抗腫瘤藥抗腫瘤藥

抗腫瘤藥抗腫瘤藥第一頁，共一百五十頁，2022年，8月28日1第十五章抗腫瘤藥腫瘤分為——良性腫瘤：細胞增殖慢，包在夾膜內(nèi)，不發(fā)生轉(zhuǎn)移惡性腫瘤：細胞增殖異常迅速，不包在夾膜內(nèi)，能侵入周圍組織而轉(zhuǎn)移，具很大的危險性第二頁，共一百五十頁，2022年，8月28日2腫瘤的治療方法手術治療放射治療藥物治療(化學治療)此外基因和免疫治療也略有應用但目前仍以化學治療為主第三頁，共一百五十頁，2022年，8月28日3第四頁，共一百五十頁，2022年，8月28日4第五頁，共一百五十頁，2022年，8月28日5抗腫瘤藥指治療惡性腫瘤的藥物又稱抗癌藥自1943年氮芥用于治療惡性淋巴瘤在腫瘤治療中占有越來越重要的地位能成功地治愈病人或明顯地延長病人的生命第六頁，共一百五十頁，2022年，8月28日6抗腫瘤藥的分類根據(jù)作用原理及來源不同，可分為：生物烷化劑抗代謝藥物抗腫瘤抗生素抗腫瘤天然藥物有效成分及其衍生物第七頁，共一百五十頁，2022年，8月28日7第一節(jié)生物烷化劑又叫烷化劑抗腫瘤藥物中使用最早、非常重要的一類藥物通過與體內(nèi)的生物大分子發(fā)生烷化反應而起作用第八頁，共一百五十頁，2022年，8月28日8生物烷化劑屬于細胞毒類藥物選擇性差在抑制和毒害增生活躍的腫瘤細胞的同時，對其他增生較快的正常細胞也同樣產(chǎn)生抑制作用副反應：如惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)等第九頁，共一百五十頁，2022年，8月28日9生物烷化劑的分類氮芥類乙撐亞胺類亞硝基脲類甲磺酸酯及多元鹵代醇類金屬鉑類第十頁，共一百五十頁，2022年，8月28日10（一）氮芥類(NitrogenMustards)芥子氣鹽酸氮芥雙-(β-氯乙基)胺類化合物的總稱其發(fā)現(xiàn)源于芥子氣

第十一頁，共一百五十頁，2022年，8月28日11作用機理1、β-氯原子離去，生成高度活潑的乙撐亞胺離子2、與生物大分子中富電子基團（NH2、SH、OH、COOH、PO3H）進行親電反應，干擾DNA合成或轉(zhuǎn)錄第十二頁，共一百五十頁，2022年，8月28日12氮芥類藥物的結構可以分為兩部分：烷化劑部分(雙-β-氯乙胺基，也稱氮芥基)載體部分抗腫瘤活性的功能基影響藥物的吸收、分布等第十三頁，共一百五十頁，2022年，8月28日13氮芥類藥物的分類脂肪氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥甾體氮芥雜環(huán)氮芥第十四頁，共一百五十頁，2022年，8月28日14脂肪氮芥載體部分為脂肪烴基氮原子的堿性比較強烷化歷程：雙分子親核取代反應(SN2)屬強烷化劑對腫瘤細胞的殺傷能力較大、抗瘤譜較廣但選擇性比較差，毒性也較大第十五頁，共一百五十頁，2022年，8月28日15鹽酸氮芥ChlormethineHydrochlorideN-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺鹽酸鹽(N-methyl-N-(2-chloroethyl)-2-chloroethylaminehydrochloride)第十六頁，共一百五十頁，2022年，8月28日16白色結晶性粉末,有引吸濕性與腐蝕性在水中極易溶解，在乙醇中易溶對皮膚、黏膜有腐蝕性(作為注射液只能用于靜脈注射，并防止其漏至靜脈外)。鹽酸氮芥ChlormethineHydrochloride第十七頁，共一百五十頁，2022年，8月28日17鹽酸氮芥ChlormethineHydrochloride在堿性溶液中很不穩(wěn)定易水解生成醇和氯化物而失效故其注射液pH應控制在3.0~5.0忌與堿性藥物配伍用于治療淋巴肉瘤和何杰金氏病第十八頁，共一百五十頁，2022年，8月28日18缺點：不能口服選擇性差且毒副作用大對其他腫瘤如肺癌、肝癌、胃癌等實體瘤無效鹽酸氮芥ChlormethineHydrochloride第十九頁，共一百五十頁，2022年，8月28日19氮原子上引人一個氧原子發(fā)展：氧氮芥(mechlorethaminoxide)第二十頁，共一百五十頁，2022年，8月28日20氮芥類藥物的分類脂肪氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥甾體氮芥雜環(huán)氮芥第二十一頁，共一百五十頁，2022年，8月28日21芳香氮芥載體部分為芳香環(huán)取代減弱了氮原子的堿性烷化歷程：單分子親核取代反應(SN1)苯丁酸氮芥(chlorambucil，或瘤可寧leukeran)第二十二頁，共一百五十頁，2022年，8月28日22氮芥類藥物的分類脂肪氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥甾體氮芥雜環(huán)氮芥第二十三頁，共一百五十頁，2022年，8月28日23氨基酸氮芥載體為天然的氨基酸增加藥物在腫瘤部位的濃度和親和性美法侖(Mephalan）（溶肉瘤素)卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤和多發(fā)性骨髓癌選擇性不高，須注射給藥

