化藥藥理毒理申報資料撰寫要求程魯榕

申報資料的規(guī)范與新藥研發(fā)申報資料的規(guī)范要求與問題新藥的利弊權(quán)衡與臨床評價

主要內(nèi)容第一頁，共一百一十五頁。申報資料的規(guī)范與新藥研發(fā)申報資料的規(guī)范要求與問題新藥申報資料的利弊與評價

主要內(nèi)容第二頁，共一百一十五頁。

新藥資料的規(guī)范與撰寫

新藥研發(fā)工程的重要一環(huán)影響審評的限速因素之一重新審視新藥立題的時機

舉例第三頁，共一百一十五頁。

管理部門高質(zhì)量的資料審評部門快速查閱與評價

推進注冊進程利于與企業(yè)信息交流降低申報成本

規(guī)范申報資料的目的第四頁，共一百一十五頁。申報資料的規(guī)范與新藥研發(fā)申報資料規(guī)范要求與問題新藥利弊權(quán)衡與臨床評價

主要內(nèi)容第五頁，共一百一十五頁。

我國對于藥理毒理研究資料撰寫要求第六頁，共一百一十五頁。SFDA:新藥申報資料的撰寫格式與內(nèi)容要求指導(dǎo)原則，藥理毒理研究資料撰寫要求2005年《化學(xué)藥物申報資料撰寫的格式與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則—藥理毒理研究資料綜述》《化學(xué)藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則—對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價》第七頁，共一百一十五頁。CDE推行：規(guī)范的申報資料質(zhì)量管理體系

GoodDossierPractices-GDP

基本要素

熟悉法規(guī)、有專業(yè)、責(zé)任心強

溝通協(xié)調(diào)能力強，學(xué)科間黏合劑

樹人第八頁，共一百一十五頁。CDE推行：規(guī)范的申報資料質(zhì)量管理體系

GoodDossierPractices-GDP

基本要素

試驗數(shù)據(jù)：科學(xué)設(shè)計與監(jiān)察審核資料撰寫：指南要求與科學(xué)評價體系建立：內(nèi)部質(zhì)控與專家審核管事第九頁，共一百一十五頁。

良好申報資料質(zhì)量體系

GoodDossierPractices-GDP

強調(diào)研發(fā)的全過程管理如：前期調(diào)研、立題論證、研究方案研究方案方案實施數(shù)據(jù)結(jié)論資料管理第十頁，共一百一十五頁。藥理毒理各試驗的可借鑒性不同類別側(cè)重點不同資料整理的重點選擇有代表性

-藥理毒理研究資料綜述-主要藥效學(xué)試驗資料

-長期毒性試驗資料模板第十一頁，共一百一十五頁。

一、撰寫藥理毒理研究資料一）涉及的內(nèi)容

不同類別申報資料項目有不同資料撰寫的基本思路是一致的針對常見、易忽略的問題

舉一反三第十二頁，共一百一十五頁。

申報資料符合要求

-提供項目的完整性

-試驗排序的科學(xué)性

-資料整理的規(guī)范性

-研究評價的客觀性第十三頁，共一百一十五頁。

原料+制劑申報資料整理

-使用原料試驗

-原料、制劑分別試驗

第十四頁，共一百一十五頁。

藥理毒理研究資料內(nèi)容藥理毒理研究資料綜述。主要藥效學(xué)試驗資料及文獻資料。一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。動物藥代動力學(xué)試驗資料及文獻資料。急性毒性試驗資料及文獻資料。長期毒性試驗資料及文獻資料。過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻資料。復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影響的試驗資料及文獻資料。致突變試驗資料及文獻資料。生殖毒性試驗資料及文獻資料。致癌試驗資料及文獻資料。依賴性試驗資料及文獻資料。免疫毒性和/或免疫原性研究資料及文獻資料。第十五頁，共一百一十五頁。參考：“+”、“-”“±”注意:檢查提交資料的完整性

-試驗項目有無遺漏

-跟蹤最新進展，確認無新的隱患

-了解管理要求，確認立題可行性

-了解臨床用藥人群-試驗針對性

第十六頁，共一百一十五頁。

-藥理毒理申報資料檢查

試驗項目有無遺漏是否忽略了基本、關(guān)鍵試驗項目？

-影響對該藥研發(fā)立題的綜合評價

關(guān)注：首先要了解了藥物本身的結(jié)構(gòu)特性和臨床用途、途徑、周期、人群，及同類藥的ADR等第十七頁，共一百一十五頁。

-藥理毒理申報資料檢查試驗項目有無遺漏例結(jié)構(gòu)-光毒性試驗設(shè)計–增加相應(yīng)試驗

例結(jié)構(gòu)：腎臟毒性長期毒性-針對指標

第十八頁，共一百一十五頁。

-藥理毒理申報資料檢查跟蹤最新進展，確認無新的隱患關(guān)注：與已上市藥品屬同類結(jié)構(gòu)/成分的藥品近期在臨床發(fā)現(xiàn)潛在的毒性申報前未注意新發(fā)現(xiàn)ADR

-要求補充免疫毒性試驗資料或相關(guān)文獻

-如有充分理由不進行試驗，資料中應(yīng)闡述未進行試驗的充分理由第十九頁，共一百一十五頁。

-藥理毒理申報資料檢查了解管理要求，確認立題可行性申報含與已知潛在藥物依賴性類似的結(jié)構(gòu)/成分：如嗎啡等遺漏了立項或依賴性試驗

-重新立項：退審

-依賴性試驗資料

預(yù)計試驗周期超過補充時限-退審？

第二十頁，共一百一十五頁。

-藥理毒理申報資料檢查

SFDA-國食藥監(jiān)安[2006]587號

推進實施《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》

自2007年1月1日起，新藥臨床前安全性評價研究必須在經(jīng)過GLP認證的實驗室進行。范圍：未在國內(nèi)上市銷售的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品；未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分、有效部位及其制劑和從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑；中藥注射劑。

