放射治療聯(lián)合免疫治療

放射治療聯(lián)合免疫治療第一頁，共七十六頁，2022年，8月28日今天的話題放射治療的尖端技術(shù)—精準(zhǔn)穩(wěn)？診斷技術(shù)的進(jìn)展推進(jìn)了個體化治療我們對腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸了解多少？腫瘤免疫治療現(xiàn)狀放療對腫瘤免疫的影響第二頁，共七十六頁，2022年，8月28日放射治療消除癌癥與尖端技術(shù)第三頁，共七十六頁，2022年，8月28日腫瘤局部--精密醫(yī)學(xué)物理學(xué)運(yùn)動控制精度精準(zhǔn)診療腫瘤放射治療的理想境界只對腫瘤進(jìn)行照射，不給腫瘤周圍正常組織照射。達(dá)到:殺滅腫瘤,又不產(chǎn)生明顯的放射毒性和并發(fā)癥第四頁，共七十六頁，2022年，8月28日精確放射治療技術(shù)—SBRT、SABR-大劑量的單次或低分割(少于5次分割）

-高度幾何學(xué)的精準(zhǔn)度(-1mm)腫瘤銳利的邊緣

-SBRT治療過程需要一個高可行度的邊緣立體定向放射治療:SBRT立體消融放療：

SABR第五頁，共七十六頁，2022年，8月28日早期NSCLC的SBRT：里程碑意義RTOG0236研究美國蒂默曼--Timmerman報告了59例NSCLC無法耐受手術(shù)的早期（T1-2NOMO，中位年齡72歲）59例患者中有55例可行分析評價，其余44例為T1，11例為T2SBRT方案：18Gy/f,54Gy/3f/14d,間隔40小時-8天（組織密度糾正計算后）結(jié)果:中位生存期32.6個月

2年LCR93.7%3年LCR97.6%LRC-87%2年P(guān)FS66.6%3年P(guān)FS48.3%MOS：48.1M2年OS72.0%3年OS55.8%RobertTimmerman,etal.JAMA,2010;303(11):1070-1076患者對SBRTDE的耐受性：研究方案預(yù)設(shè)的3級及4級不良事件發(fā)生率為12.7%和3.6%

其包括：缺氧、低鈣血癥、肺炎及肺功能的減退T1-2N0M0PeripheralNSCLC,MedicallyInoperable18Gyx3fx(54Gy*)over1.5-2weeks2-yearactuarialprimarytumorcontrol,DFS,toxicity,OSPopulationTreatmentEndpoints第六頁，共七十六頁，2022年，8月28日PrimaryLRDistantRFSOS*Grade3/4ToxicityTreatment-RelatedDeath4%10%3%86%95%10%/0%0%0%4%9%80%79%44%?4%SABR手術(shù)Failure,Survival,Toxicity,andTreatment-RelatedDeathat3Years*p=0.037Changetal.,LancetOncol.2015Jun;16(6):630-7Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌隨機(jī)分組：SABR與手術(shù)無復(fù)發(fā)生存總生存并發(fā)癥:3級以上治療相關(guān)并發(fā)癥Surgery高于SBRTSBRT(31pts)Surgery(27pts)HRP-value3-yrPFS86%80%0.690.543-yrOS95%79%0.140.037第七頁，共七十六頁，2022年，8月28日PatternoffailureafterSABRinstageINSCLC1092ptswithmedianF/U31.7monthsLocalfailure3.7% LNfailure7.2% DM:16.6%

在Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌SABR后失效模式(ZhaoandChang,Int.JRadOncBioPhy,2015)治療前老年男性腺癌,PET/CT分期:cT1N0M0;

Stage

IA;

50Gy/5f,BED=100Gy治療后1月復(fù)查典型病例I期NSCLC中10%發(fā)現(xiàn)CTC;15%區(qū)域LN有微轉(zhuǎn)移;17%發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移局部加全身治療???第八頁，共七十六頁，2022年，8月28日今天的話題放射治療的尖端技術(shù)—精準(zhǔn)穩(wěn)？診斷技術(shù)的進(jìn)展推進(jìn)了個體化治療我們對腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸了解多少？腫瘤免疫治療現(xiàn)狀放療對腫瘤免疫的影響第九頁，共七十六頁，2022年，8月28日NSCLC診斷：從解剖學(xué)的圖像/組織學(xué)第十頁，共七十六頁，2022年，8月28日NSCLC診斷：非小細(xì)胞肺癌驅(qū)動突變譜中國人群肺鱗癌基因突變譜JClinOncol,2012，Chest2014(Ourowndata)第十一頁，共七十六頁，2022年，8月28日NSCLC診斷：非小細(xì)胞肺癌精確分子分型中國非小細(xì)胞肺癌人群驅(qū)動突變譜EGFR:Science,2004,NewEnglandJMed,2004HER2:CancerCell,2002ALK:Nature,2007RET:NatureMed,2012ROS1:Cell,2011BRAF:Nature,2009AKT1:Nature,2010FGFR:Science,2012循環(huán)腫瘤細(xì)胞/脫氧核糖核酸，單細(xì)胞分子分析/途徑和免疫學(xué)的作用第十二頁，共七十六頁，2022年，8月28日Crowley,E.etal.Nat.Rev.Clin.Oncol.2013,10:472–484低濃度：在晚期癌癥平均17ng/ml血漿低比例：腫瘤DNA可以介于0.01%和93%之間0.01%and93%ctDNA檢測方法在EGFR突變：普遍應(yīng)用Real-timemonitoringRepresentingsummationofspatialheterogeneitycfDNA的特征