第二十四頁，共一百五十頁，2022年，8月28日24氮甲(formylmerphan)甲酰溶肉瘤素

毒性低于美法侖，選擇性較高，可口服給藥對精原細胞瘤的療效較為顯著對多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤也有效第二十五頁，共一百五十頁，2022年，8月28日25氮芥類藥物的分類脂肪氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥甾體氮芥雜環(huán)氮芥第二十六頁，共一百五十頁，2022年，8月28日26甾體氮芥載體為甾體激素某些腫瘤細胞中存在甾體激素受體增加藥物對腫瘤組織的選擇性具有烷化劑和激素的雙重作用潑尼莫司汀(Prednimustine)氫化潑尼松第二十七頁，共一百五十頁，2022年，8月28日27甾體氮芥

磷酸雌莫司汀用于治療前列腺癌雌二醇第二十八頁，共一百五十頁，2022年，8月28日28氮芥類藥物的分類脂肪氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥甾體氮芥雜環(huán)氮芥第二十九頁，共一百五十頁，2022年，8月28日29雜環(huán)氮芥嘧啶苯芥烏拉莫司汀胸腺嘧啶氮芥第三十頁，共一百五十頁，2022年，8月28日30雜環(huán)氮芥載體為一吸電子的環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯——環(huán)磷酰胺Cyclophosphamide）P-[N,N-雙(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷雜環(huán)己烷-P-氧化物一水合物(N,N-bis(2-chlomethyl)tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-amine-2-oxidemonohydrate)又名癌得星(endoxan，cytoxan)第三十一頁，共一百五十頁，2022年，8月28日31環(huán)磷酰胺Cyclophosphamide）白色結晶或結晶性粉末，失去結晶水后即液化在乙醇中易溶，在水或丙酮中溶解～52℃第三十二頁，共一百五十頁，2022年，8月28日32環(huán)磷酰胺水溶液不穩(wěn)定磷酰胺基易發(fā)生水解而失去生物烷化作用應在溶解后短期內(nèi)使用。第三十三頁，共一百五十頁，2022年，8月28日33環(huán)磷酰胺鑒別：無水碳酸鈉混合，加熱熔融后，分解出氯離子及磷酸根離子，可用于定性第三十四頁，共一百五十頁，2022年，8月28日34環(huán)磷酰胺的合成第三十五頁，共一百五十頁，2022年，8月28日35環(huán)磷酰胺的設計思路：報道：腫瘤細胞中磷酰胺酶的活性高于正常細胞設計含磷酰胺基的前體藥物在腫瘤組織中水解成活性的去甲氮芥[HN(CH2CH2Cl)2]而起作用磷酰胺基為吸電子基團，可降低氮原子上的電子云密度，從而降低氯原子的烷基化能力，提高其選擇性，降低毒性。第三十六頁，共一百五十頁，2022年，8月28日36環(huán)磷酰胺的代謝4-hydroxycyclophosphamide4-ketocyclophosphamidealdophosphamidephosphamidemustardnormustardacrolein第三十七頁，共一百五十頁，2022年，8月28日37環(huán)磷酰胺的臨床應用抗瘤譜較廣惡性淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、神經(jīng)母細胞瘤等，對乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效毒性：比其他氮芥類藥物小，為臨床常用藥物，一些病例觀察到有膀胱毒性，可能與代謝產(chǎn)物丙烯醛有關第三十八頁，共一百五十頁，2022年，8月28日38異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)在環(huán)磷酰胺結構的基礎上，將環(huán)外氮原子上的一個氯乙基移至環(huán)上的氮原子上是環(huán)磷酸胺的類似物作用機制與環(huán)磷酰胺相似體外對腫瘤細胞無效需在體內(nèi)經(jīng)酶在4位羥基化后發(fā)揮作用第三十九頁，共一百五十頁，2022年，8月28日39異環(huán)磷酰胺代謝途徑和環(huán)磷酰胺基本相同不同點：異環(huán)磷酰胺環(huán)上N-氯乙基易經(jīng)過代謝脫去，生成單氯乙基環(huán)磷酰胺（神經(jīng)毒性），而環(huán)磷酰胺則很少有此代謝產(chǎn)物比環(huán)磷酰胺治療指數(shù)高、