第二十一頁，共一百一十五頁。

-藥理毒理申報資料檢查

了解臨床用藥人群，確認試驗針對性兒童用藥:關(guān)注試驗動物的選擇

成年動物試驗的替代？可能要求：

-重新補充幼年動物長毒試驗第二十二頁，共一百一十五頁。重點介紹

藥理毒理研究資料綜述主要藥效試驗長期毒性試驗

要求與問題模板第二十三頁，共一百一十五頁。

藥理毒理研究資料綜述模板第二十四頁，共一百一十五頁。

藥理毒理研究資料綜述的基本原則藥理毒理研究資料綜述藥學(xué)研究藥理毒理研究臨床關(guān)心問題第二十五頁，共一百一十五頁。了解藥理毒理資料撰寫的指導(dǎo)原則

試驗排序參照注冊申報資料順序結(jié)合各試驗，重點摘要關(guān)鍵的結(jié)論結(jié)合適應(yīng)證、用藥特點和方案、用藥人群、用藥周期等注意各試驗項目和結(jié)論的相互銜接、融會貫通，注意結(jié)合立題依據(jù)的評價基本原則

第二十六頁，共一百一十五頁。注意發(fā)現(xiàn)和分析各試驗間的相關(guān)性和矛盾問題，針對矛盾問題分析、解釋或?qū)ふ乙罁?jù)，進行綜合分析、評價。對發(fā)現(xiàn)的問題及時補充必要的試驗。結(jié)合上市同類藥的有效和安全性，綜合比較，利弊權(quán)衡，尋找申報藥物的特點（優(yōu)/劣），提出支持臨床試驗的充分依據(jù)和臨床試驗中應(yīng)該注意的問題。預(yù)測其臨床開發(fā)前景?；驹瓌t

第二十七頁，共一百一十五頁。

撰寫藥理毒理研究資料綜述1概述2藥理毒理各試驗的綜述和評價

1概述內(nèi)容

藥物背景：結(jié)構(gòu)/成分/處方、專利情況、可能作用機制、適應(yīng)證、給藥途徑、作用特點、相關(guān)藥物研究進展及支持該藥研發(fā)的有關(guān)依據(jù)等。同類結(jié)構(gòu)/組分藥臨床使用情況：療效、不良反應(yīng)評價的最新進展。申報新藥與已經(jīng)上市藥比較的預(yù)測優(yōu)勢等。注冊分類依據(jù)：法規(guī)條文與檢索依據(jù)等。第二十八頁，共一百一十五頁。

2藥理毒理各試驗的綜述和評價重點提煉各試驗與適應(yīng)證相關(guān)的結(jié)論主要研究結(jié)果的全面、扼要總結(jié)

有效性是否支持適應(yīng)證？安全范圍和毒性反應(yīng)的可接受性？綜合利弊評價是否能保證臨床試驗進行？

立題依據(jù)是否成立？第二十九頁，共一百一十五頁。

各試驗歸納順序按申報項目排序提供必要的、更清晰的試驗結(jié)果表格數(shù)據(jù)分別歸納：主要藥效學(xué)

針對適應(yīng)證

-體外/體內(nèi)模型的評價動物藥理學(xué)特性量效或時效關(guān)系

即：在何動物（模型）/劑量/途徑/頻率下產(chǎn)生何藥效作用，闡述其特點

第三十頁，共一百一十五頁。主要藥效學(xué)試驗評價藥效強度、快慢

與疾病的相關(guān)性與其他同類藥物比較特點作用機制特點等

是否支持所申報的適應(yīng)證有無重要的臨床文獻或論著支持等第三十一頁，共一百一十五頁。

一般藥理學(xué)試驗

針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)或其他相關(guān)系統(tǒng)

歸納上述試驗結(jié)果或結(jié)論，結(jié)合其他試驗結(jié)果，總結(jié)主要藥效以外的藥理作用，評價對臨床試驗或其他試驗可能產(chǎn)生的關(guān)聯(lián)和可能的提示。

注意不要漏項：例：一般藥理學(xué)試驗未觀察本品對機能協(xié)調(diào)運動的影響，請補充相關(guān)試驗。第三十二頁，共一百一十五頁。

動物藥代動力學(xué)試驗

簡述動物藥代（吸收、分布、代謝與排泄）特征，提供主要藥代參數(shù)。數(shù)據(jù)較多如藥代參數(shù)-表格整理簡介生物分析方法。分別對藥物吸收、分布、代謝與排泄研究結(jié)果進行闡述內(nèi)容包括：動物、途徑、劑量、頻率、具體結(jié)果，評價藥物的體內(nèi)特征，如吸收速率與程度、分布的主要器官與組織、代謝產(chǎn)物及排泄的主要途徑等。描述不同動物及人的血漿蛋白結(jié)合率、對代謝酶的影響和藥物相互作用等。口服制劑：生物利用度試驗

第三十三頁，共一百一十五頁。

急性毒性試驗描述不同動物單次給藥的毒性反應(yīng)

給藥劑量和途徑、對某系統(tǒng)、器官或指標的毒性反應(yīng)及發(fā)生動物數(shù)、時間、反應(yīng)強度、恢復(fù)時間、死亡、毒性靶器官或組織等。必要時與同類藥的比較結(jié)果。方法：半數(shù)致死量（LD50）、最大耐受量（MTD）或最大給藥量等。創(chuàng)新藥：毒代數(shù)據(jù)，描述暴露水平并結(jié)合毒性反應(yīng)分析。

