藥理學(xué)-抗心絞痛藥

1第一節(jié)概述第1頁(yè)/共55頁(yè)第一頁(yè)，共56頁(yè)。2心絞痛(anginapectoris)是冠狀動(dòng)脈供血不足引起的心肌急劇的、暫時(shí)的缺血與缺氧綜合癥。臨床癥狀為胸骨后及心前區(qū)陣發(fā)性絞痛或悶痛，常放射至左肩或左上肢，持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘。最常見(jiàn)原因是動(dòng)脈粥樣硬化。第2頁(yè)/共55頁(yè)第二頁(yè)，共56頁(yè)。3由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起供血不足所致心肌缺血,統(tǒng)稱(chēng)

---冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)短時(shí)和嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈供血不足所致急性缺血

---心絞痛持續(xù)和嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈供血不足所致急性缺血

---心肌梗死第3頁(yè)/共55頁(yè)第三頁(yè)，共56頁(yè)。4冠心病的病因冠狀動(dòng)脈：----粥樣硬化、狹窄或部分閉塞、引起供血障礙。血液：----凝血功能增強(qiáng)，血栓形成；動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂，局部形成血栓突然阻塞冠狀動(dòng)脈所致。第4頁(yè)/共55頁(yè)第四頁(yè)，共56頁(yè)。5第5頁(yè)/共55頁(yè)第五頁(yè)，共56頁(yè)。6第6頁(yè)/共55頁(yè)第六頁(yè)，共56頁(yè)。7心絞痛的分型1.勞累性心絞痛

(anginapectorisofeffort)：主要由勞累、情緒激動(dòng)或其他增加心肌耗氧量的因素所誘發(fā)，休息或舌下含服硝酸甘油可緩解。2.自發(fā)性心絞痛（anginapectorisatrest）：心絞痛發(fā)作與心肌耗氧量無(wú)明顯關(guān)系，多發(fā)生于安靜狀態(tài)，癥狀重，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，且不易被硝酸甘油緩解。3.混合性心絞痛（mixedpatternofangina）：勞累性和自發(fā)性心絞痛混合出現(xiàn)，在心肌需氧量增加或者無(wú)明顯增加時(shí)都可發(fā)生。第7頁(yè)/共55頁(yè)第七頁(yè)，共56頁(yè)。8心絞痛的分型1.穩(wěn)定型心絞痛:是指勞累性心絞痛病程穩(wěn)定一個(gè)月以上而病情穩(wěn)定不變者2.不穩(wěn)定性心絞痛:包括初發(fā)型心絞痛、惡化型心絞痛及自發(fā)性心絞痛3.變異型心絞痛:常在夜間或休息時(shí)發(fā)作，主要由冠狀動(dòng)脈痙攣引起。第8頁(yè)/共55頁(yè)第八頁(yè)，共56頁(yè)。9第9頁(yè)/共55頁(yè)第九頁(yè)，共56頁(yè)。10抗心絞痛藥作用機(jī)制①舒張動(dòng)、靜脈血管,降低心臟前后負(fù)荷↓,心率→↓耗氧。②舒張冠狀動(dòng)脈，解除冠脈痙攣,增加側(cè)支循環(huán)→冠脈供血↑→↑供氧。③抗血小板，抗血栓形成。第10頁(yè)/共55頁(yè)第十頁(yè)，共56頁(yè)。11心絞痛的治療1.飲食治療2.藥物治療3.介入治療4.手術(shù)治療第11頁(yè)/共55頁(yè)第十一頁(yè)，共56頁(yè)。12第12頁(yè)/共55頁(yè)第十二頁(yè)，共56頁(yè)。13第13頁(yè)/共55頁(yè)第十三頁(yè)，共56頁(yè)。14主動(dòng)脈-冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)第14頁(yè)/共55頁(yè)第十四頁(yè)，共56頁(yè)。15第15頁(yè)/共55頁(yè)第十五頁(yè)，共56頁(yè)。16第16頁(yè)/共55頁(yè)第十六頁(yè)，共56頁(yè)。17抗心絞痛藥物分類(lèi)1.硝酸酯類(lèi)：硝酸甘油（nitroglycerin）2.β-受體阻斷藥：普萘洛爾（propranolol）3.鈣通道阻滯藥：硝苯地平（nifedipine）維拉帕米（verepamil）地爾硫卓（diltiazem）第17頁(yè)/共55頁(yè)第十七頁(yè)，共56頁(yè)。18一、硝酸酯類(lèi)硝酸甘油硝酸異山梨酯（消心痛）硝酸戊四醇酯第18頁(yè)/共55頁(yè)第十八頁(yè)，共56頁(yè)。191864年合成，為炸藥成分，1879年Murrel首次報(bào)道硝酸甘油可用于心絞痛的治療。諾貝爾第19頁(yè)/共55頁(yè)第十九頁(yè)，共56頁(yè)。20第20頁(yè)/共55頁(yè)第二十頁(yè)，共56頁(yè)。21硝酸甘油（nitroglycerin）【體內(nèi)過(guò)程】口服因受“首關(guān)效應(yīng)”的影響，生物利用度僅