毒性小與其他烷化劑無交叉耐藥性臨床用于乳腺癌、肺癌、惡性淋巴瘤及卵巢癌的治療第四十頁，共一百五十頁，2022年，8月28日40生物烷化劑的分類氮芥類乙撐亞胺類亞硝基脲類甲磺酸酯及多元鹵代醇類金屬鉑類第四十一頁，共一百五十頁，2022年，8月28日41乙撐亞胺類含有活性乙撐亞胺基團的化合物氮原子上用吸電子基團取代，降低毒性替派（Tepa)塞替派(Thiotepa)用于治療白血病第四十二頁，共一百五十頁，2022年，8月28日42塞替派Thiotepa三(1-氮雜環(huán)丙基)硫代磷酰胺又名三胺硫磷、三乙烯硫代磷酰胺白色結晶性粉末，無臭或幾乎無臭在水、乙醇或三氯甲烷中易溶，在石油醚中略溶mp.52～57℃第四十三頁，共一百五十頁，2022年，8月28日43穩(wěn)定性差，遇酸乙撐亞胺環(huán)破裂生成聚合物而失效具有還原性：水溶液加稀硝酸及高錳酸鉀試液，分子中的硫氧化為硫酸鹽，再加氯化鋇則產(chǎn)生白色硫酸鋇沉淀水溶液與硝酸共熱后分解產(chǎn)生磷酸鹽，加入鉬酸銨試液，產(chǎn)生磷鉬酸銨淡黃色沉淀，久置后變?yōu)樗{綠色

塞替派Thiotepa第四十四頁，共一百五十頁，2022年，8月28日44塞替派Thiotepa含有硫代磷?；苄源?，對酸不穩(wěn)定，不能口服在胃腸道中吸收較差，須通過靜脈注射給藥體內(nèi)代謝生成替派而發(fā)揮作用也可認為是替派的前體藥物臨床：卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌可直接注射入膀胱，效果較好第四十五頁，共一百五十頁，2022年，8月28日45生物烷化劑的分類氮芥類乙撐亞胺類亞硝基脲類甲磺酸酯及多元鹵代醇類金屬鉑類第四十六頁，共一百五十頁，2022年，8月28日46亞硝基脲類具有β-氯乙基亞硝基脲的結構單元卡莫司汀Carmustine1,3-雙(α-氯乙基)-1-亞硝基脲N,N'-bis(2-chloroethyl)-N-nitrosourea

又名：卡氮芥，BCNU第四十七頁，共一百五十頁，2022年，8月28日47卡莫司汀Carmustine含有脲基及亞硝基在酸性或堿性條件下均不穩(wěn)定：加氫氧化鈉水解，用稀硝酸酸化后，再加硝酸銀試液，可生成白色氯化銀沉淀。臨床：腦瘤及中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤對惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、急性白血病及何杰金氏病也有效與其他抗腫瘤藥合用可增強療效第四十八頁，共一百五十頁，2022年，8月28日48亞硝基脲類藥物的合成第四十九頁，共一百五十頁，2022年，8月28日49如用環(huán)己胺開環(huán)——洛莫司汀(lomustine)作用原理和卡莫司汀相近對腦瘤的療效不及卡莫司汀對霍奇金病、肺癌及若干轉(zhuǎn)移性腫瘤療效優(yōu)于卡莫司汀第五十頁，共一百五十頁，2022年，8月28日50司莫司汀鏈佐星(streptozocin)氯脲霉素第五十一頁，共一百五十頁，2022年，8月28日51生物烷化劑的分類氮芥類乙撐亞胺類亞硝基脲類甲磺酸酯及多元鹵代醇類金屬鉑類第五十二頁，共一百五十頁，2022年，8月28日52甲磺酸酯及多元鹵代醇類甲磺酸酯類多元鹵代醇類第五十三頁，共一百五十頁，2022年，8月28日53甲磺酸酯類白消安Busulfan1,4-丁二醇二甲磺酸酯1,4-butanedioldimethanesulfonateesters又稱為馬利蘭(myleram)第五十四頁，共一百五十頁，2022年，8月28日54白消安Busulfan在堿性條件下不穩(wěn)定：易水解生成丁二醇，再脫水生成具有乙醚樣特臭的四氫呋喃第五十五頁，共一百五十頁，2022年，8月28日55白消安Busulfan口服吸收良好，吸收后迅速分布到各組織中代謝：甲磺酸酯生成甲磺酸，代謝速度比較慢，自尿液中緩慢排出，24小時排出不足50%，反復用藥可引起蓄積臨床：慢性粒細胞白血病，也可用于原發(fā)性血小板增多癥及真性紅細胞增多癥不良反應：消化道反應及骨髓抑制。第五十六頁，共一百五十頁，2022年，8月28日56甲磺酸酯及多元鹵代醇類甲磺酸酯類多元鹵代醇類第五十七頁，共一百五十頁，2022年，8月28日57多元鹵代醇類二溴甘露醇mitobronitol，DBM二溴衛(wèi)矛醇mitolactol,DBD慢性粒細胞型白血病抗瘤譜更廣第五十八頁，共一百五十頁，2022年，8月28日58多元鹵代醇類脫水衛(wèi)矛醇dianhydrogalactiol,DAG二乙酰脫水衛(wèi)矛醇diacetyldianhydrogalactiol,DADAG毒性比脫水衛(wèi)矛醇小對L1210白血病的療效比二溴衛(wèi)矛醇強三倍第五十九頁，共一百五十頁，2022年，8月28日59生物烷化劑的分類氮芥類乙撐亞胺類亞硝基脲類甲磺酸酯及多元鹵代醇類金屬鉑類第六十頁，共一百五十頁，2022年，8月28日60金屬鉑類順鉑Cisplatin(Z)