膜技術(shù)在中藥制劑中的應(yīng)用

膜技術(shù)在中藥制劑中的應(yīng)用膜技術(shù)將為此作出杰出的奉獻(xiàn)2023/2/13隨著現(xiàn)代生物制藥技術(shù)與臨床醫(yī)學(xué)的不斷開展，傳統(tǒng)的中藥制造方法不能完全滿足治療要求。而膜技術(shù)將促使中藥現(xiàn)代化快速開展，有效地提高了藥效與藥物質(zhì)量。2023/2/13目錄摘要一前言二根底篇1膜結(jié)構(gòu)與過濾原理2膜的一般概念3膜過濾細(xì)菌與病毒的原理三應(yīng)用篇1藥廠制藥用水2藥廠洗瓶用水3藥廠廢水處理2023/2/134膜在中藥制劑中的應(yīng)用1重點講述?內(nèi)毒素?2膜在中藥制藥過程中的其他應(yīng)用膜過濾、膜濃縮、膜蒸餾、膜微囊、膜透析、膜固定化、膜微生物(細(xì)胞〕培養(yǎng)四膜在生物制藥中過程中的應(yīng)用〔從外界技術(shù)領(lǐng)域中引進(jìn)膜應(yīng)用技術(shù)〕五結(jié)語

2023/2/131自從盤古開天地、人們開始了服藥〔從無意識服藥到有意識服藥，如以山藥、薏仁等為食，如偶爾中毒或發(fā)現(xiàn)藥效，如淫羊藿是從羊食草時發(fā)現(xiàn)的〕2中藥是人類以自身體驗得出藥效的，是比較全面的、平安的藥物體系。由于個體的差異導(dǎo)致藥效不完全相同。并且因缺乏科學(xué)儀器的檢測，有些迷惑未完全揭示。3中藥現(xiàn)代化并非是中藥西做。4納米技術(shù)適用于藥物中某些活性成分的提取，并可以制取微囊類藥物、納米技術(shù)不適合中藥復(fù)方藥物的制造與提取。5膜技術(shù)是中藥現(xiàn)代化的根底技術(shù)之一，必須大力推廣應(yīng)用，以提高藥效質(zhì)量與經(jīng)濟(jì)效益。

2023/2/13“美國食品藥品管理局(FDA)新近發(fā)布了一份指導(dǎo)性文件?補(bǔ)充和替代醫(yī)學(xué)產(chǎn)品及FDA管理指南(初稿)?，將包括中醫(yī)藥在內(nèi)的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)從“補(bǔ)充和替代醫(yī)學(xué)(CAM)〞中別離出來，首次認(rèn)同中醫(yī)藥學(xué)與西方主流醫(yī)學(xué)一樣，是一門有著完整理論和實踐體系的獨立科學(xué)體系，而不僅僅是對西方主流醫(yī)學(xué)的補(bǔ)充〞。這一信息無疑是給了“取消中醫(yī)藥〞鼓吹者一紀(jì)響亮的耳光。中醫(yī)藥一定會在中國大地乃至世界發(fā)揚光大，一定會為全人類作出應(yīng)有的奉獻(xiàn)。2023/2/13上海德宏生物醫(yī)學(xué)科技開展本世紀(jì)將是膜科學(xué)技術(shù)突飛猛進(jìn)的時代，未來的膜技術(shù)在生物學(xué)、中藥學(xué)及臨床醫(yī)學(xué)中有重要開展，未來的膜科學(xué)技術(shù)及材料將為人類的健康事業(yè)與提高人類生活質(zhì)量作出禮程碑式的奉獻(xiàn)。1膜結(jié)構(gòu)及過濾原理