8%，故臨床不能口服用藥。舌下含服因其脂溶性高，極易由口腔粘膜吸收，血藥濃度很快達(dá)峰，生物利用度達(dá)

80%，1～2min生效，作用維持20～30min。第21頁(yè)/共55頁(yè)第二十一頁(yè)，共56頁(yè)。22該藥因脂溶性強(qiáng)，也可經(jīng)皮膚吸收，慢且持久。主要在肝臟代謝，代謝物由腎臟排出，血漿t1/2為2～4min。第22頁(yè)/共55頁(yè)第二十二頁(yè)，共56頁(yè)。23硝酸甘油的常用劑型

舌下片：0.3-0.6mg/次，≤2mg/d，1-2min生效。氣霧劑：0.4mg/次，吸入給藥，30s生效。貼膜劑：臨睡前貼于前胸，每次一貼，維持24h。軟膏劑：2%，上臂、腹臂、前胸、直徑1-2cm。靜脈滴注：從5-10μg/min開(kāi)始，逐漸增量。第23頁(yè)/共55頁(yè)第二十三頁(yè)，共56頁(yè)。24【藥理作用】

基本作用是松弛各種平滑肌，但對(duì)不同組織器官的選擇性有差別,以對(duì)血管平滑肌的作用最為明顯，能舒張全身靜脈和動(dòng)脈，尤其是靜脈。對(duì)胃腸道、膽道、支氣管和泌尿道等平滑肌的松弛作用弱，沒(méi)有治療價(jià)值。第24頁(yè)/共55頁(yè)第二十四頁(yè)，共56頁(yè)。25第25頁(yè)/共55頁(yè)第二十五頁(yè)，共56頁(yè)。262.擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加缺血區(qū)血流量①選擇性擴(kuò)張較大的心外膜血管和輸送血管而對(duì)阻力血管的舒張作用較弱；②開(kāi)放側(cè)支循環(huán)；③增加缺血區(qū)血供。第26頁(yè)/共55頁(yè)第二十六頁(yè)，共56頁(yè)。27第27頁(yè)/共55頁(yè)第二十七頁(yè)，共56頁(yè)。283.降低左心室充盈壓，增加心內(nèi)膜供血心絞痛時(shí)心室壁張力和心室內(nèi)壓明顯增高，心內(nèi)膜層血管受壓明顯而致心內(nèi)膜下嚴(yán)重缺血。用硝酸甘油舒張容量血管，↓回心血量，↓心室內(nèi)壓；擴(kuò)張動(dòng)脈，↓室壁張力，↓室內(nèi)壓對(duì)心內(nèi)膜下層血管的壓迫，促使血流從心外膜更多地流向易缺血的心內(nèi)膜，增加心肌缺血區(qū)灌注量。第28頁(yè)/共55頁(yè)第二十八頁(yè)，共56頁(yè)。29第29頁(yè)/共55頁(yè)第二十九頁(yè)，共56頁(yè)。30抗心絞痛機(jī)制降低心肌耗氧量擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加缺血區(qū)血流量降低左心室充盈壓，增加心內(nèi)膜供血第30頁(yè)/共55頁(yè)第三十頁(yè)，共56頁(yè)。31硝酸甘油【作用機(jī)制】

一氧化氮NO供體，NO激活GC增加細(xì)胞內(nèi)cGMP的含量，減少內(nèi)鈣釋放及外鈣內(nèi)流；使MLCK去磷酸化而松弛血管平滑肌。第31頁(yè)/共55頁(yè)第三十一頁(yè)，共56頁(yè)。32第32頁(yè)/共55頁(yè)第三十二頁(yè)，共56頁(yè)。33【臨床應(yīng)用】1.心絞痛舌下含服用于各型心絞痛發(fā)作，穩(wěn)定型心絞痛（首選）。也可預(yù)防發(fā)作，與β受體阻斷藥合用能提高療效。2.急性心肌梗塞及早小劑量、短時(shí)間靜脈注射給藥。3.心功能不全降低心臟前、后負(fù)荷。要配合強(qiáng)心苷和利尿藥。第33頁(yè)/共55頁(yè)第三十三頁(yè)，共56頁(yè)。34【不良反應(yīng)及耐受性】1.血管舒張反應(yīng)搏動(dòng)性頭痛、面紅、眼內(nèi)壓升高、體位性低血壓和暈厥、反射性心率加快（加重病情）