外周血是由于它的非侵入性的和容易獲得理想的標(biāo)本。ctDNA被釋放到細(xì)胞凋亡和壞死的原發(fā)腫瘤細(xì)胞血、轉(zhuǎn)移或CTC和已被證明具有相同的遺傳特征與相應(yīng)的腫瘤組織。

使用血漿DNA的表皮生長因子受體的突變檢測可以擴(kuò)散到每一個病人。特別是，它來自不同的腫瘤區(qū)域，并可能克服組織中的表皮生長因子受體突變的異質(zhì)性。同時，動態(tài)監(jiān)測EGFRTKI敏感及耐藥基因可以提高非小細(xì)胞肺癌患者的全過程管理。第十三頁，共七十六頁，2022年，8月28日PresentedByEnriquetaFelipat2015ELCC從基礎(chǔ)臨床病理特征到基因型肺癌治療的革命增加增加腫瘤的個體化治療組織學(xué)分子分型第十四頁，共七十六頁，2022年，8月28日今天的話題放射治療的尖端技術(shù)—精準(zhǔn)穩(wěn)？診斷技術(shù)的進(jìn)展推進(jìn)了個體化治療我們對腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸了解多少？腫瘤免疫治療現(xiàn)狀放療對腫瘤免疫的影響第十五頁，共七十六頁，2022年，8月28日實(shí)體腫瘤機(jī)制的復(fù)雜性多通路、多基因的共同作用每個基因可能存在DNA、RNA或蛋白質(zhì)多水平的異常同一基因也可能同時存在多個突變位點(diǎn)研究策略候選基因法（正向，驗(yàn)證已知）基于高通量技術(shù)平臺的組學(xué)研究（逆向、發(fā)現(xiàn)未知）第十六頁，共七十六頁，2022年，8月28日影響腫瘤免疫周期的治療方法1.腫瘤細(xì)胞抗原釋放ChemotherapyRadiationtherapyTargetedtherapy2.腫瘤抗原提呈Vaccines、IFN-α、GM-CSF

Anti-CD40、TLRagonist3.活化Anti-CTLA4Anti-CD137Anti-CX40Anti-CD27IL-2、IL-124.T細(xì)胞向腫瘤遷移5.T細(xì)胞侵潤腫瘤Anti-VEGF6.T細(xì)胞識別

腫瘤細(xì)胞CARs7.殺傷腫

瘤細(xì)胞Anti-PD-L1Anti-PD1IDOinhibitorscancercelldeathDendriticcells/APCsAPCs/TcellsCTLsImmuneandcancercellsCTLs,cancercellsCTLs,endothelialcellsChenDS,Immunity.2013;39(1):1-10CTLA4/B7Anti-CTLA4:

ipilimumabPD1/PD-L1Anti-PD-1:

nivolumabAnti-PD-L1:MPDL3280A第十七頁，共七十六頁，2022年，8月28日MDSCTregTAMNeutrophilCancercellsCCL2,CSF1,CXCL12,VEGFA,IL-4,SEMA3ACCL5,CL22,PGE2,TNF,galectin1GM-CSF,CXCL1,VEGF,CXCL2,IL-1β,PGE2,CXCL5,MIFCXCL15,HMGB1Th17IL-17IL-6,IL-23,TGF-βTGF-β,IL-10,βGBPPD-L1,IL-10,B7-H4IL-10,TGF-β,Arginase1

CCL22Arginase1DCregIL-10,IDONKcellCD8+TcellAntitumorimmuneresponseCTLA-4RecruitmentofImmunosuppressivecells

Phenotypicandfunctionalswitchofimmune

cellsPD-1（YangLiu&XuetaoCao.JournalofMolecularMedicine.2016）

免疫抑制細(xì)胞的募集免疫細(xì)胞表型和功能的切換精氨酸酶1;作為一個尿素循環(huán)的關(guān)鍵酶第十八頁，共七十六頁，2022年，8月28日Thehallmarksofcancer.Cell.2000Hallmarksofcancer:thenextgeneration.Cell.2011腫瘤學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)和進(jìn)展（腫瘤微環(huán)境）新增4個特征腫瘤微環(huán)境維持增殖信號失去生長抑制抵抗細(xì)胞死亡復(fù)制的永生化侵襲和轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)血管形成六大特征促腫瘤的炎癥逃避免疫基因組不穩(wěn)定和突變細(xì)胞能量異常十大特征DouglasHanahan,RobertA.Weinberg第十九頁，共七十六頁，2022年，8月28日外分泌體：腫瘤轉(zhuǎn)移的主力軍外分泌體：--是細(xì)胞分泌的直徑大約為40-100納米的微小囊泡。