何物為膜？生命中最根本的單元是細(xì)胞，而膜功能就表達(dá)在這一最小的個體上。膜維系著生命的生存、繁衍。膜與所有生物有著十分密切的關(guān)系，膜在生物體內(nèi)無處不在。從生物學(xué)角度認(rèn)識“膜〞時，這里的“膜〞那么不僅是一個選擇性的屏障、而是具有了生物活性，在生物膜中所有的特性都具有了活性?！澳え暭僭O(shè)從生物學(xué)角度來定義，它就具有生命了，它是一個活體，它可以在每個部位上以“選擇性功能---吐納〞來維持機(jī)體的生命，生物膜的功能自始至終地發(fā)揮著作用，真至生物膜發(fā)生病理變化失效為止。2023/2/13

2023/2/13生命中的膜1〕人類腎、肺、腸、膀胱、皮膚等組織中的膜2〕應(yīng)用膜材料模擬人類組織中的膜，如德國人200多年前從豬膀胱中發(fā)現(xiàn)了膜功能，此后揭開了膜材料應(yīng)用的一頁。3〕自從高分子材料的開展，使膜的應(yīng)用面迅速擴(kuò)大，而且隨著材料種類的優(yōu)化，使高分子膜材料可以進(jìn)入更多的領(lǐng)域，如中藥制造業(yè)就是其中之一。

膜現(xiàn)象無處不在

液、固、汽三相間膜

展示一下膜的形貌與特征人類細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)2023/2/13人類皮膚膜結(jié)構(gòu)人類腎臟中的膜結(jié)構(gòu)例如2023/2/13上海德宏生物醫(yī)學(xué)科技開展膜技術(shù)創(chuàng)造于200多年以前，德國人從豬膀胱的滲析中得到啟示，其實人類腎臟腎小球的膜就是最典型的膜功能。2023/2/13上海德宏生物醫(yī)學(xué)科技開展肺泡膜形貌腸粘膜絨毛2023/2/13上海德宏生物醫(yī)學(xué)科技開展人是膜的最好組合

膜是一門高新技術(shù)，人們常因為對膜功能不了解以及對中藥中被處理物質(zhì)特性不清楚，導(dǎo)致了許多膜過程的失敗，最后卻給人的感覺是膜技術(shù)還不成熟。要使每一項膜過程都能成功地應(yīng)用在中藥學(xué)中，只有對膜的性能多加了解，膜的應(yīng)用才會更廣泛、更成功。2023/2/13

一膜的一般概念2023/2/13上海德宏生物醫(yī)學(xué)科技開展2膜的一般概念

2.1膜的一般概念2.1.1生物膜膜廣泛存在于自然界，人體就是最完美的膜組合，生物體中最小單元就是細(xì)胞，細(xì)胞之間就是以膜為分界并且以膜來實現(xiàn)細(xì)胞新陳代謝功能的。2023/2/13上海德宏生物醫(yī)學(xué)科技開展生物膜的組織形貌之一

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紅血球圖像2023/2/13細(xì)胞膜的電鏡形貌圖2023/2/13上海德宏生物醫(yī)學(xué)科技開展細(xì)胞膜及各種結(jié)構(gòu)之間的膜2023/2/132023/2/13

細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)等其它物質(zhì)的通道細(xì)胞膜上水、鈣及離子的通道2023/2/13膜過濾原理圖2023/2/132023/2/13目前用于物質(zhì)別離的膜材料有很多種類，主要有高分子材料、陶瓷材料、金屬材料，當(dāng)前使用最多的是高分子材料、其次是陶瓷材料、金屬材料使用較少。有些材料帶負(fù)電荷，有些材料帶正電荷。對于被過濾物質(zhì)而言，在使用過程中應(yīng)根據(jù)不同物質(zhì)的特性，選擇不同材料的膜材料。

2.2膜材料再問一次“何物為膜〞

膜主要是用于別離過程的，如用一句簡明的語言描述，可以把膜理解為是泥瓦匠的篩子，只不過這把篩子是納米、微米級的。從膜孔徑來看有微濾、超濾、納濾、反滲透膜。2023/2/13