歸納上述試驗結(jié)果或結(jié)論。也可以與同類藥物進行文獻對比評價。第三十四頁，共一百一十五頁。

長期毒性試驗簡單闡述動物選擇和劑量設(shè)置、給藥途徑、給藥頻率和周期依據(jù)詳細描述毒性發(fā)生動物數(shù)、反應(yīng)強度、在何劑量、何時對某系統(tǒng)、器官或指標的發(fā)生毒性反應(yīng)、毒性可逆程度和恢復(fù)時間、死亡劑量和動物數(shù)、病理組織學(xué)反應(yīng)程度、靶組織/器官。無毒性反應(yīng)劑量水平(NOAEL)。關(guān)注毒性反應(yīng)與劑量效應(yīng)間的關(guān)系。關(guān)注評價結(jié)果與立題的相關(guān)性

第三十五頁，共一百一十五頁。

長期毒性試驗如結(jié)合毒代，提供數(shù)據(jù)，并結(jié)合毒性反應(yīng)，分析暴露劑量與毒性反應(yīng)的關(guān)系。歸納上述結(jié)果或結(jié)論，結(jié)合藥效、一般藥理、藥代等其他試驗，根據(jù)適應(yīng)證、用藥人群等，對安全性進行總體評價和利弊權(quán)衡。對臨床試驗可能預(yù)期的影響提出建議。根據(jù)評價考慮是否可提交申報還是需要開展其他遺漏的補充試驗。第三十六頁，共一百一十五頁。

例長期毒性試驗的綜合評價適應(yīng)證：原發(fā)性痛經(jīng)動物：雄性動物急毒：制劑給藥，未達最大給藥量長毒：多項指標異常，且呈量效關(guān)系結(jié)論：補做原料藥的急毒試驗

補做雌性動物長毒第三十七頁，共一百一十五頁。

過敏性、刺激性、溶血性試驗等

描述各試驗使用的方法依據(jù)、動物/細胞等、給藥途徑、頻率、毒性反應(yīng)。描述毒性反應(yīng)出現(xiàn)的動物數(shù)、毒性反應(yīng)出現(xiàn)的時間、反應(yīng)強度、毒性可逆程度和恢復(fù)時間、出現(xiàn)陽性結(jié)果的劑量和數(shù)量、必要的照片/圖片等。

結(jié)合適應(yīng)證評價臨床使用的可行性。第三十八頁，共一百一十五頁。

注射用XXX被動皮膚過敏試驗

方法出處？抗血清的制備均采用卵蛋白加百日咳診斷抗原，而未采用相應(yīng)受試物制備抗血清。溶血性試驗

體外：可疑溶血→體內(nèi)？刺激性試驗臨床iv/im，僅進行了iv

→補im第三十九頁，共一百一十五頁。

復(fù)方制劑

復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影響的試驗針對復(fù)方制劑的成分或組分需要進行拆方試驗，根據(jù)各試驗的結(jié)果，評價拆方試驗結(jié)果對所申報復(fù)方制劑的藥效、毒性、藥代動力學(xué)的結(jié)果和藥物的相互影響。評價組方的科學(xué)性、合理性、必要性，也可提供支持性的文獻資料。第四十頁，共一百一十五頁。

遺傳毒性（致突變）體外和體內(nèi)試驗。描述使用的細菌/細胞株/動物體外：微生物（如鼠傷寒沙門菌TA98、TA100、TA1535、TA1537及大腸桿菌WP2uvrA）或哺乳動物微粒體進行的回復(fù)突變試驗、人外周血淋巴細胞染色體畸變試驗體內(nèi)：小鼠微核試驗等試驗項目中，描述給藥劑量和條件，如在有/或無哺乳動物肝微粒體酶存在情況下所獲得的結(jié)果評價藥物是否為誘變物，是否有潛在的遺傳毒性。是否需要考慮開展進一步的其他研究，如致癌試驗等。第四十一頁，共一百一十五頁。

遺傳毒性（致突變）現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)：

某成分具有一定程度的致突變、致癌毒性。

動物試驗：某成分對動物DNA有明顯損傷作用等第四十二頁，共一百一十五頁。

生殖毒性

I、II、III段試驗根據(jù)試驗，對生育力和早期胚胎發(fā)育的研究、胚胎-胎兒發(fā)育的研究、圍產(chǎn)期的研究進行描述包括動物、劑量、給藥方案、研究結(jié)果：如動物的母體毒性、雌性生殖毒性、胎兒畸形、死亡率、臨床體征、未觀察到不良反應(yīng)的劑量(NOAEL)，如發(fā)育毒性的NOAEL等。如進行了毒代研究，列出Cmax、AUC、Ct等結(jié)果，并進行安全范圍的評價?？筛鶕?jù)具體情況分階段申報，先申報II段（致畸敏感期）和/或I段。

第四十三頁，共一百一十五頁。

需注意的問題避免將各試驗結(jié)果羅列而不進行前后試驗之間的關(guān)聯(lián)性分析和評價關(guān)注：各試驗之間的結(jié)論是否有矛盾？

例1：如一般藥理大鼠出現(xiàn)腹瀉長毒大鼠未發(fā)現(xiàn)