--可由機(jī)體眾多類型細(xì)胞釋放,并廣泛分布于唾液、血漿、乳汁、尿液等體液當(dāng)中.--可攜帶多種蛋白質(zhì)、mRNA、miRNA,參與細(xì)胞通訊、細(xì)胞遷移、血管新生和腫瘤

細(xì)胞生長等過程.可以擴(kuò)散到細(xì)胞附近區(qū)域--也可被循環(huán)系統(tǒng)帶到更遠(yuǎn)的部位，并激活受體細(xì)胞中去。

最近的研究結(jié)果表明：2007年,Valadi等發(fā)現(xiàn)細(xì)胞分泌的外泌體中含有生物學(xué)活性的mRNA、microRNA。

腫瘤產(chǎn)生的外泌體在引起腫瘤轉(zhuǎn)移、營造適合腫瘤轉(zhuǎn)移的條件，

幫助腫瘤逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)視等方面都發(fā)輝有重要作用。第二十頁，共七十六頁，2022年，8月28日外分泌體：可以潛在的誘導(dǎo)上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化因子，削弱阻擋腫瘤轉(zhuǎn)移的屏障；導(dǎo)致血管的通透性增加，使腫瘤細(xì)胞更容易進(jìn)入血管并隨著循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移?？梢愿脑焓荏w組織的微環(huán)境，使其更適于腫瘤細(xì)胞的生長。不同外泌體對不同器官的親和力各異，使得腫瘤擴(kuò)散出現(xiàn)的地點(diǎn)表現(xiàn)出一定的規(guī)律。第二十一頁，共七十六頁，2022年，8月28日腫瘤細(xì)胞來源的Exosomes含有mRNA、microRNA和蛋白質(zhì)。腫瘤細(xì)胞來源的Exosomes通過與受體（靶）細(xì)胞互動對話（crosstalk）。將其攜帶的mRNA、microRNA和蛋白質(zhì)傳送至受體細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞間信息的交流和傳遞，進(jìn)而調(diào)控受體細(xì)胞的生物學(xué)行為。Exosomes不僅對腫瘤免疫、腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移及腫瘤耐藥具有重要的調(diào)節(jié)作用，在腫瘤的診斷與治療方面也具有重要價值。外分泌體作用第二十二頁，共七十六頁，2022年，8月28日電離輻射影響的exosomes蛋白組成頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的體外分泌外泌體蛋白之間潛在的相互作用網(wǎng)絡(luò)（A）蛋白發(fā)現(xiàn)于外照射的細(xì)胞（217注釋蛋白質(zhì)。（B）蛋白發(fā)現(xiàn)于外來控制細(xì)胞（62注釋的蛋白質(zhì)）。蛋白質(zhì)之間的相互作用是顯著的藍(lán)線，線的厚度與水平的信心。K.Jeloneketal,ACTAABPBiochimicaPolonicaVol.62,No2/2015;265–272

電離輻射影響體外HNSCCExosomes蛋白質(zhì)組研究發(fā)現(xiàn)，在頭頸部鱗癌細(xì)胞暴露于電離輻射顯著影響蛋白檢測外泌體的分泌成分。在蛋白特異性過多照射細(xì)胞外泌體那些參與轉(zhuǎn)錄、翻譯、細(xì)胞分裂和細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。這表明，外泌體在反映細(xì)胞過程中輻射引起的變化（如瞬態(tài)抑制轉(zhuǎn)錄/翻譯或應(yīng)激信號）。蛋白質(zhì)與生物過程，它存在于外來FaDu細(xì)胞分泌受電離輻射。結(jié)論：輻射影響的外泌體產(chǎn)生這種效應(yīng)具有劑量和時間依賴性。從輻射得到的外泌體更容易走上共培養(yǎng)細(xì)胞和分子組成，增強(qiáng)細(xì)胞的遷移有特異性改變，至少部分是由于增強(qiáng)激活TrkA和FAK信號。研究揭示：放射治療可能通過影響細(xì)胞間信號傳遞體，并針對外泌體[離]可以提供抗腫瘤進(jìn)展的外泌體的影響的一個新的治療方法的策略。第二十三頁，共七十六頁，2022年，8月28日

PrimarytumorAT-IIExosomessecretionTLR3NeutrophilsChemokinesExosomesExosomeuptakenbyAT-IIActivationofTLR3byexoRNAChemokinesecretionBonemarrowLungmetastasisNeutrophilrecruitmentLungLungExoRNAChemokineExosome