2023/2/132.3膜的分類1)按膜的別離原理及適用范圍分類根據(jù)別離膜的別離原理和推動力的不同，可將其分為微孔膜、超過濾膜、反滲透膜、納濾膜、滲析膜、電滲析膜、滲透蒸發(fā)膜等。2)按膜斷面的物理形態(tài)分類根據(jù)別離膜斷面的物理形態(tài)不同，可將其分為對稱膜，不對稱膜、復(fù)合膜、平板膜、管式膜、中空纖維膜等。3)按功能分類日本著名高分子學(xué)者清水剛夫?qū)⒛ぐ垂δ芊譃閯e離功能膜〔包括氣體別離膜、液體別離膜、離子交換膜、化學(xué)功能膜〕、能量轉(zhuǎn)化功能膜〔包括濃差能量轉(zhuǎn)化膜、光能轉(zhuǎn)化膜、機(jī)械能轉(zhuǎn)化膜、電能轉(zhuǎn)化膜，導(dǎo)電膜〕、生物功能膜〔包括探感膜、生物反響器、醫(yī)用膜〕等。4按膜材料分類表類別膜材料舉例纖維素酯類纖維素衍生物類醋酸纖維素，硝酸纖維素，乙基纖維素等非纖維素酯類聚砜類聚砜，聚醚砜，聚芳醚砜，磺化聚砜等聚酰(亞)胺類聚砜酰胺，芳香族聚酰胺，含氟聚酰亞胺等聚酯、烯烴類滌綸，聚碳酸酯，聚乙烯，聚丙烯腈等含氟(硅)類聚四氟乙烯，聚偏氟乙烯，聚二甲基硅氧烷等其他殼聚糖，聚電解質(zhì)等2023/2/13滲析濃度差溶質(zhì)的擴(kuò)散傳遞低分子量物、離子溶劑非對稱性膜電滲析電位差電解質(zhì)離子的選擇傳遞電解質(zhì)離子非電解質(zhì)，大分子物質(zhì)離子交換膜氣體分離壓力差氣體和蒸汽的擴(kuò)散滲透氣體或蒸汽難滲透性氣體或蒸汽均相膜、復(fù)合膜，非對稱膜滲透蒸發(fā)壓力差選擇傳遞易滲溶質(zhì)或溶劑難滲透性溶質(zhì)或溶劑均相膜、復(fù)合膜，非對稱膜液膜分離濃度差反應(yīng)促進(jìn)和擴(kuò)散傳遞雜質(zhì)溶劑乳狀液膜、支撐液膜2023/2/13幾種主要別離膜的別離過程膜過程推動力傳遞機(jī)理透過物截留物膜類型微濾壓力差顆粒大小形狀水、溶劑溶解物懸浮物顆粒纖維多孔膜超濾壓力差分子特性大小形狀水、溶劑小分子膠體和超過截留分子量的分子非對稱性膜納濾壓力差離子大小及電荷水、一價離子、多價離子有機(jī)物復(fù)合膜反滲透壓力差溶劑的擴(kuò)散傳遞水、溶劑溶質(zhì)、鹽非對稱性膜復(fù)合膜2023/2/13?經(jīng)典膜別離圖表?2.4膜組織結(jié)構(gòu)膜不僅需要性能良好的材料，更需要一種科學(xué)合理的膜結(jié)構(gòu)，就如人體膜結(jié)構(gòu)一般。膜之所以可以別離物質(zhì)，主要是膜有肉眼不可見的孔徑。這些孔徑大小決定的膜的性能。根據(jù)物質(zhì)大小及別離需求而選擇膜孔徑的大小及膜規(guī)格、品種。2023/2/132023/2/13海綿結(jié)構(gòu)與指狀孔結(jié)構(gòu)電鏡圖外表孔與截面孔2023/2/13不同規(guī)格的膜孔大小2023/2/13微濾膜超濾膜納濾膜膜的細(xì)微結(jié)構(gòu)2023/2/13單皮層內(nèi)壓式膜

膜指狀孔結(jié)構(gòu)

膜內(nèi)皮層結(jié)構(gòu)