-二氨二氯鉑(Z)-diamminedichloroplatinum又名順氯氨鉑為順式異構體，其反式異構體無效第六十一頁，共一百五十頁，2022年，8月28日61順鉑Cisplatin亮黃色至橙黃色的結晶性粉末，無臭在二甲基亞砜中易溶，在二甲基甲酰胺中略溶，在水中微溶，在乙醇中不溶鑒別：加硫酸顯灰綠色加硫脲和水后，加熱顯黃色第六十二頁，共一百五十頁，2022年，8月28日62順鉑Cisplatin穩(wěn)定性：在室溫條件下對光和空氣穩(wěn)定，室溫條件下可長期貯存加熱至170℃時轉(zhuǎn)化為反式，270℃分解成金屬鉑水溶液不穩(wěn)定，水解速率與溶液pH有關，pH升高分解速率加快，加入氯化物可降低分解速率第六十三頁，共一百五十頁，2022年，8月28日63順鉑Cisplatin穩(wěn)定性：水解逐漸轉(zhuǎn)化為無效的反式異構體和生成水合物水合物進一步水解生成低聚物（無效、劇毒）低聚物在0.9%氯化鈉溶液中不穩(wěn)定，可迅速轉(zhuǎn)化成順鉑因此臨床上不會導致中毒危險順鉑在甘露醇、葡萄糖和苯甲醇中穩(wěn)定，臨床使用含甘露醇和氯化鈉的冷凍干粉臨用前用注射用水配制成溶液第六十四頁，共一百五十頁，2022年，8月28日64順鉑的作用機制使腫瘤細胞DNA復制停止，阻礙細胞的分裂。順鉑進入體內(nèi)后，水解為帶陽離子的水合物，再解離生成羥基配合物羥基配合物和水合物比較活潑，與DNA的兩個鳥嘌呤堿基N7位絡合成一個封閉的五元螯合環(huán)，從而破壞了兩條多聚核苷酸鏈上嘌呤基和胞嘧啶之間的氫鍵反式鉑絡合物則無此作用第六十五頁，共一百五十頁，2022年，8月28日65順鉑第一個用于臨床的抗腫瘤鉑配合物具有廣譜的抗腫瘤活性臨床：睪丸癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、肺癌、頭頸部癌、乳腺癌、惡性淋巴癌和白血病等與甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等有協(xié)同作用，無交叉耐藥性，并有免疫抑制作用。缺點：水溶性差，且只能注射給藥，半衰期短，嚴重的腎、胃腸道毒性、耳毒性及神經(jīng)毒性，毒副作用較大，長期使用會產(chǎn)生耐藥性第六十六頁，共一百五十頁，2022年，8月28日66卡鉑Carboplatin順二氨合(1,1-環(huán)丁烷二羧酸)鉑又稱碳鉑本品為白色粉末或結晶性粉末，無臭在水中略溶，乙醇、丙酮、氯仿或乙醚中不溶鑒別：本品的硫酸溶液加熱至沸，加入碘化汞鉀試液，溶液顯黃色，瞬即變?yōu)榧t棕色，即而變?yōu)榈{色、紫色，并產(chǎn)生黑色沉淀第六十七頁，共一百五十頁，2022年，8月28日67卡鉑Carboplatin抗腫瘤活性和抗瘤譜與順鉑類似但腎臟毒性、消化道反應和耳毒性均較低，對小細胞肺癌、卵巢癌的效果比順鉑好，且毒性小于順鉑但對膀胱癌、頭頸部癌的效果不如順鉑仍需靜脈注射給藥和順鉑之間有交叉耐藥性，與非鉑類抗腫瘤藥物無交叉耐藥性因此可以與多種抗腫瘤藥物聯(lián)合使用第六十八頁，共一百五十頁，2022年，8月28日68奧沙利鉑Oxaliplatin草酸根(1R,2R-環(huán)己二胺)合鉑(II)第一個上市的抗腫瘤手性鉑配合物有三個立體異構體[(R,R)、(S,S)和內(nèi)消旋的(R,S)]只有(R,R)異構體開發(fā)用于臨床第六十九頁，共一百五十頁，2022年，8月28日69奧沙利鉑性質(zhì)穩(wěn)定，在水中的溶解度介于順鉑和卡鉑之間可用于對順鉑和卡鉑耐藥的腫瘤株奧沙利鉑是第一個對結腸癌有效的鉑類烷化劑對大腸癌、非小細胞肺癌、卵巢癌及乳腺癌等多種動物和人腫瘤細胞株，包括對順鉑和卡鉑耐藥腫瘤株有顯著的抑制作用第七十頁，共一百五十頁，2022年，8月28日70鉑類配合物抗腫瘤構效關系中性配合物一般比離子配合物活性高烷基伯胺或環(huán)烷基伯胺取代順鉑中的氨，可明顯增加其治療指數(shù)雙齒配體的化合物活性高于單齒配體化合物第七十一頁，共一百五十頁，2022年，8月28日71鉑類配合物抗腫瘤構效關系取代的配位體要有適當?shù)乃馑俾剩篘O3->H2O>Cl->Br->I->N3->SCN->NH3>CN-高毒性活性非活性低毒性平面正方形和八面體構型的配合物活性高于其他構型的配合物第七十二頁，共一百五十頁，2022年，8月28日72抗腫瘤藥的分類根據(jù)作用原理及來源不同，可分為：生物烷化劑抗代謝藥物抗腫瘤抗生素抗腫瘤天然藥物有效成分及其衍生物第七十三頁，共一百五十頁，2022年，8月28日73抗代謝藥物通過干擾DNA合成中所需的嘌呤、嘧啶、葉酸及嘧啶核苷的合成和利用利用代謝拮抗原理設計的抗腫瘤藥物大多數(shù)是對正常代謝物的結構作細微的改變而得到利用生物電子等排原理，以F或CH3代替H，S或CH2代替O，NH2或SH代替OH等第七十四頁，共一百五十頁，2022年，8月28日74常用的抗代謝藥物嘧啶類抗代謝物嘌呤類抗代謝物葉酸類抗代謝物第七十五頁，共一百五十頁，2022年，8月28日75一、嘧啶類抗代謝物主要有:尿嘧啶類和胞嘧啶類。