外泌體分泌趨化因子外泌體分泌骨髓中性粒細(xì)胞趨化因子的分泌外泌體分泌被AT-Ⅱ攝取通過外泌體的RNA激活TLR3腫瘤外泌體RNA促進(jìn)肺轉(zhuǎn)移前位通過激活肺泡上皮細(xì)胞TLR3招募中性粒細(xì)胞的形成第二十四頁，共七十六頁，2022年，8月28日今天的話題放射治療的尖端技術(shù)—精準(zhǔn)穩(wěn)？診斷技術(shù)的進(jìn)展推進(jìn)了個體化治療我們對腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸了解多少？腫瘤免疫治療現(xiàn)狀放療對腫瘤免疫的影響第二十五頁，共七十六頁，2022年，8月28日1890sFirstcancervaccinedeveloped1960s---1997Adjuvantsandimmuneregulatoryagents(eg.BCG,IFNandIL-2)1985---Adaptivecelltherapy(eg.LAK,TIL,DC,provengeCAR-T….)Tumorantigen-basedvaccine1997---Antibodytherapy(Cetuximab,Ipilimumab….)LiepingChen,Ph.D.StevenRosenberg,M.D.WilliamBradleyColey,M.D.Science2013,342:1442NatRev.DrugDiscovery,2011,10:591腫瘤免疫治療經(jīng)歷了120年的發(fā)展，

歷經(jīng)起步—發(fā)展—騰飛腫瘤免疫治療歷經(jīng)起步—發(fā)展—騰飛1891年紐約一名外科醫(yī)生WilliamColey鏈球菌來治療肉瘤的試驗(yàn)開始，經(jīng)歷了漫長的探索，遭遇重大挫折。1984年，美國國立癌癥研究院史蒂夫·羅森伯格(SteveRosenberg)團(tuán)隊成功地用高劑量白細(xì)胞介素2(IL-2)治愈第一例晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者(琳達(dá))，生物治療（免疫治療）被確定為繼手術(shù)、放療、化療后第四大治療手段。2010年，美國FDA批準(zhǔn)了樹突狀細(xì)胞疫苗sipuleucel-T用于治療前列腺癌，它能夠刺激機(jī)體產(chǎn)生針對腫瘤的特異免疫。2011年，美國FDA又批準(zhǔn)了免疫調(diào)節(jié)劑ipilimumab用于黑色素瘤的治療抗TC負(fù)調(diào)控單抗腫瘤疫苗等第二十六頁，共七十六頁，2022年，8月28日肺癌的免疫治療肺癌體細(xì)胞高頻突變可能導(dǎo)致其免疫原性增加2靶向PD-L1/PD-1通路將會改變肺癌的治療1TonN.SchumacheretalScience20152ChenDSetal.CCR2012不同腫瘤的體細(xì)胞突變頻率110001000.11010.01N=22205213426238122791571211363214113942192049231181768835335179121橫紋肌腫瘤尤因肉瘤甲狀腺腫瘤體突變發(fā)生率(/Mb)AML成神經(jīng)管細(xì)胞瘤類癌神經(jīng)膠質(zhì)瘤前列腺癌CLL低分級膠質(zhì)瘤乳腺癌胰腺癌多發(fā)性骨髓瘤腎透明細(xì)胞癌腎乳頭狀癌卵巢癌多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤宮頸癌DLBCL頭頸部腫瘤結(jié)直腸癌食管腺癌胃癌膀胱癌肺腺癌肺鱗癌黑色素瘤C→TC→AC→GT→CT→AT→G第二十七頁，共七十六頁，2022年，8月28日免疫治療主動免疫被動免疫增強(qiáng)免疫細(xì)胞功能治療疫苗免疫節(jié)點(diǎn)抑制劑CytokinesGsk1572932ATG4010CimaVaxEGFBelagenpumatucel-LTerenpumatucelLRacotumomabCTLA-4抑制劑PD-1抑制劑PD-L1抑制劑OtherCheckpiontInhibitors針對腫瘤微循環(huán)過繼性免疫貝伐單抗西妥昔單抗曲妥珠單抗過繼性細(xì)胞治療CIK、CTL、TIL及DC-CIK、CAR-T等第二十八頁，共七十六頁，2022年，8月28日個體化瘤苗個性化瘤苗是在病人中利用高通量的二代測序?qū)δ[瘤患者的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行了基因組變異檢測，通過生物信息學(xué)分析找到了潛在可以作為疫苗設(shè)計的靶點(diǎn)，合成免疫原性腫瘤抗原多肽，開展個體化腫瘤疫苗研究和治療。樹突狀細(xì)胞（DC）疫苗以樹突狀細(xì)胞為靶向的治療性腫瘤疫苗的設(shè)計思路是讓樹突狀細(xì)胞處理加工腫瘤相關(guān)抗原，利用MHCI將小分子肽（9-10個氨基酸）提呈于細(xì)胞表面，激發(fā)T細(xì)胞抗腫瘤免疫應(yīng)答反應(yīng)，殺死表達(dá)腫瘤相關(guān)抗原的腫瘤細(xì)胞。Science.2015May15;348(6236):803-8.療效標(biāo)志物通過療效標(biāo)志物能夠甄別出具體個體對于擬接受腫瘤免疫療法的敏感性，從而提高病人的選擇治療方式的準(zhǔn)確性和高效性。第二十九頁，共七十六頁，2022年，8月28日Cycle1Cycle2Cycle3d1-d21day0815day0：IsolationofPBMNCday1-5：Chemotherapyday8：FirstDCinfusionday15：SecondDCinfusion(DCpulsedwithheatstressedauto-tumorlysates)