膜孔與截留率的關(guān)系1膜的孔徑越大，通量也越大，截留率越低。而膜的孔徑越小，通量也就越小，但截留率越高。2表現(xiàn)在同一個膜內(nèi)，孔徑大小是不一樣的，膜的孔徑大小在一個膜體內(nèi)是不同的，它的大小是一個范圍，如5萬道爾頓它的膜孔徑根本在4-6萬之間，因此，膜孔徑尺寸的離散度越小那么過濾精度越高。一些標(biāo)稱孔徑多少萬道爾頓的膜，要考核它的是標(biāo)稱范圍的物質(zhì)過濾質(zhì)量，選擇一個優(yōu)質(zhì)的膜品種對于藥劑過濾是很重要的。2023/2/13膜過濾網(wǎng)格示意圖2023/2/13膜的根本組織結(jié)構(gòu)2023/2/13上海德宏生物醫(yī)學(xué)科技開展壓力與膜孔及通量的關(guān)系1壓力與膜孔及通量呈正比關(guān)系2壓力超過極限時，那么反之。3引入膜的壓密性概念。2023/2/13膜功能的衰減1膜功能不可能持之以恒2膜材料與膜過程決定膜功能的衰減速度。3膜過程中的過濾介質(zhì)起決定性的作用2023/2/132.5膜型式膜具有不同的型式，有中空纖維型，毛細(xì)管型，管式膜，平板型。前三者是同型而不同直徑與壁厚，而后者那么是一張平面型的膜。反滲透膜多為平板型，而納濾、超濾、微濾多為中空纖維型或毛細(xì)管型和管式膜型，現(xiàn)在也有制成平板型的膜了。這些都是根據(jù)不同需要而定的，并沒有一定的規(guī)定。但值得一提的是中空纖維型膜具有最大的外表積，即在相同的條件下，可以制成最小體積的膜器，為節(jié)約場地，降低運行本錢而起到積極的作用。2023/2/13中空纖維膜絲截面圖2023/2/132.6膜組件與過濾方式

1根據(jù)不同的要求，選用不同的膜組件，其中有中空纖維型、卷式膜等。2中空纖維型是把一束中空纖維膜經(jīng)過澆注之后，制成一個膜器，這種膜器可以用來過濾、濃縮、提純等。其功能主要是通過膜來實現(xiàn)的。如取其一個中空纖維膜來剖析，可以有以下不同的過濾方式。這些方式又分為內(nèi)壓式與外壓式。2023/2/13不同過濾方式原理圖2023/2/133膜過濾細(xì)菌、病毒的原理1細(xì)菌根本具有三種類型，即球菌、桿菌、螺旋菌。常見的有葡萄球菌、大腸桿菌、梅毒螺旋菌。2023/2/13A鏈球菌2023/2/13B桿菌2023/2/13大腸桿菌C螺旋菌2023/2/132023/2/13大腸桿菌與膜孔標(biāo)尺比例 3.2膜孔徑截留病毒1細(xì)菌代謝過程中產(chǎn)生的毒素那么更小，用微濾膜過濾就不能去除。如藻類毒素是致肝癌原兇之一，在制藥水中需要用超濾膜進(jìn)行去除，超濾膜的孔徑屬于納米級別，對于病毒或細(xì)菌產(chǎn)生的毒素有良好的去除作用。我們生產(chǎn)的中空纖維超濾膜對微囊藻類毒素進(jìn)行去除，經(jīng)上海預(yù)防研究所檢測后證明有非常好的去除成效。2023/2/13微囊藻類毒素超濾前pg/ml超濾后pg/ml備注藍(lán)藻類1333.631.09<20pg/ml作為探測不到混合藻類5219.4312.59藍(lán)藻菌會分泌致癌毒素2023/2/13乙肝病毒顆粒