1.尿嘧啶類氟尿嘧啶Flurouracil第七十六頁，共一百五十頁，2022年，8月28日76氟尿嘧啶Flurouracil化學名:5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮5-fluoro-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione簡稱5-FU。第七十七頁，共一百五十頁，2022年，8月28日77氟尿嘧啶Flurouracil白色或類白色的結晶或結晶性粉末。在水中略溶，在乙醇中微溶，三氯甲烷中幾乎不溶；在稀鹽酸或氫氧化鈉溶液中溶解。mp.281~284℃(分解)第七十八頁，共一百五十頁，2022年，8月28日78氟尿嘧啶Flurouracil結構中有烯鍵，遇溴試液發(fā)生加成反應，溴的紅色消失與堿熔融破壞后的水溶液顯氟化物的特殊反應?？捎糜阼b別藥物結構中是否含氟元素第七十九頁，共一百五十頁，2022年，8月28日79氟尿嘧啶的合成第八十頁，共一百五十頁，2022年，8月28日80氟尿嘧啶Flurouracil抗瘤譜比較廣，對絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎和白血病有顯著療效，對結腸癌、直腸癌、胃癌和乳腺癌、頭頸部癌等有效，是治療實體腫瘤的首選藥物。毒性較大，可引起嚴重的消化道反應和骨髓抑制等副作用。第八十一頁，共一百五十頁，2022年，8月28日81氟尿嘧啶Flurouracil結構修飾——前藥原理替加氟(呋氟尿嘧啶,tegafur)卡莫氟(carmofur)去氧氟尿苷(氟鐵龍,doxifuridine)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶而發(fā)揮作用，毒性較低。第八十二頁，共一百五十頁，2022年，8月28日822.胞嘧啶類阿糖胞苷Cytarabine1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮4-amino-1-β-D-arabinofuranosyl-2(1H)-pyrimidinone

白色細小針狀結晶或結晶性粉末水中極易溶，乙醇中略溶，氯仿中不溶mp.190~195℃(分解)有旋光性，[α]25D+127℃(H2O)。第八十三頁，共一百五十頁，2022年，8月28日83阿糖胞苷和正常代謝物胞苷的化學結構極為相似在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸阿糖胞苷(Ara-CTP)抑制DNA多聚酶及少量摻入DNA中，阻止DNA的合成，抑制腫瘤細胞的生長主要用于治療急性粒細胞白血病與其他抗腫瘤藥合用可提高療效第八十四頁，共一百五十頁，2022年，8月28日84為了減輕阿糖胞苷在體內(nèi)脫氨失活,將其氨基用鏈烴基酸?；?，可以減少阿糖胞苷在體內(nèi)脫氨代謝失活依諾他濱R＝－COC21H43棕櫚酰阿糖胞苷R＝－COC15H31在體內(nèi)代謝成阿糖胞苷而起作用抗腫瘤作用比阿糖胞苷強而持久第八十五頁，共一百五十頁，2022年，8月28日85環(huán)胞苷(cyclocytidine)為合成阿糖胞苷的中間體體內(nèi)代謝比阿糖胞苷慢，作用時間較長，副作用較小用于各類急性白血病治療亦可用于治療單胞疹病毒角膜炎和虹膜炎第八十六頁，共一百五十頁，2022年，8月28日86阿扎胞苷(azacitidine)化學結構也和胞苷非常相似在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氮雜胞嘧啶核苷酸摻入RNA和DNA中形成非功能性的氮雜RNA和DNA臨床主要用于治療急性粒細胞白血病對結腸癌、乳腺癌也有一定的療效第八十七頁，共一百五十頁，2022年，8月28日87二、嘌呤類代謝物1.黃嘌呤類6-嘌呤硫醇一水合物purine-6-thiolmonohydrate簡稱6-MP，又名樂疾寧黃色結晶性粉末，無臭，味微甜。在水或乙醇中極微溶，在乙醇中幾乎不溶遇光易變色pka=7.8巰嘌呤Mercaptopurine第八十八頁，共一百五十頁，2022年，8月28日88巰嘌呤的性質(zhì)含有巰基，其乙醇溶液與醋酸鉛作用，生成黃色的巰嘌呤鉛沉淀。本品分子中的巰基可以與氨反應生成銨鹽而溶解，遇硝酸銀溶液生成不溶于熱硝酸的巰嘌呤銀白色沉淀。第八十九頁，共一百五十頁，2022年，8月28日89巰嘌呤為嘌呤類抗腫瘤藥物，結構與黃嘌呤相似在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚缘?-硫代次黃嘌呤核苷酸(即硫代肌苷酸)，抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黃嘌呤核苷酸(肌苷酸)轉(zhuǎn)變?yōu)檐账?AMP)還可抑制肌苷酸脫氫酶，阻止肌苷酸氧化為黃嘌呤核苷酸，從而抑制DNA和RNA的合成臨床主要用于各種急性白血病的治療，對絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎也有效缺點：易產(chǎn)生耐藥性，不溶于水，顯效慢第九十頁，共一百五十頁，2022年，8月28日90磺巰嘌呤鈉(sulfomercapinesodium)水溶性，起效快，毒性較低被腫瘤細胞中巰基化合物和酸性介質(zhì)選擇性分解成6-巰基嘌呤因為腫瘤組織pH較正常組織低，巰基化合物含量也比較高，因此對腫瘤有一定的選擇性第九十一頁，共一百五十頁，2022年，8月28日91巰嘌呤和磺巰嘌呤鈉的合成第九十二頁，共一百五十頁，2022年，8月28日922.鳥嘌呤類硫鳥嘌呤Thioguanine2-氨基嘌呤-6(H)硫酮簡稱6-TG淡黃色結晶性粉末無臭或幾乎無臭在水、乙醇或三氯甲烷中不溶在稀氫氧化鈉溶液中易溶第九十三頁，共一百五十頁，2022年，8月28日93硫鳥嘌呤Thioguanine為鳥嘌呤的衍生物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為硫代鳥嘌呤核苷酸(TGRP）阻止嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)換，從而影響DNA和RNA的合成臨床主要用于各類型白血病與阿糖胞苷合用，可提高療效第九十四頁，共一百五十頁，2022年，8月28日94噴妥司汀(pentostatin)次黃嘌呤核苷的擴環(huán)衍生物對腺苷酸脫氨酶（ADA）具有強抑制作用也可抑制RNA的合成，加劇DNA的損害主要用于白血病的治療。ADA——廣泛存在于哺乳類動物的組織中，但在淋巴組織中活性最高通過對腺苷酸和去氧腺苷酸(dAdO)的不可逆去氨基作用控制細胞內(nèi)腺苷酸水平，從而抑制核苷酸還原酶，進而阻斷DNA的合成第九十五頁，共一百五十頁，2022年，8月28日95噴妥司汀(pentostatin)結晶性粉未mp.220~225℃[α]23D+73.0(pH7)。對ADA具有強抑制作用也可抑制RNA的合成，加劇DNA的損害主要用于白血病的治療第九十六頁，共一百五十頁，2022年，8月28日96三、葉酸類代謝物核酸生物合成所需的代謝物，是紅細胞發(fā)育生長的重要因子，可用作抗貧血藥參與了許多重要的生物合成過程當體內(nèi)葉酸缺乏時，會導致白細胞減少因此葉酸拮抗物可用于緩解急性白血病葉酸(folicacid)第九十七頁，共一百五十頁，2022年，8月28日97葉酸拮抗物甲氨蝶呤(methotrexate)

L-(+)-N-[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲?；鵠谷氨酸N-[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinyl)methyl]methylamino]benzoyl]-L-glutamicacid又名氨甲蝶呤、氨甲基葉酸，簡稱MTX第九十八頁，共一百五十頁，2022年，8月28日98甲氨蝶呤(methotrexate)橙黃色結晶性粉末在水、乙醇、三氯甲烷或乙醚中幾乎不溶在稀堿溶液中易溶，在稀鹽酸中溶解pka為4.8，5.5等單水合物的mp.185~204℃(分解)第九十九頁，共一百五十頁，2022年，8月28日99甲氨蝶呤(methotrexate)在強酸性溶液中不穩(wěn)定，酰胺鍵發(fā)生水解，生成谷氨酸和蝶呤酸而失去活性。和二氫葉酸還原酶的親和力比二氫葉酸強1000倍，幾乎是不可逆地和二氫葉酸還原酶結合干擾胸腺嘧啶脫氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成對DNA和RNA的合成均可抑制，阻礙腫瘤細胞的生長第一百頁，共一百五十頁，2022年，8月28日100甲氨蝶呤(methotrexate)大劑量引起中毒時，可用亞葉酸鈣解救。亞葉酸鈣可提供四氫葉酸，所以與甲氨蝶呤合用可降低毒性，不降低抗腫瘤活性。主要用于治療急性白血病、絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎對頭頸部腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、消化道癌和惡性淋巴癌也有一定效用第一百零一頁，共一百五十頁，2022年，8月28日101抗腫瘤藥的分類根據(jù)作用原理及來源不同，可分為：生物烷化劑抗代謝藥物抗腫瘤抗生素抗腫瘤天然藥物有效成分及其衍生物第一百零二頁，共一百五十頁，2022年，8月28日102第三節(jié)抗腫瘤抗生素由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學物質(zhì)大多是直接作用于DNA或嵌入DNA中干擾其功能，為細胞周期非特異性藥物常用的主要有:多肽類、醌類第一百零三頁，共一百五十頁，2022年，8月28日103一、多肽類抗生素放線菌素DdactinomycinD又稱更生霉素放線菌S.Parvullus中分離第一百零四頁，共一百五十頁，2022年，8月28日104一、多肽類抗生素為鮮紅色或紅色結晶，或橙紅色結晶性粉末；無臭有引濕性在丙酮、三氯甲烷、異丙醇中易溶，在甲醇中略溶、乙醇中微溶、水中幾乎不溶在乙醇溶液中顯左旋性。