注:①不能立位給藥;②不宜臥位給藥;③宜坐位或半臥位給藥;第34頁(yè)/共55頁(yè)第三十四頁(yè)，共56頁(yè)。352.高鐵血紅蛋白癥

硝酸酯類(lèi)是氧化劑，超大劑量時(shí)→可將Hb中的

Fe2+氧化成Fe3+(Fe2+→Fe3+)→高鐵Hb→攜帶

O2的能力↓→病人出現(xiàn)紫紺、嘔吐；必要時(shí)給予亞甲藍(lán)靜脈注射，可以將高鐵血紅蛋白還原成血紅蛋白?！静涣挤磻?yīng)及耐受性】第35頁(yè)/共55頁(yè)第三十五頁(yè)，共56頁(yè)。363.快速耐受性連續(xù)用藥1-2周左右可產(chǎn)生，但停藥1-2周后耐受性可消失。機(jī)制：可能與體內(nèi)-SH耗竭有關(guān)。預(yù)防:①采用小劑量間歇給藥，②補(bǔ)充-SH

供體,如:N-乙酰半胱氨酸或蛋氨酸.③聯(lián)合應(yīng)用ACEI及利尿藥【不良反應(yīng)及耐受性】第36頁(yè)/共55頁(yè)第三十六頁(yè)，共56頁(yè)。374.其他:硝酸甘油須避光、密閉保存，一般保存時(shí)間

3-6個(gè)月.如在含服時(shí)舌下無(wú)燒灼感，頭不發(fā)脹，可能藥物已失效，應(yīng)予更換?！静涣挤磻?yīng)及耐受性】第37頁(yè)/共55頁(yè)第三十七頁(yè)，共56頁(yè)。38口訣舌下含服取坐位，既能預(yù)防也應(yīng)急。劑量過(guò)大有征兆，頭痛心悸血壓低。三片無(wú)效有問(wèn)題，急性心梗要考慮。隨身攜帶防不測(cè)，藥物失效及時(shí)替。第38頁(yè)/共55頁(yè)第三十八頁(yè)，共56頁(yè)。39硝酸異山梨酯（消心痛）與硝酸甘油機(jī)制和作用相似，但作用較弱、較慢、較持久。其代謝產(chǎn)物仍具有擴(kuò)張血管和抗心絞痛作用。個(gè)體差異大，。主要口服用于心絞痛的預(yù)防和心肌梗塞后心衰的長(zhǎng)期治療。第39頁(yè)/共55頁(yè)第三十九頁(yè)，共56頁(yè)。40二β受體阻斷藥可選用：普萘洛爾、噻嗎洛爾、美托洛爾、醋丁洛爾、吲哚洛爾、阿替洛爾本類(lèi)藥通過(guò)阻斷β受體，降低交感N興奮引起的心收縮力↑，心率↑，耗氧↑等。第40頁(yè)/共55頁(yè)第四十頁(yè)，共56頁(yè)。411.降低心肌耗氧量心絞痛時(shí)交感活性增強(qiáng)，心肌局部和血中兒茶酚胺含量↑↑，更大程度激動(dòng)β受體，心肌收縮力↑，心率↑、血管收縮，使左心室后負(fù)荷↑，耗氧量↑心率加快，心室舒張時(shí)間相對(duì)縮短，使冠脈血流量減少，加重心肌缺氧?！舅幚碜饔谩康?1頁(yè)/共55頁(yè)第四十一頁(yè)，共56頁(yè)。42用藥后阻斷心肌β受體，心率↓，心肌收縮力↓，耗氧量↓↓。抑制心肌收縮力心室容積↑射血時(shí)間↑耗氧量↑→綜合來(lái)看，心肌耗氧是減少第42頁(yè)/共55頁(yè)第四十二頁(yè)，共56頁(yè)。432.改善缺血區(qū)供血阻斷β受體，心率↓，舒張期↑，冠脈灌注時(shí)間↑，有利于血液從心外膜血管流向易缺血的心內(nèi)膜。用藥后心肌耗氧量↓，非缺血區(qū)血管阻力相對(duì)增高，促使血液向缺血區(qū)已舒張的阻力血管流動(dòng)，↑缺血區(qū)的供血。增加側(cè)支循環(huán)，增加缺血區(qū)血液灌注。第43頁(yè)/共55頁(yè)第四十三頁(yè)，共56頁(yè)。443.改善心肌代謝①阻斷β受體，抑制脂肪分解酶活性，減少心肌游離脂肪酸含量；②促進(jìn)氧自血紅蛋白上解離下來(lái)而增加全身組織包括心肌的供氧。第44頁(yè)/共55頁(yè)第四十四頁(yè)，共56頁(yè)。45①適用于對(duì)硝酸酯類(lèi)不敏感或療效差的穩(wěn)定型心絞痛患者，療效肯定,對(duì)伴有高血壓或心律失?；颊哂葹檫m用。②變異型心絞痛不宜應(yīng)用③治療心梗（慎用）?！九R床應(yīng)用】第45頁(yè)/共55頁(yè)第四十五頁(yè)，共56頁(yè)。46【應(yīng)用注意】①普萘洛爾個(gè)體差異較大，宜從小劑量開(kāi)始逐漸增加劑量；②停藥時(shí)應(yīng)逐漸減量,突然停藥可致心絞痛加劇和誘發(fā)心肌梗死.③對(duì)心功能不全、支氣管哮喘及心動(dòng)過(guò)緩者不宜應(yīng)用。長(zhǎng)期使用可使血脂升高，血脂異常患者禁用。第46頁(yè)/共55頁(yè)第四十六頁(yè)，共56頁(yè)。47β受體阻斷藥與硝酸酯類(lèi)合用