愛茲病毒

冠狀病毒病毒的顆粒很小，其尺寸均屬于納米級別。過濾病毒那么是超濾膜最為特長的功能。它可以將病毒完全去除掉，只要選擇膜的截留規(guī)格完全正確。上圖A是一種DNA的病毒顆粒和RNA的病毒顆粒，其圖片分別標(biāo)定了尺寸為300nm和50nm。而B是超濾膜的孔徑，只有幾個納米。從以下圖兩套圖片可以看到掃描電鏡圖片中的超濾膜孔遠(yuǎn)小于病毒顆粒。這樣對于去除病毒，又保存了有藥效的成分有著很重要的意義。因此制劑過程中對于膜的這種過濾功能應(yīng)該加以很好的利用。2023/2/132023/2/133.1藥廠制藥用水3.1.1制藥用水〔反滲透水〕制藥廠中的用水是關(guān)系到人們身體安危的重要因素，一般藥廠用水都使用重蒸餾水或三蒸餾水。這種工藝都會使藥廠的能耗大幅度地提高。比較理想的方法是采用反滲透水或超濾水結(jié)合使用。如在比較重要的制劑上〔注射劑或口服液〕可以用反滲透水＋一次蒸餾水工藝，這樣可以降低本錢。如洗瓶用水可以完全使用反滲透水，一般藥廠把反滲透洗瓶水用完后便廢棄了，這樣浪費了水資源，用膜處理可以把這種水回收再處理后繼續(xù)使用。一般處理方法可用反滲透、納濾、超濾等，根據(jù)不同的需要，可采用不同的膜過程。在制藥用水中可以采用反滲透水，歐美等國家已把反滲透水列入藥典，而中國藥典仍然維持著原樣，所以藥廠只能采用蒸餾水。但是可以把水進(jìn)行反滲透處理之后再蒸餾，這樣可以減少蒸餾次數(shù)，從而降低了能源消耗。2023/2/13滲透與反滲透原理圖2023/2/13典型的卷式反滲透膜結(jié)構(gòu)2023/2/133.1.1.2電滲析技術(shù)應(yīng)用領(lǐng)域

自電滲析技術(shù)問世后，在苦咸水淡化，飲用水及工業(yè)用水制備方面展示了巨大的優(yōu)勢。隨著電滲析理論和技術(shù)研究的深入，我國在電滲析主要裝置部件及結(jié)構(gòu)方面都有巨大的創(chuàng)新，僅離子交換膜產(chǎn)量就占到了世界的1/3。我國已有制備高純水的電滲析設(shè)備，這由天津軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院研發(fā)成功。2023/2/13

3.2洗瓶用水藥廠中的洗瓶用水用量很大，往往把這些洗瓶水作為廢水排放掉了，其實這是一些可用之水，至少是可以降級使用之水。如采用納濾或超濾，把這些水再過濾一遍，那么可以作為第一道洗瓶用水，如果再用反滲透過濾一遍，那么又可以作為一道洗瓶用水。2023/2/132023/2/13超濾器3.3藥廠廢水處理

藥廠的廢水處理也是很重要的方面，如不加處理排放出去會污染環(huán)境，有時還會引來罰款之事。如果從循環(huán)經(jīng)濟(jì)的角度出發(fā)，把水資源來一個綜合利用，實在是要作處理的廢水那么可以使用膜生物反響器進(jìn)行處理之后，讓這些水再作為中水回用，使之用于綠化、清洗環(huán)境、沖廁、洗車等使用。2023/2/13目前使用膜生物反響器治理廢水已經(jīng)十分成功了，上海德宏生物醫(yī)學(xué)科技開展生產(chǎn)的大型膜生物反響器已成功地用于海內(nèi)外的各種污水處理工程之中了。以下圖是膜處理的污水。2023/2/13膜生物反響器簡圖2023/2/13沉淀池水泵氣泵膜生物反應(yīng)器再生清水池暴氣管下水道非飲用清水管格柵排泥生化反應(yīng)池

