬西平（CBZ）和OXC（奧卡西平）治療對(duì)生殖內(nèi)分泌功能的影響，其中16例患者接受了CBZ單藥治療，19例患者接受OXC單藥治療，對(duì)照組為36例健康女性志愿者卡馬西平可使血清睪酮水平和游離雄激素指數(shù)下降5.04.54.03.53.02.52.01.51.00.50.04.4CBZ對(duì)照組P=0.006P=0.022.52.21.7T(nM)FAIT睪酮FAI游離雄激素指數(shù)nM納摩爾EevaL,etal.Epilepsia,2006,47(9):1441-1446.21停用卡馬西平的女性癲癇患者睪酮濃度和游離雄激素指數(shù)顯著增加?一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲研究，納入了160例患者，隨機(jī)分配至停用或不停用AEDs治療，其中有80例女性患者完成了為期12個(gè)月的研究。其中接受卡馬西平治療的患者為47例，停用卡馬西平的患者為37例游離雄激素指數(shù)總睪酮濃度43.531111.8.6.4.213.651.53P=0.001.2P=0.002干預(yù)前干預(yù)后干預(yù)前干預(yù)后1.2511.18210.521.82.961.9910000.8.6.4.20.51.50不停用停用不停用停用LossiusMI,etal.Epilepsia,2007,48(10):1875-1882.22奧卡西平可導(dǎo)致生殖內(nèi)分泌激素異常且PCO發(fā)生率增高?一項(xiàng)研究納入了35例癲癇女性患者，評(píng)估其接受卡馬西平（CBZ）和OXC（奧卡西平）治療對(duì)生殖內(nèi)分泌功能的影響，其中16例患者接受了CBZ單藥治療，19例患者接受OXC單藥治療，對(duì)照組為36例健康女性志愿者OXC可導(dǎo)致血清睪酮水平、孕酮、游離雄激素指數(shù)下降OXC治療，PCO的發(fā)生率較對(duì)照組高OXC45%40%35%30%25%20%15%10%42%P=0.017OXCvs.controls,P≤0.0554433221100.0P=0.0001對(duì)照組4.44.3.5.0.5.0.5.0.5.0.5.025%P=0.0072.717%2.21.81.75%%0OXCCBZ對(duì)照組FAIT（nM）孕酮PCO：多囊卵巢T睪酮FAI游離雄激素指數(shù)nM納摩爾EevaL,etal.Epilepsia,2006,47(9):1441-1446.左乙拉西坦較丙戊酸鈉促進(jìn)卵巢細(xì)胞凋亡的程度更顯著?上述動(dòng)物研究評(píng)估了左乙拉西坦和丙戊酸鈉對(duì)人卵巢細(xì)胞內(nèi)分泌功能的影響，觀察了在基礎(chǔ)和FSH刺激下左乙拉西坦和丙戊酸對(duì)細(xì)胞凋亡的作用，研究結(jié)果顯示左乙拉西坦較丙戊酸鈉明顯增加半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶的活性，該酶是誘導(dǎo)卵巢細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵酶。該結(jié)果的臨床意義尚不明確，需要更多的臨床研究證實(shí)。*P<0.05，VPA組和LEV組比較Taub?llE,etal.Epilepsia,2009,50(8):1868-1874.25另一些動(dòng)物研究顯示左乙拉西坦可影響睪酮和雌激素的分泌?一項(xiàng)動(dòng)物研究評(píng)估了左乙拉西坦和丙戊酸鈉對(duì)青春期前豬卵巢濾泡細(xì)胞的基礎(chǔ)和促性腺激素刺激下的激素釋放情況，研究結(jié)果顯示，左乙拉西坦可增加基礎(chǔ)豬卵巢濾泡細(xì)胞睪酮的釋放，

高劑量下可降低雌激素分泌*P<0.05;**P<0.01.*P<0.05;**P<0.01.ErikT,etal.Epilepsia,2006,47(9):1580–1583.26拉莫三嗪可逆轉(zhuǎn)成年女性使用丙戊酸鈉引起的激素改變?研究納入16例VPA相關(guān)的多囊卵巢或高雄激素血癥女性患者，隨后更換至拉莫三嗪初始25mg/d治療，隨后5周逐漸增加至維持劑量200mg/d，直至拉莫三嗪達(dá)到200mg/d后，丙戊酸鈉的劑量逐漸減少，拉莫三嗪的劑量逐漸增加至500mg/d，于不接受丙戊酸鈉治療后的2,6,12個(gè)月進(jìn)行隨訪20151050血胰島素和睪酮水平2血清胰島素水平血清睪酮水平*1.51*+x###X0.50對(duì)照ControlsVPALTGLTGLTG2個(gè)月6個(gè)月12個(gè)月*P<0.05,與對(duì)照組相比；.+p<0.05,xp<0.01,#p<0.001與VPA組相比,Isoj?rvi,JoukoI.T,etal.AnnalsofNeurology,1998,