分析：適應(yīng)性反應(yīng)？

2種動物都出現(xiàn)？對臨床參考的意義？第四十四頁，共一百一十五頁。

各試驗間的劑量設(shè)置是否符合評價要求？

例2：長毒劑量設(shè)置

如高劑量設(shè)置低于藥效有效劑量

-分析藥物劑量設(shè)計的合理性重新調(diào)整方案補充試驗？結(jié)合2種動物的毒性結(jié)果分析評價毒性結(jié)合臨床疾病，權(quán)衡利弊，考慮研發(fā)風(fēng)險

第四十五頁，共一百一十五頁。

結(jié)合臨床，利弊的風(fēng)險評價是否符合要求？

如：毒性較大的藥物:

-治療慢性疾病、用于兒童/孕婦等

考慮其有效、安全，權(quán)衡利弊

-與已上市藥比較，有無優(yōu)勢？

-能否保證受試驗者的安全？

如：某藥比上市藥的安全范圍稍寬，但出現(xiàn)了其他藥沒有的如肝或神經(jīng)毒，進入臨床試驗？

申報資料整理中發(fā)現(xiàn)問題及時補救第四十六頁，共一百一十五頁。

主要藥效學(xué)

試驗資料及文獻資料第四十七頁，共一百一十五頁。

主要藥效研究各試驗總結(jié)先體外后體內(nèi)先重要后次要第四十八頁，共一百一十五頁。

各藥理毒理試驗書寫摘要-約200

基本格式試驗1試驗2試驗3目錄摘要各試驗分別書寫各文獻書寫隨后第四十九頁，共一百一十五頁。主要藥效學(xué)試驗撰寫要點主要藥效學(xué)：體外、體內(nèi)、作用機制整理可考慮按以下順序排列：

封面目錄摘要體外藥效學(xué)試驗體內(nèi)藥效學(xué)試驗作用機制研究小結(jié)第五十頁，共一百一十五頁。主要藥效學(xué)試驗封面內(nèi)容：可參考或修改以下模板，根據(jù)具體增減。注冊類別：化藥？類資料XXXXX主要藥效學(xué)試驗資料及文獻資料委托單位：試驗單位：試驗負責(zé)人：試驗參與者：資料整理者：試驗起止日期：原始資料保存地點：聯(lián)系人姓名：聯(lián)系人電話：藥品注冊申請人名稱：藥品注冊申請人地址與聯(lián)系電話：原始資料保存單位：

第五十一頁，共一百一十五頁。主要藥效學(xué)試驗?zāi)夸洠嚎蓞⒖蓟蛐薷囊韵履０澹鶕?jù)具體增減體外藥效學(xué)試驗……………11…………………2…………………體內(nèi)藥效學(xué)試驗…101…………………2…………………作用機制研究…201…………………2…………………第五十二頁，共一百一十五頁。

摘要如藥效試驗分別歸納，可就每一項藥效試驗結(jié)果進行摘要，內(nèi)容一般可控制在200-300字左右。主要是提煉藥效試驗的結(jié)論性結(jié)果。如藥效試驗摘要是歸納在一起，則可將各藥效試驗結(jié)果都摘要于此，字數(shù)相應(yīng)增加。例：本實驗觀察了XXX膠囊灌胃給藥的藥效作用，結(jié)果表明：劑量在2、4、8mg/kg劑量時：1）麻醉開胸犬冠脈流量及心肌耗氧量試驗的中、高劑量組具有劑量依賴性地減少心肌耗氧量的作用。2）大鼠急性心肌梗死模型試驗結(jié)果表明：定量組織學(xué)測定顯示各上述劑量組可呈量效關(guān)系地減輕大鼠冠脈結(jié)扎后心肌梗死程度，并可縮小心肌梗死范圍，顯示了較好的治療作用。其作用機制可能是通過…第五十三頁，共一百一十五頁。

體外藥效學(xué)試驗試驗?zāi)康模航Y(jié)合申報的適應(yīng)證，闡述選擇該試驗的依據(jù)和擬達到的試驗?zāi)康?。試驗材?試驗用藥：1.1受試藥物1.1.1名稱：1.1.2提供單位：1.1.3批號：1.1.4含量或效價：1.1.5配制方法：如溶媒/輔料、澄明度、濃度、保存情況等。第五十四頁，共一百一十五頁。

體外藥效學(xué)試驗1.1.6劑量分組：體外試驗劑量設(shè)計可以最低起效劑量為低劑量，按等倍或等比設(shè)計。至少設(shè)置5個劑量組，同時設(shè)3個重復(fù)的同水平組。原則應(yīng)反映劑量-效應(yīng)關(guān)系。1.2陽性對照藥1.2.1名稱：闡述選擇該陽性對照藥的理由，如作用機制相同或結(jié)構(gòu)類似等。1.2.2提供單位：1.2.3批號：1.2.4含量或效價：1.2.5配制方法：溶媒、濃度、保存條件…第五十五頁，共一百一十五頁。

體外藥效學(xué)試驗2細胞2.1名稱：闡述選擇該細胞、或病毒、或受體的理由，如國際或國內(nèi)評價該作用常用的或自行建立的等情況。2.2提供單位：3培養(yǎng)基、主要試劑、器皿和儀器3.1培養(yǎng)基：名稱。3.2來源與廠家：3.3試劑名稱：來源、級別等。3.4細胞培養(yǎng)板：來源3.5檢測儀器：生產(chǎn)廠家、型號。第五十六頁，共一百一十五頁。

體外藥效學(xué)試驗試驗主要方法和步驟1細胞制備：條件及過程

2藥液制備：溶媒/輔料、PH、溶解情況、澄明度及保存條件等。

3試驗步驟：具體實施步驟。統(tǒng)計學(xué)方法：試驗結(jié)果：針對不同的試驗，可選擇文字撰寫加表格（以數(shù)據(jù)表格為主），輔以圖像、照片等表述方式。