Evaluation4weekslaterPR/CRday22-day42day43-day63confirmL－OHP130mg/m2d1CF200mgd1~55－FU450mg/m2d1~5

(A):Chemotherapy+DCvaccine(CR+PR45.07%)

(B):Chemotherapy(CR+PR23.35%)Arandomized,multi-center

phaseIIClinicaltrailsof

DC-basedchemoimmunotherapy

ofadvancedcoloncancerpatients(

2002~2012,approved

byChinaFDA)(150patients)一項隨機(jī)、多中心II期臨床試驗(yàn)，基于DC聯(lián)合化療治療晚期大腸癌患者（2002-2012、中國FDA批準(zhǔn)）熱應(yīng)激的自體腫瘤抗原第三十頁，共七十六頁，2022年，8月28日I期NSCLC瘤內(nèi)免疫狀況指導(dǎo)術(shù)后輔助化療126例手術(shù)切除的I期NSCLC標(biāo)本：所有的患者均未行術(shù)后輔助治療IHC可見瘤內(nèi)CD8+TILs,PD-L1及Foxp3+TILs均有不同程度及表達(dá)傳統(tǒng)高危因素:分化差,脈管受侵,切緣陽性,淋巴結(jié)切檢數(shù),T>4cm,臟層胸膜受侵PD-L1在男性,鱗癌及分化差的腫瘤中高表達(dá)Foxp3在鱗癌及腺癌的表達(dá)率高于大細(xì)胞癌CD8+TILs,PD-L1,Foxp3+TILs表達(dá)與臨床特征相關(guān)性研究第三十一頁，共七十六頁，2022年，8月28日CD8+TILs高浸潤患者預(yù)后好CD8+TILs比傳統(tǒng)高危因素對DFS有更好預(yù)測效果Low-Foxp3/high-CD8+TILs為DFS的預(yù)測因子結(jié)論：對術(shù)后I期NSCLC低CD8+TILs的，即使不伴有傳統(tǒng)高危因素也強(qiáng)烈建議給予術(shù)后輔助化療I期NSCLC瘤內(nèi)免疫狀況指導(dǎo)術(shù)后輔助化療傳統(tǒng)高危因素:分化差,脈管受侵,切緣陽性,淋巴結(jié)切檢數(shù),T>4cm,臟層胸膜受侵第三十二頁，共七十六頁，2022年，8月28日Nivolumab作用機(jī)制腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞表面PD-1的表達(dá)與其細(xì)胞因子生成減少以及效應(yīng)功能降低有關(guān)Nivolumab與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，從而阻斷PD-L1/PD-L2觸發(fā)的免疫抑制信號通路，恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤功能。LuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LAB109第三十三頁，共七十六頁，2022年，8月28日PD-L1表達(dá)作為免疫關(guān)卡抑制劑biomarker的可行性

腫瘤細(xì)胞腫瘤浸潤的免疫細(xì)胞腫瘤類型NI期臨床研究免疫細(xì)胞IC腫瘤細(xì)胞TCNSCLC18426%24%RCC8825%10%Melanoma5836%5%Bladder420527%11%HNSCC10128%19%Gastriccancer14118%5%CRC7735%1%Pancreaticcancer8312%4%HerbstRS,etal.Nature,2014,515(7528):563-567.PowlesT,etal.Nature,2014,515(7528):558-562.第三十四頁，共七十六頁，2022年，8月28日PD-L1在人類腫瘤中廣泛表達(dá)TumorTypeaEstimatedPD-L1Prevalence(non-trialsamples),b≈%NSCLC(SCC)50%NSCLC(adeno)45%Colon45%Melanoma40%HeadandneckSCC25%Renal20%aSurgicaltumorspecimens(internalGenentechdatafromnon-trialsamples).NSCLCsamplesincludecollaborationwithIgnacioWistuba(MDAnderson)andDavidShames(Genentech).bPD-L1expressionassessedwithproprietaryGenentech/RocheIHCreagent.PD-L1(NSCLC)PD-L1(Melanoma)PositivePD-L1staining(proprietaryGenentech/RochePD-L1IHC)HighsensitivityandspecificityinFFPEsamples第三十五頁，共七十六頁，2022年，8月28日PD-1/PD-L1藥物預(yù)測上市時間Ref:FirstWordLists預(yù)計上市藥物方案適應(yīng)癥2014年底MK-3475二線伊匹單抗后復(fù)發(fā)黑素瘤2015年中nivolumab三線鱗狀NSCLC2015下半年nivolumab二線鱗狀NSCLC2015下半年nivolumab二線非鱗狀NSCLC2016上半年MK-3475二線轉(zhuǎn)移性黑色素瘤2016年中nivolumab一線/二線轉(zhuǎn)移性黑色素瘤2016年中MK-3475二線PD-L1陽性