水溶液不穩(wěn)定酸、堿或高溫都能加速其分解第一百零五頁，共一百五十頁，2022年，8月28日105一、多肽類抗生素母核：3-氨基-1,8-二甲基2-吩噁嗪酮-4,5-二甲酸兩個多肽酯環(huán)通過羧基相連接而成L-ThrL-蘇氨酸D-ValD-纈氨酸L-ProL-脯氨酸MeGlyN-甲基甘氨酸L-MeValL-N-甲基纈氨酸第一百零六頁，共一百五十頁，2022年，8月28日106放線菌素D與DNA結合能力較強，但結合的方式是可逆的主要是抑制以DNA為模板的RNA多聚酶，從而抑制RNA的合成與DNA結合的方式可能是通過其母核吩噁嗪酮嵌入DNA的堿基對之間，和堿基對形成氫鍵，而其肽側鏈位于DNA雙螺旋的小溝內(nèi)第一百零七頁，共一百五十頁，2022年，8月28日107放線菌素D主要用于治療惡性淋巴瘤、霍奇金病、腎母細胞瘤、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎等與其他抗腫瘤藥合用可提高療效與放療結合可提高腫瘤對放療的敏感性第一百零八頁，共一百五十頁，2022年，8月28日108博萊霉素（bleomycin）又稱爭光霉素，BLM從放線菌Streptomycesverticillus中分離水溶性堿性糖肽抗生素第一百零九頁，共一百五十頁，2022年，8月28日109博萊霉素（bleomycin）博來霉素A2R＝博來霉素A5R＝培洛霉素R＝（平陽霉素）（博來霉素的衍生物）第一百一十頁，共一百五十頁，2022年，8月28日110博萊霉素（bleomycin）臨床上以A2(占50%以上)為主要成分直接作用于腫瘤細胞的DNA，使DNA鏈斷裂和裂解，最終導致腫瘤細胞死亡博來霉素對鱗狀上皮細胞癌、宮頸癌和腦癌都有效與放射治療合并應用，可提高療效平陽霉素對鱗癌有較好療效，而肺毒性相對較低第一百一十一頁，共一百五十頁，2022年，8月28日111二、醌類抗生素1.蒽醌類抗生素多柔比星表柔比星柔紅霉素佐柔比星阿柔比星第一百一十二頁，共一百五十頁，2022年，8月28日112蒽醌類抗生素蒽醌嵌合到DNA中，每6個堿基對嵌入2個蒽醌環(huán)蒽醌環(huán)的長軸與堿基對的氫鍵呈垂直取向，9位的氨基糖位于DNA的小溝處，D環(huán)插到大溝部位使堿基對之間的距離由原來的0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解第一百一十三頁，共一百五十頁，2022年，8月28日113多柔比星Doxorubicin又稱阿霉素由Streptomycespeucetium

var.caesius產(chǎn)生臨床上常用其鹽酸鹽四環(huán)結構柔紅霉酮(daunomycinone)第一百一十四頁，共一百五十頁，2022年，8月28日114表柔比星表阿霉素，epirubicin由多柔比星結構改造而來柔紅霉糖4‘位的OH差向異構化用于乳腺癌、淋巴瘤、軟組織肉瘤、小細胞肺癌等實體瘤及白血病的治療對白血病和其他實體瘤的療效與多柔比星相似，但骨髓抑制和心臟毒性比多柔比星低25%第一百一十五頁，共一百五十頁，2022年，8月28日115柔紅霉素Daunorubicin和多柔比星結構上的相似性可從柔紅霉素通過化學轉(zhuǎn)化得到，或通過化學全合成得到。第一百一十六頁，共一百五十頁，2022年，8月28日116多柔比星和柔紅霉素的主要毒副作用為骨髓抑制和心臟毒性可能是醌環(huán)被還原成半醌自由基，誘發(fā)脂質(zhì)過氧化反應，引起心肌損傷第一百一十七頁，共一百五十頁，2022年，8月28日117佐柔比星(zorubicin)柔紅霉素的基礎上進行結構改造得到用于急性淋巴細胞白血病和急性原始粒細胞白血病療效與柔紅霉素相似第一百一十八頁，共一百五十頁，2022年，8月28日118阿柔比星(aclarubicin)阿克拉霉素放線菌Streptomycesgalilaeus對子宮體癌、胃腸道癌、胰腺癌、肝癌和急性白血病都有效對柔紅霉素產(chǎn)生耐藥的病例仍有效選擇性地抑制DNA的合成心臟毒性低于其他蒽環(huán)抗生素第一百一十九頁，共一百五十頁，2022年，8月28日119蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的構效關系A環(huán)的幾何結構和取代基對保持其活性至關重要C-9和C-7位的手性不能改變，否則將失去活性若9,10位引人雙鍵，則使A環(huán)結構改變而喪失活性。C-13的羰基和C-9的羥基與DNA雙螺旋的堿基對產(chǎn)生氫鍵作用若將C-9位由羥基換成甲基，則蒽酮與DNA親和力下降而活性喪失用其它有氨基(或烴胺基)的側鏈代替氨基糖有可能保持活性而減小心臟毒性第一百二十頁，共一百五十頁，2022年，8月28日120米托蒽醌Mitoxantrone1,4-二羥基-5,8-雙[[2-[(2-羥乙基)氨基]乙基]氨基]-9,10-蒽醌1,4-hydroxy-5,8-bis[[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]-9,10-anthracenedione