分析各體外藥效特點、有效劑量范圍、活性強度、量效/時效關(guān)系，并結(jié)合體內(nèi)試驗，分析對臨床疾病的支持。如與作用機制結(jié)合研究，也可將其整理在作用機制項下。第五十七頁，共一百一十五頁。

體外藥效學(xué)試驗試驗結(jié)論

對各試驗方法的確認進行評價。對觀察指標的陽性或陰性結(jié)果與整體結(jié)論的相關(guān)性進行分析。結(jié)合體內(nèi)試驗，對體外藥效特點作總體評價，也可與陽性對照藥比較，評價其優(yōu)劣。第五十八頁，共一百一十五頁。常見問題體外試驗不能完全替代體內(nèi)試驗多數(shù)藥物體內(nèi)外代謝方式有較大差異

建議結(jié)果與評價：

-

結(jié)合體內(nèi)第五十九頁，共一百一十五頁。常見問題

體外試驗：考察藥物對試驗生物材料，如細胞、微生物的藥物毒性劑量，以排除非藥效以外的毒性等其他作用的影響-導(dǎo)致結(jié)論誤導(dǎo)。受體外培養(yǎng)條件影響，操作影響環(huán)節(jié)多，所以對試驗條件和過程應(yīng)詳細描述，以供審評者分析試驗的科學(xué)和可靠性。第六十頁，共一百一十五頁。

體內(nèi)藥效學(xué)試驗結(jié)合申報適應(yīng)證，闡述選擇試驗?zāi)Ｐ偷囊罁?jù)，即是否與適應(yīng)證相關(guān)、公認的、符合實驗要求的。如選擇的動物或模型不符合要求，所得的有效性結(jié)果則對指導(dǎo)臨床試驗可能誤導(dǎo)第六十一頁，共一百一十五頁。

體內(nèi)藥效學(xué)試驗實驗材料：1試驗用藥受試藥物名稱：提供單位：生產(chǎn)批號：性狀：溶劑名稱：廠家：生產(chǎn)批號：陽性對照藥廠家：生產(chǎn)批號：藥物配制與濃度：描述使用的溶劑、藥物濃度、PH、溶解度與保存條件等。對于有揮發(fā)性、需要避光的藥物，應(yīng)注明藥物配置的環(huán)境和儲存條件等。第六十二頁，共一百一十五頁。

體內(nèi)藥效學(xué)試驗2實驗動物動物來源：種屬與品系：選擇理由。2個種屬以上，僅采用1種動物須說明。性別與數(shù)量：選擇理由。雌、雄各半，僅用一種性別應(yīng)說明或提供支持性的文獻依據(jù)。各組小動物數(shù)至少為10只；大動物或特殊模型動物約6～8只。注意試驗造模消耗動物藥物本身的作用

-致使試驗結(jié)束時動物數(shù)太少，影響結(jié)果和統(tǒng)計學(xué)評價-及時補充第六十三頁，共一百一十五頁。

體內(nèi)藥效學(xué)試驗?zāi)挲g與體重范圍：指購進實驗室時的年齡和體重。動物生產(chǎn)許可證號：飼養(yǎng)條件：實驗室溫度、濕度、光照等。飲水：質(zhì)量與飲用方式。飼料與來源：飼養(yǎng)方式：籠養(yǎng)的只數(shù)。儀器名稱、廠家與型號：第六十四頁，共一百一十五頁。體內(nèi)藥效學(xué)試驗3.實驗方法3.1劑量設(shè)置

受試藥和陽性對照藥劑量設(shè)置依據(jù)；動物之間劑量換算公式和具體計算過程。例如，描述劑量設(shè)計的確定

-無效劑量

-最低起效劑量

-參考其他試驗的劑量

-劑量組設(shè)計原則應(yīng)反映劑量-效應(yīng)/時間-效應(yīng)

-可以表格列出劑量分組、動物數(shù)量和給藥途徑等，如表1。第六十五頁，共一百一十五頁。表1XXX膠囊的劑量設(shè)置分組第六十六頁，共一百一十五頁。

體內(nèi)藥效學(xué)試驗3.2實驗對照

-根據(jù)試驗?zāi)康?、成分或組分、主要藥效學(xué)試驗方案，選擇陰性、陽性或溶劑、模型對照組等3.3給藥途徑及給藥容積給藥途徑是否擬臨床途徑。替代途徑說明理由：如小動物噴霧或口含給藥容積是否符合所使用動物的生理限度交代禁食等。

3.4給藥頻率單次給藥或多次給藥，給藥頻率的理由如參考了預(yù)試驗結(jié)果或藥代參數(shù)等。第六十七頁，共一百一十五頁。

體內(nèi)藥效學(xué)試驗3.5實驗方案或方法是否與臨床相近。闡明公認程度或文獻出處，必要時應(yīng)該提供相關(guān)的支持性資料。注意根據(jù)臨床是預(yù)防或治療用藥、或聯(lián)合使用等情況，描述給藥的方案是否符合臨床試驗擬訂的方案要求。如無公認的、科學(xué)的體內(nèi)動物模型，曾進行過一些相關(guān)的如臨床研究，可說明并提供試驗數(shù)據(jù)或文獻支持資料供參考。要求重復(fù)試驗：