NSCLC2016下半年nivolumab二線腎細(xì)胞癌2016年底MPDL3280A二線/三線NSCLC2016年底MEDI4736

三線PD-L1陽性

NSCLC2017年中nivolumab+Yervoy

黑色素瘤2017年底MPDL3280A+Avastin一線腎細(xì)胞癌2018上半年nivolumab+Yervoy

腎細(xì)胞癌2018上半年nivolumab+Yervoy

NSCLC2018上半年MEDI4736二線III期NSCLC第三十六頁，共七十六頁，2022年，8月28日FDA批準(zhǔn)的免疫關(guān)卡抑制劑----截至2015年底Yervoy.Princeton,NJ:Bristol-MeyersSquibbCompany;2013.Opdivo.Princeton,NJ:Bristol-MeyersSquibbCompany;2015.Keytruda.WhitehouseStation,NJ:Merck&Co.Inc.;2015.第三十七頁，共七十六頁，2022年，8月28日Slide17RoyHerbst2015ASCOKerretal.JTO2015PD-L1的表達(dá)作為biomarker存在的問題第三十八頁，共七十六頁，2022年，8月28日PD-L1的表達(dá)作為biomarker存在的問題腫瘤異質(zhì)性——不同瘤種以及同一腫瘤的不同區(qū)域腫瘤病灶和轉(zhuǎn)移灶之間的差異活檢和治療之間的時間間隔抗體以及染色情況有效性的界定（界定值cut-offs）表達(dá)PD-L1的細(xì)胞類型（免疫細(xì)胞vs腫瘤細(xì)胞，或兩者皆有）表達(dá)的部位（細(xì)胞表面vs細(xì)胞內(nèi)膜vs基質(zhì)細(xì)胞）強(qiáng)度，多少百分比為“陽性”分布，斑狀vs彌漫性，腫瘤內(nèi)vs腫瘤周圍免疫反應(yīng)的調(diào)控機(jī)制非常復(fù)雜僅憑單一的PD-L1表達(dá)作為biomarker似乎是不夠的第三十九頁，共七十六頁，2022年，8月28日今天的話題放射治療的尖端技術(shù)—精準(zhǔn)穩(wěn)？診斷技術(shù)的進(jìn)展推進(jìn)了個體化治療我們對腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸了解多少？腫瘤免疫治療現(xiàn)狀放療對腫瘤免疫的影響第四十頁，共七十六頁，2022年，8月28日放療對抗腫瘤免疫的雙重影響RT：免疫抑制作用；免疫增強(qiáng)作用

Abscopal(遠(yuǎn)隔效應(yīng))：機(jī)制

RT治療領(lǐng)域以外的腫瘤表現(xiàn)，已有腫瘤特異性抗體增加，T細(xì)胞活化因子升高，出現(xiàn)新的抗腫瘤抗體：由全身炎癥或免疫反應(yīng)引起的RT野外的腫瘤轉(zhuǎn)歸。NEnglJMed.2012;366(10):925–931.IJROBP.2013;85(2):293–295第四十一頁，共七十六頁，2022年，8月28日RadiationDoseEffectinStageIIINSCLCS/pConcurrentChemoRTKongetal,RSNABoost,2008第四十二頁，共七十六頁，2022年，8月28日物理或生物劑量不足物理或生物劑量過度物理或生物劑量適宜TengF,etal..CancerLetters2015:365:23–29放療對抗腫瘤免疫的雙重影響第四十三頁，共七十六頁，2022年，8月28日Adapted

Haikerwal

etal.

Cancer

Letters

2015放射劑量傳統(tǒng)分割超分割放療誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡有絲分裂障礙凋亡自噬壞死衰老第四十四頁，共七十六頁，2022年，8月28日CellularImmunityEnhancedAfterSABR,butDecreasedAfterCFRTofNon-SmallCellLungCancerPatientsASTRO2015，Abs#1078SABRCFRTP=

例數(shù)1239--

放療方案48-60Gy/4-10f40-70Gy--年齡70.080±7.68164.920±8.9070.077男:女11:133:60.539淋巴細(xì)胞總數(shù)-0.189x109/L-0.855x109/L0.003CD4+CD25+(Treg)-0.311%0.544%--CD8+CD28-(Ts)-1.778%4.617%--CD8+CD28+(Tc)3.511%-1.922%--結(jié)論：早期NSCLC的細(xì)胞免疫在SABR后增強(qiáng)，但常規(guī)放療后下降非小細(xì)胞肺癌患者SABR后增強(qiáng)細(xì)胞免疫