優(yōu)點(diǎn)：協(xié)同降低耗氧量，提高療效→協(xié)同作用。β受體阻斷藥對(duì)抗硝酸酯類(lèi)的反射性心率加快、心肌收縮力增強(qiáng)硝酸酯類(lèi)縮小β受體阻斷藥引起的心室容積增大、射血時(shí)間延長(zhǎng)。缺點(diǎn)：過(guò)度降壓，減少冠脈血流，對(duì)心絞痛不利。第47頁(yè)/共55頁(yè)第四十七頁(yè)，共56頁(yè)。48第48頁(yè)/共55頁(yè)第四十八頁(yè)，共56頁(yè)。49三鈣通道阻滯藥硝苯地平、維拉帕米、地爾硫卓、氨氯地平抗心絞痛作用及機(jī)制1.降低心肌耗氧量：①通過(guò)阻滯鈣通道，抑制Ca2+內(nèi)流，心肌收縮力↓，耗氧量↓②通過(guò)阻滯慢反應(yīng)細(xì)胞竇房結(jié)的4相Ca2+內(nèi)流→自律性↓→心率↓→使心肌耗氧量↓第49頁(yè)/共55頁(yè)第四十九頁(yè)，共56頁(yè)。502.舒張冠狀血管：擴(kuò)張輸送血管及小阻力血管，對(duì)處于痙攣狀態(tài)的血管有顯著解除痙攣的作用，從而增加缺血區(qū)的血液灌注。增加側(cè)枝循環(huán)，改善缺血區(qū)的供血和供氧。第50頁(yè)/共55頁(yè)第五十頁(yè)，共56頁(yè)。513.保護(hù)缺血心肌細(xì)胞：①心肌缺血時(shí):

可增加細(xì)胞膜對(duì)Ca2+的通透性,增加外鈣內(nèi)流或干擾細(xì)胞內(nèi)Ca2+向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)→使胞內(nèi)Ca2+積聚,

特別是線粒體內(nèi)Ca2+超負(fù)荷→從而失去氧化磷酸化的能力→促使細(xì)胞死亡;②鈣通道阻滯藥:

通過(guò)阻滯細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流→減輕缺血心肌細(xì)胞的Ca2+超負(fù)荷→從而保護(hù)心肌細(xì)胞，避免壞死。第51頁(yè)/共55頁(yè)第五十一頁(yè)，共56頁(yè)。524.抑制血小板聚集：不穩(wěn)定型心絞痛與血小板粘附和聚集、冠狀動(dòng)脈血流減少有關(guān)，Ca2+

通道阻滯藥阻滯Ca2+內(nèi)流，降低血小板內(nèi)

Ca2+濃度，抑