抗腫瘤藥物第六十八頁，共一百一十五頁。

體內(nèi)藥效學(xué)試驗

4.觀察指標及觀察時間：是否與臨床疾病評價指標相關(guān)，及其臨床意義。觀察指標是否針對藥物作用特點和臨床要求，應(yīng)盡量全面，尤其針對性的重要指標不應(yīng)遺漏，如治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨組織的病理組織學(xué)檢查。觀察時間設(shè)計依據(jù)，應(yīng)結(jié)合治療效果等情況考慮，如抗高血壓藥，應(yīng)觀察藥物降低血壓并回復(fù)至基線的時間點。

第六十九頁，共一百一十五頁。

體內(nèi)藥效學(xué)試驗5數(shù)據(jù)及統(tǒng)計分析有些指標的結(jié)果需要進行統(tǒng)計學(xué)處理，應(yīng)列出具體的數(shù)據(jù)處理軟件、公式和計算過程。統(tǒng)計結(jié)果分析需注意樣本量大小對結(jié)論的影響，尤其對動物數(shù)較少的數(shù)據(jù)處理。第七十頁，共一百一十五頁。

體內(nèi)藥效學(xué)試驗6.實驗結(jié)果針對不同試驗-文字撰寫加表格、圖像、照片等表述方式。結(jié)合適應(yīng)證，評價藥效與臨床疾病的相關(guān)性。分析藥效特點、起效劑量/時間、有效劑量范圍、作用強度、量效和/或時效關(guān)系，并分析不同動物之間的藥效差異，闡明可能原因及對有效性評價的影響。如進行了作用機制研究，可結(jié)合藥效評價。對某些需與同類藥比較的，如能計算出ED50，則有助于對藥物的評價及根據(jù)毒性結(jié)果，計算安全窗。第七十一頁，共一百一十五頁。

體內(nèi)藥效學(xué)試驗7.試驗結(jié)論方法確認評價。結(jié)合動物實驗或臨床評價：

-體內(nèi)、體外藥效與立題依據(jù)是否一致

-藥效作用強度、量效和時效關(guān)系、不同種類動物藥效之間的比較差異

-與同類藥比較特點及優(yōu)、劣。

在對主要藥效學(xué)結(jié)果做出充分的科學(xué)、合理評價后，發(fā)現(xiàn)問題，及時調(diào)整補充。

第七十二頁，共一百一十五頁。

體內(nèi)藥效學(xué)試驗應(yīng)注意的問題

(1)受試藥物與臨床用藥的工藝不一致，但未說明，又未提供比較試驗

-相應(yīng)的對比試驗

-生物等效性研究

第七十三頁，共一百一十五頁。

體內(nèi)藥效學(xué)試驗

應(yīng)注意的問題

(2)劑量單位表示不一致單位統(tǒng)一整理：灌服：mg(g)/kg體重外用藥：mg(g)/cm2體表面積建議最好列出兩種劑量表示單位(3)研究只注重獲得最佳療效劑量，忽略評價的互相關(guān)聯(lián)和綜合評價-可能影響安全范圍的評價

第七十四頁，共一百一十五頁。

體內(nèi)藥效學(xué)試驗

應(yīng)注意的問題(4)使用特殊溶劑未設(shè)對照組(5)設(shè)置的陽性對照藥未顯示出藥效作用(6)劑量組設(shè)置較少，未反映出量效關(guān)系(7)試驗未提供具體數(shù)據(jù)。未進行統(tǒng)計學(xué)處理或未交代統(tǒng)計學(xué)方法等。

通過申報資料整理，發(fā)現(xiàn)問題及時補救第七十五頁，共一百一十五頁。

XXXX藥效學(xué)：體內(nèi)抑瘤

-重復(fù)2－3次，照片僅1批照片中的個別劑量組與文字不符

-無明顯量效關(guān)系，原因？

-生命延長率計算公式有誤

-增效試驗未明確放療具體方法無明顯的增效作用

體外試驗

-細胞因子活性檢測未提供試驗方法

-未提供相應(yīng)的統(tǒng)計數(shù)據(jù)

第七十六頁，共一百一十五頁。

長期毒性

試驗資料及文獻資料第七十七頁，共一百一十五頁。

了解臨床適應(yīng)證

明確開發(fā)治療或輔助治療藥物了解藥效和其他試驗，合理設(shè)計根據(jù)藥物特點，進行必要的預(yù)試驗比較毒理學(xué)-新劑型、改變途徑等合理的長期毒性研究方案第七十八頁，共一百一十五頁。

長期毒性試驗撰寫要點觀察動物在給予超過動物或臨床有效劑量的數(shù)倍或數(shù)十倍以上劑量，及臨床用藥周期3～4倍以上情況下的毒性反應(yīng)。尋找動物對受試藥可耐受的劑量范圍。設(shè)法發(fā)現(xiàn)引起毒性反應(yīng)的劑量及劑量與毒性反應(yīng)之間的關(guān)系、中毒表現(xiàn)和程度、主要毒性靶器官或組織及可逆程度等，預(yù)測臨床研究中可能出現(xiàn)的毒性及安全問題。對嚴重毒性，盡可能制定防治措施或避免某些特殊疾病的使用，以減少臨床研究和上市后可能帶來的風(fēng)險。第七十九頁，共一百一十五頁。長期毒性試驗封面內(nèi)容可參考或修改以下模板，根據(jù)具體增減。

注冊類別:化學(xué)藥品？類資料XXXXX長期毒性試驗資料及文獻資料委托單位：試驗單位：試驗負責(zé)人：試驗參與者：項目負責(zé)人：獸醫(yī)：病理學(xué)負責(zé)人：檢驗負責(zé)人：動物管理負責(zé)人:

第八十頁，共一百一十五頁。

長期毒性試驗封面內(nèi)容

質(zhì)量保證負責(zé)人：資料整理者：試驗起止日期：原始資料保存地點：聯(lián)系人姓名：聯(lián)系人電話：藥品注冊申請人名稱、負責(zé)人：藥品注冊申請人地址與聯(lián)系電話：原始資料和標本保存單位：第八十一頁，共一百一十五頁。封面：根據(jù)具體增減

注冊類別：化藥？類

XXX試驗資料及文獻資料資料X委托單位：試驗單位：試驗負責(zé)人：試驗參與者：資料整理者：試驗起止日期：原始資料保存地點：聯(lián)系人姓名：聯(lián)系人電話：藥品注冊申請人名稱：藥品注冊申請人地址與聯(lián)系電話：原始資料保存單位：

第八十二頁，共一百一十五頁。目錄：根據(jù)具體情況增減例如：大鼠長期毒性試……11大鼠26周長期毒性試驗………501.1試驗安排……1.2試驗條件………2毒代動力學(xué)……59犬長期毒性試驗……601犬40周長期毒性試驗…………100…2毒代動力學(xué)……110第八十三頁，共一百一十五頁。

摘要每一試驗的摘要內(nèi)容一般可控制在200-300字。提煉重復(fù)給藥毒性試驗的結(jié)論性結(jié)果。一般包括2種以上動物，多為大鼠、犬、猴，可依次順序表述。例：大鼠連續(xù)24周（2周恢復(fù)期）經(jīng)口灌服XXX100、300、900mg/kg/天，僅發(fā)現(xiàn)900mg/kg/天組的雌性與雄性大鼠的食物消耗降低、體重增加減緩。無毒性反應(yīng)劑量水平(NOAEL)為300mg/kg/d。重復(fù)給藥后的暴露程度為：在900mg/kg/d給藥組中，雄性大鼠的AUC0-24為20756±1706ng.hr/mL，雌性大鼠為16876±1096ng.hr/mL。犬連續(xù)26周……第八十四頁，共一百一十五頁。1.目的例：本研究的目的旨在評價治療腫瘤藥物XXX對于雌性與雄性大鼠，在連續(xù)24周（和2周恢復(fù)期）經(jīng)灌服后的潛在毒性及重復(fù)給藥后的暴露程度……試驗聲明：是否執(zhí)行《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》，提供證明文件

第八十五頁，共一百一十五頁。2.0材料2.1受試藥物名稱：批號：規(guī)格：名稱：結(jié)構(gòu)：純度：濃度：性狀及理化性質(zhì)：穩(wěn)定性和保存條件：生產(chǎn)單位：第八十六頁，共一百一十五頁。2.2對照品：

名稱：批號：規(guī)格：性狀及理化性質(zhì)：穩(wěn)定性和保存條件：生產(chǎn)廠家：有效期：選擇理由：通常長毒要求設(shè)陰性對照組或溶劑/輔料對照組。根據(jù)試驗方案和研究目的，有時同時設(shè)立陰性對照組、溶劑對照組、同類藥物的陽性對照組等第八十七頁，共一百一十五頁。2.3檢測儀器的名稱、生產(chǎn)廠及型號：全自動生化分析儀：血細胞計數(shù)儀：低溫離心機：光學(xué)顯微鏡：生物組織包埋機/脫水機/切片機：2.3.6心電圖機：……2.4實驗動物與飼養(yǎng)條件：動物種屬：動物等級：第八十八頁，共一百一十五頁。2.4.3實驗動物來源：2.4.4動物分組：性別和數(shù)量：雌、雄各半。單一性別應(yīng)說明。動物數(shù)根據(jù)周期長短。原則上試驗結(jié)束時，小動物應(yīng)滿足統(tǒng)計學(xué)要求；大動物數(shù)應(yīng)滿足毒理學(xué)評價要求。一般小動物20～60只/組；大動物至少6只/組。對進行毒代及預(yù)測有延遲性毒性的藥物，應(yīng)備足夠數(shù)量的動物。試驗開始時動物月齡：試驗開始時動物體重：第八十九頁，共一百一十五頁。2.4.7試驗動物檢疫研究動物選擇的理由：通常最常用的動物為大鼠和犬(除更敏感的動物)。如僅選擇一種動物應(yīng)說明理由。實驗動物的標記識別：動物籠具：飼料來源：2.4.12動物飲水：養(yǎng)條件：第九十頁，共一百一十五頁。3.0試驗方案確認設(shè)計是否考慮了藥物結(jié)構(gòu)、理化特性、ADR、適應(yīng)證、用藥特點-治療？輔助治療？輔助哪種藥物？是否會增加其毒性等。臨床是間隔給藥還是階段給藥？長毒周期長，建議以表格形式表述試驗安排，如：第九十一頁，共一百一十五頁。第九十二頁，共一百一十五頁。3.1劑量設(shè)置劑量設(shè)計依據(jù)：如預(yù)試驗的劑量范圍摸索或參考藥效或其他試驗劑量。一般至少設(shè)3個給藥劑量組。毒性較大，安全范圍較窄的藥物，建議考慮設(shè)置更多劑量組?；驹瓌t：高劑量組有部分動物出現(xiàn)毒性反應(yīng)，甚至個別動物死亡（不超過20%），低劑量組等于或略高于有效劑量（以敏感動物判斷為佳），但不應(yīng)出現(xiàn)毒性反應(yīng)。中劑量介于以上兩者之間，并允許動物出現(xiàn)輕微毒性反應(yīng)。