但CFRT后是降低了細(xì)胞免疫第四十五頁，共七十六頁，2022年，8月28日Siva，Callahan，Kronefal.Acfaoncologica2015:1-8SABR后可觀察到的炎癥反應(yīng)治療前治療后第四十六頁，共七十六頁，2022年，8月28日SABR誘導(dǎo)免疫原性，增加機(jī)體免疫DAMP，損傷相關(guān)分子模式；GITR，糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體家族相關(guān)基因；PD-1，程序性細(xì)胞死亡1；PD-L1，細(xì)胞程序性死亡1配體1；TIM3，T細(xì)胞免疫球蛋白及粘蛋白域containing-3。BernsteinMB,NatureReviews/Clincaloncology,.系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的識別和攻擊，提高療效第四十七頁，共七十六頁，2022年，8月28日Int.J.Mol.Sci.2014,15,927-943放療可增強(qiáng)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)第四十八頁，共七十六頁，2022年，8月28日Oncology(WillistonPark).2015May;29(5):331–340.放療對免疫系統(tǒng)的影響SBRT將腫瘤細(xì)胞的炎性細(xì)胞打傷后，可在短時間內(nèi)激活DC細(xì)胞，釋放大量抗原，這些抗原被抗原遞呈細(xì)胞捕獲后呈遞給T淋巴細(xì)胞，T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生淋巴因子，這些因子作用于原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的腫瘤細(xì)胞，產(chǎn)生抗原特異性免疫應(yīng)答。第四十九頁，共七十六頁，2022年，8月28日放療激活抗腫瘤免疫反應(yīng)放療促進(jìn)腫瘤抗原釋放、擴(kuò)增、改變和表達(dá)放療聯(lián)接先天性免疫和獲得性免疫放療激活和增強(qiáng)T細(xì)胞應(yīng)答JClinInvest.2013;123(7):2756–2763.第五十頁，共七十六頁，2022年，8月28日單純放射治療：存在一定程度的免疫激活效應(yīng)，但不足以解除機(jī)體對腫瘤的免疫耐受，臨床放療后導(dǎo)致的遠(yuǎn)隔效應(yīng)也相當(dāng)罕見。單純免疫治療：免疫檢查點(diǎn)抑制劑在實(shí)體瘤有效率僅20-30%，長期生存者仍在少數(shù)。放療+免疫治療？？？放療聯(lián)合免疫治療第五十一頁，共七十六頁，2022年，8月28日放射遠(yuǎn)隔效應(yīng):局部+全身治療VaccinationCheckpointGM-CSF……放大助燃作用SABR效果是通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡的免疫激活，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的表型和正常化異常的腫瘤血管以便改善氧和藥物輸送，隨著細(xì)胞的死亡，腫瘤碎片與相關(guān)的危險信號的釋放：腫瘤相關(guān)抗原（TAA），和炎性細(xì)胞因子被激活和激活樹突狀細(xì)胞，促進(jìn)抗原呈遞給免疫系統(tǒng)的細(xì)胞。然后生成的多克隆抗原特異性T細(xì)胞，其中一些可以攻擊位于輻射領(lǐng)域內(nèi)的腫瘤，以及遙遠(yuǎn)的腫瘤；這種反應(yīng)可以通過增強(qiáng)全身免疫功能的增強(qiáng)措施而進(jìn)一步增加。第五十二頁，共七十六頁，2022年，8月28日Cancerletters2015;356:82-90.多項研究表明：放療帶來的遠(yuǎn)隔效應(yīng)使患者獲益第五十三頁，共七十六頁，2022年，8月28日放射免疫遠(yuǎn)隔效應(yīng)重大事件放療+抗CTLA-4抗體在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者出現(xiàn)遠(yuǎn)隔效應(yīng)放療+抗PD-L1抗體在治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者出現(xiàn)遠(yuǎn)隔效應(yīng)放療+GM-CSF增強(qiáng)實(shí)體瘤患者遠(yuǎn)隔效應(yīng)并且改善生存第五十四頁，共七十六頁，2022年，8月28日START研究：L-BLP25癌癥疫苗治療

III期不可切除NSCLC的III期研究分層因素初診時IIIAvs.IIIB期初始化療/放療CR/PRvs.SD同步vs.序貫放療地理區(qū)域主要終點(diǎn)：OS***次要終點(diǎn)：至癥狀進(jìn)展時間(TTSP)；TTP(研究者評估)安全性*2周期的含鉑化療，放療50Gy篩查每周治療×8周每6周治療生存隨訪皮下注射疾病進(jìn)展**L-BLP組和安慰劑組在首劑3天前分別給予環(huán)磷酰胺300mg/m2或生理鹽水不可切除III期NSCLC一線放化療后未進(jìn)展*ECOGPS0-1初始治療后4～12周內(nèi)隨機(jī)分組N=1513L-BLP25**+BSC安慰劑**+BSCR多中心、隨機(jī)、雙盲研究2:1****分析人群排除試驗(yàn)暫停前6個月內(nèi)入組的患者LancetOncol.2014Jan;15(1):59-68BLP25脂質(zhì)體疫苗*化療選擇含鉑方案，放療≥50Gy*BLP25脂質(zhì)體疫苗（L-BLP25）是針對腫瘤相關(guān)粘蛋白（MUC-1）的疫苗第五十五頁，共七十六頁，2022年，8月28日OS:p=0.123START研究：L-BLP25癌癥疫苗治療