第一百二十一頁，共一百五十頁，2022年，8月28日121米托蒽醌Mitoxantrone藍黑色結晶，無臭有吸濕性，成三水合物或四水合物mp.203~205℃，其游離堿mp.162~164℃在水中溶解，乙醇中微溶，氯仿中不溶固體非常穩(wěn)定，在堿性水溶液中有可能降解第一百二十二頁，共一百五十頁，2022年，8月28日122米托蒽醌是細胞周期非特異性藥物能抑制DNA和RNA合成抗腫瘤作用是多柔比星的5倍，心臟毒性較小用于治療晚期乳腺癌、非何杰金氏病淋巴瘤和成人急性非淋巴細胞白血病復發(fā)第一百二十三頁，共一百五十頁，2022年，8月28日123米托蒽醌的代謝米托蒽醌鹽酸鹽進入體內(nèi)后很快被吸收進入組織在尿中發(fā)現(xiàn)有側鏈被氧化成羧基的代謝產(chǎn)物第一百二十四頁，共一百五十頁，2022年，8月28日124比生群Bisantrene為減少蒽酮抗生素結構中的非平面環(huán)部分和氨基糖側鏈設計、合成了一些蒽環(huán)類的化合物雙-[(4,5-二氫-1-H-咪唑基)]-9,10-蒽二醛腙抗瘤譜與米托蒽醌相似,無明顯的心臟毒性第一百二十五頁，共一百五十頁，2022年，8月28日1252.對苯二醌類抗生素絲裂霉素C(mitomycinC)放線菌H2760菌株培養(yǎng)液自力霉素對各種腺癌有效由于會引起骨髓抑制的毒性反應，較少單獨應用第一百二十六頁，共一百五十頁，2022年，8月28日126抗腫瘤藥的分類根據(jù)作用原理及來源不同，可分為：生物烷化劑抗代謝藥物抗腫瘤抗生素抗腫瘤天然藥物有效成分及其衍生物第一百二十七頁，共一百五十頁，2022年，8月28日127第四節(jié)抗腫瘤植物有效成分及其衍生物喜樹堿類長春堿類紫杉烷類第一百二十八頁，共一百五十頁，2022年，8月28日128一、喜樹堿及羥基喜樹堿洪桐科植物喜樹(CamptothecaaccuminataDecaisene)五個稠合環(huán)的內(nèi)酯生物堿喜樹堿10-羥基喜樹堿第一百二十九頁，共一百五十頁，2022年，8月28日129喜樹堿由五個環(huán)稠合而成：其中A、B環(huán)構成喹啉環(huán)，C環(huán)為吡咯環(huán)，D環(huán)為吡啶酮結構，E環(huán)為一個α-羥基內(nèi)酯環(huán)二個氮原子：內(nèi)酰胺氮原子、喹啉氮原子堿性都比較弱，與酸不能形成穩(wěn)定的鹽天然的喜樹堿為右旋，分子中唯一的手性中心C20為S型第一百三十頁，共一百五十頁，2022年，8月28日130喜樹堿不溶水，幾乎不溶于有機溶劑，臨床應用困難早期臨床用喜樹堿的水溶性鈉鹽開環(huán)形式產(chǎn)生毒性且抗癌活性差較強的細胞毒性，對消化道腫瘤、肝癌、膀胱癌和白血病等惡性腫瘤有較好的療效副作用：對泌尿系統(tǒng)的毒性比較大，主要為尿頻、尿痛和尿血等第一百三十一頁，共一百五十頁，2022年，8月28日131羥基喜樹堿毒性比喜樹堿低，很少引起血尿和肝腎功能損傷，臨床主要用于腸癌、肝癌和白血病的治療水溶性也比較差，臨床應用中受到限制曾將E環(huán)的內(nèi)酯環(huán)打開制成水溶性的羥基酸鈉鹽在體內(nèi)環(huán)合形成喜樹堿起作用但鈉鹽的活性只有喜樹堿的1/10需加大用量，毒副反應加大第一百三十二頁，共一百五十頁，2022年，8月28日132喜樹堿衍生物R1R2R3伊立替康拓撲替康9-氨基喜樹堿-H-OH-H-H-H-H-C2H5

第一百三十三頁，共一百五十頁，2022年，8月28日133第四節(jié)抗腫瘤植物有效成分及其衍生物喜樹堿類長春堿類紫杉烷類第一百三十四頁，共一百五十頁，2022年，8月28日134二、長春堿及其衍生物夾竹桃科植物長春花(CatharanthzuRoseus或VincaRoseaL)干擾蛋白質(zhì)合成與微管蛋白結合，阻止微管蛋白雙聚體聚合成微管誘使微管在細胞內(nèi)聚集形成聚集體，使紡錘體不能形成，使腫瘤細胞停止于分裂中期長春堿(vinblastine，VLB)長春新堿(vincristine，VCR)長春地辛(VES)長春瑞濱。第一百三十五頁，共一百五十頁，2022年，8月28日135硫酸長春堿VinblastineSulfate白色或類白色的結晶性粉末，無臭有引濕性，遇光或熱易變黃在水中易溶，乙醇中微溶，甲醇和氯仿中溶解第一百三十六頁，共一百五十頁，2022年，8月28日136硫酸長春堿VinblastineSulfate與1%硫酸鈰銨的磷酸溶液顯紫色(吲哚類生物堿)吲哚環(huán)極易被氧化，光照或加熱情況下很容易變色熱不穩(wěn)定，加熱下，一分子中-COOCH3遷移到另一分子的-N原子上，隨后發(fā)生類似Hofmann型的消除第一百三十七頁，共一百五十頁，2022年，8月28日137長春新堿又名醛基長春堿，商品