第九十三頁，共一百一十五頁。3.2試驗周期臨床需反復(fù)和長期使用

慢性疾病一年內(nèi)間斷使用長期植入體內(nèi)的藥物等

按最長給藥時間設(shè)定即嚙齒類動物6個月非嚙齒類動物9個月第九十四頁，共一百一十五頁。

3.3給藥方法

是否符合要求：給藥周期短（<1個月），采用連續(xù)每天給藥；如超過1個月每周給藥6d。每天給藥時間應(yīng)一致，并保證攝入劑量準確。如采用藥物摻飼法，應(yīng)提供藥物在食物中的穩(wěn)定性、均一性等參數(shù)。第九十五頁，共一百一十五頁。3.4給藥途徑與方法應(yīng)與臨床一致，不一致時應(yīng)說明。如小動物注射途徑的代替3.5受試藥物配置描述受試藥物是否避光、凍存等。配置過程、受試溶液的pH值及含量、溶解度、穩(wěn)定性與均一性有無分析報告等。第九十六頁，共一百一十五頁。3.6觀測指標和時間指標是否全面和有針對性。參考指導(dǎo)原則，結(jié)合藥物特點增加必要的檢查。如某些可能影響免疫系統(tǒng)的藥物，考慮增加檢測免疫毒性指標，如免疫原性、免疫抑制、自身免疫反應(yīng)和免疫刺激等作用。局部給藥，如經(jīng)皮膚、黏膜、皮下埋植等，除全身指標外，是否重點觀察了局部和可能累及的周圍組織等。第九十七頁，共一百一十五頁。3.6觀測的指標和時間涉及指標采集時間可列表。如：血液學(xué)：如給藥后2周、13周、26周凝血指標：如給藥后13周、26周臨床生化：如給藥后22周、13周、26周采樣方法：具體操作過程。通常檢查項目包括：一般觀測指標：毒性反應(yīng)癥狀，如行為活動、腺體分泌、尿便性狀和死亡等。體重：每周測定的數(shù)據(jù)。第九十八頁，共一百一十五頁。體溫：如給藥前，給藥不同時間和恢復(fù)期結(jié)束及動物出現(xiàn)中毒癥狀時的體溫。心電圖檢測：如提供給藥前，給藥后和恢復(fù)期結(jié)束及動物出現(xiàn)毒性反應(yīng)的心電圖。血液學(xué)指標可列表描述：

凝血指標與方法：血液生化指標與方法：可以列表描述。眼科檢查：可以列表描述。大體尸檢：可以列表描述。病理組織學(xué)檢查：可以列表描述。恢復(fù)期觀察指標：可以列表描述。試驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析方法及使用的軟件第九十九頁，共一百一十五頁。4.0結(jié)果與討論4.1臨床觀察

何劑量、何時出現(xiàn)毒性，是否偶發(fā)或與藥物/劑量有關(guān)，出現(xiàn)的動物數(shù)及恢復(fù)情況

-觀察結(jié)果可列表4.2體重列表描述，統(tǒng)計處理。分析原因，評價與藥物或劑量的相關(guān)性。與進食的關(guān)系第一百頁，共一百一十五頁。4.3食物消耗可列表描述在什么劑量下、何時出現(xiàn)體重變化，統(tǒng)計處理結(jié)果。分析有無劑量依賴性，發(fā)生原因，評價與藥物的相關(guān)性。4.4死亡率如有動物死亡，具體描述在什么劑量下、何時出現(xiàn)死亡、數(shù)量。分析發(fā)生原因，評價與藥物劑量的相關(guān)性。4.5眼科檢查描述對眼睛部位檢查項目的影響。第一百零一頁，共一百一十五頁。4.6臨床檢驗4.6.1血液學(xué)可列表描述在什么劑量下出現(xiàn)變化，統(tǒng)計處理結(jié)果。分析有無劑量依賴性，評價與藥物相關(guān)性。4.6.2臨床生化可列表描述在什么劑量下出現(xiàn)變化，統(tǒng)計處理結(jié)果。分析有無劑量依賴性，評價與藥物相關(guān)性。4.7尸體剖檢4.7.1器官重量可列表描述在什么劑量下出現(xiàn)變化，統(tǒng)計處理結(jié)果。分析有無劑量依賴性，評價與藥物相關(guān)性。第一百零二頁，共一百一十五頁。肉眼觀察與尸體剖檢可列表描述在什么劑量下出現(xiàn)變化，發(fā)生動物數(shù)。分析有無劑量依賴性，評價與藥物的相關(guān)性。4.7.3鏡檢可列表描述在什么劑量下出現(xiàn)變化，發(fā)生動物數(shù)。分析有無劑量依賴性，評價與藥物的相關(guān)性。4.8毒代動力學(xué)描述生物分析方法。可列表描述所檢測的參數(shù)并進行暴露水平的描述，并結(jié)合毒性反應(yīng)進行分析。第一百零三頁，共一百一十五頁。4.9恢復(fù)期檢查：針對已發(fā)現(xiàn)和新出現(xiàn)的毒性5.0結(jié)果分析與結(jié)論在何劑量水平，何時出現(xiàn)毒性，是否與劑量和藥物相關(guān)？描述無毒性作用劑量水平、靶器官。根據(jù)臨床癥狀、檢測指標，結(jié)合病理組織學(xué)改變等，推測靶器官、中毒可逆程度和延遲性毒性。對難以判斷的結(jié)果，如不同動物毒性反應(yīng)或靶器官的差異，應(yīng)結(jié)合藥代和毒代或已知同類化合物研究分析比較，還可結(jié)合藥效和其他研究推測可能原因（必要時考慮某些補充研究）。根據(jù)結(jié)果，為下一步的試驗和臨床試驗提出建議