III期不可切除NSCLC的III期研究LancetOncol.2014Jan;15(1):59-68L-BLP(N=829)mOS25.6月安慰劑(N=410)mOS22.3月HR＝0.88，p=0.123全組人群第五十六頁，共七十六頁，2022年，8月28日LancetOncol.2014Jan;15(1):59-68同步放化療亞組p=0.016序貫p=0.38研究結(jié)果：OS(主要終點(diǎn))L-BLP(N=538)mOS30.8月HR＝0.78，p=0.016安慰劑(N=268)mOS20.6月L-BLP(N=291)mOS19.4月HR＝1.12，p=0.38安慰劑(N=142)mOS24.6月第五十七頁，共七十六頁，2022年，8月28日

結(jié)論NSCLC一線放化療后L-BLP25維持治療，未達(dá)到OS顯著獲益的主要終點(diǎn)在預(yù)設(shè)的初始同步放化療亞組(N=806)中，觀察到L-BLP25的獲益

可達(dá)10.2個月;HR=0.78;95%CI=0.64-0.95)。L-BLP25治療耐受性良好，未觀察到明顯的免疫相關(guān)毒性反應(yīng)。START研究：L-BLP25癌癥疫苗治療

III期不可切除NSCLC的III期研究第五十八頁，共七十六頁，2022年，8月28日開展中的肺癌疫苗III期臨床試驗(yàn)疫苗機(jī)制狀態(tài)TG4010MUC1疫苗III期進(jìn)行GSK1203486AMAGE-A3疫苗III期進(jìn)行CIMAvax

EGFEGF疫苗III期進(jìn)行Belagenpumatucel-L肺癌細(xì)胞疫苗（TGF-β2轉(zhuǎn)染）III期進(jìn)行Tergenpumatucel-L肺癌細(xì)胞疫苗（Alpha1,3-galactosyltransferase-expressing）III期進(jìn)行

第五十九頁，共七十六頁，2022年，8月28日局部放療聯(lián)合GM-CSF治療IV期肺癌（NCT02474186）第六十頁，共七十六頁，2022年，8月28日18例NSCLC，2例CR(非照射病灶完全消失)，2例PR(非照射病灶最大徑縮小30%以上)局部放療聯(lián)合GM-CSF治療IV期肺癌（NCT02474186）第六十一頁，共七十六頁，2022年，8月28日發(fā)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)患者預(yù)后好（中位OS20.99個月vs8.33個月）局部放療聯(lián)合GM-CSF治療IV期肺癌（NCT02474186）第六十二頁，共七十六頁，2022年，8月28日SABRandIL-2:Tumorandimmunologicalresponse:

AbscopaleffectofSABR

BeforeTXI-SABRSABRSABR和IL-2：腫瘤和免疫反應(yīng)：SABR的異位效應(yīng)Seungetal:SciTransl.Med137:137,2012第六十三頁，共七十六頁，2022年，8月28日RECELResults:Cut-off2015/05/31%（n）Erlotinib+RTEP+RTCR30.816.7PR15.416.7SD46.233.3PD08.33NAa7.6925ORR46.233.3DCR92.366.7TKI

EP

PFS:21.3mvs6.2m

CCRTVsCTRTforStage-IIIm(+)NSCLC第六十四頁，共七十六頁，2022年，8月28日評價ipilimumab聯(lián)合SBRT治療肝轉(zhuǎn)移患者：

--靜脈注射ipilimumab（3mg/kg）安全性和毒性；

--與SBRT聯(lián)合治療1-4個肝轉(zhuǎn)移靶病灶放射治療。

>60例登記和遠(yuǎn)端效應(yīng)觀察第六十五頁，共七十六頁，2022年，8月28日Best%changefrombaselineBest%changefrombaseline%Changefrombaseline%ChangefrombaselineABFigure1IpilimumabwithSABR:PhaseIresultsandimmunologic correlatesfromperipheralT-cells Tangetal:(submitted)N=31,外照射野臨床獲益>6M:23%與周圍CD8+T-cells;CD8+/CD4+T細(xì)胞比例;CD8+T-cells表達(dá)4-1BBandPD1比例-Ipim和SABR：I期結(jié)果與免疫相關(guān)外周T細(xì)胞第六十六頁，共七十六頁，2022年，8月28日ISABR：典型病例治療前Ipi+SABR一年后JoeY.Chang第六十七頁，共七十六頁，2022年，8月28日CombinedSABRwithimmunotherapy

免疫相關(guān)的異位效應(yīng)在黑色素瘤SABRAB-PD1SABR與免疫治療聯(lián)合式AbscopalEffect;Postowetal.NEnglJMed.366:925,2012SABR是轉(zhuǎn)移癌的回歸相關(guān)分析：在照射部位以外增強(qiáng)免疫應(yīng)答第六十八頁，共七十六頁，2022年，8月28日Victoretal:Nature529:373,2015ISABR:RadiationanddualcheckpointblockadeSABR+anti-CTLA-4Ascopaleffect;PD