2023/2/13可拆卸式的膜生物反響器專利型的膜生物反響器3.2膜在中藥制劑中的應(yīng)用

3.2.1中藥注射劑內(nèi)毒素的去除細(xì)菌內(nèi)毒素又稱熱原，是細(xì)菌新陳代謝和細(xì)菌死后分解的產(chǎn)物。熱原的致熱效能很強(qiáng)，人類對熱原的反響比動物敏感，所以在靜脈注射藥液時，如將熱原帶進(jìn)血液，約15分鐘到8小時之內(nèi)就發(fā)生冷戰(zhàn)、哆嗦、體溫明顯升高等病癥，甚至休克以至死亡。德宏公司研制出數(shù)種超濾膜，均可一次去除水中、針劑中的細(xì)菌和熱原。鱟法、兔法檢測，未經(jīng)超濾的樣品熱原反響均為陽性，凡經(jīng)超濾的樣品均為陰性，效果理想。2023/2/133.2.2內(nèi)毒素的來源與結(jié)構(gòu)

2023/2/13細(xì)菌的結(jié)構(gòu)

細(xì)胞壁的構(gòu)造和成分2023/2/133.2.3內(nèi)毒素的膜去除法

內(nèi)毒素廣泛地存在于水、醫(yī)藥制劑、體液、食品之中，其危害性之大是人所皆知的。人們想盡一切方法去除內(nèi)毒素，可效果不理想。通常有用活性碳吸附法，這種方法在吸附內(nèi)毒素的同時把蛋白等有用物質(zhì)同步吸附了。萃取方法比較好，但工藝相當(dāng)復(fù)雜，本錢也很高。2023/2/13內(nèi)毒素的膜法去除2023/2/13中藥原藥中有許多細(xì)菌，這些細(xì)菌經(jīng)過高溫滅菌消毒后降解成脂多糖即內(nèi)毒素。內(nèi)毒素的特點是煮沸及高壓消毒根本不起作用，因此在許多中藥中內(nèi)毒素存在的幾率還是十分之高。隨著中藥現(xiàn)代化進(jìn)程的開展，中藥注射劑將會日益增多，然而在中藥注射劑中去除內(nèi)毒素最有效的方法是用膜法解決。通?？捎?000分子量以下的膜孔徑即可截留內(nèi)毒素，如果用1000分子量的膜孔徑那么可以把內(nèi)毒素的含量降到0.01eu/ml，這種內(nèi)毒素水平比國家2005版藥典中注射用水0.25eu/ml要低一個數(shù)量級，經(jīng)過膜超濾的藥液，輸入病人體內(nèi)而無任何內(nèi)毒素之顧慮。2023/2/13果糖大輸液內(nèi)毒素去除效果2023/2/13樣品編號原水樣內(nèi)毒素EU/ml超濾水內(nèi)毒素EU/ml果糖液內(nèi)毒素含量EU/ml超濾后內(nèi)毒素含量EU/ml兔子熱原試驗EU/ml備注1≧10.060.310.0024陰性21≧0.050.340.0026陰性31≧0.030.340.0026陰性4≧10.040.380.0030陰性此外還可用尼龍制成的微濾膜為根底，用瓊脂糖、組氨酸做成的親和膜，可以去除大輸液、牛血清蛋白、氨基酸注射液、賴氨酸等溶液中的內(nèi)毒素，去除率可達(dá)75-95%，有效成分回收率達(dá)85-98%。多粘菌素B與膜鍵合后也可去除血清中的內(nèi)毒素，而且效果很好，日本已有產(chǎn)品用于臨床。隨著生物藥物的日益增多，以天然生物材料為原料的藥物越來越多。包括人體、動物、植物、微生物和各種海洋生物。如基因工程制藥中有許多制劑必須在適宜的宿主細(xì)胞中表達(dá)，才能獲得產(chǎn)物，如大腸桿菌生長迅速，常用作基因工程研究中的原核表達(dá)體系，大腸桿菌會產(chǎn)生很難去除的內(nèi)毒素。當(dāng)前對于各種新技術(shù)制造的新藥考核很嚴(yán)，所以研究藥物的同時都把去除內(nèi)毒素作為課題工程的重要內(nèi)容之一。2023/2/133.3膜在中藥過程中的其它應(yīng)用

3.3.1膜過濾膜技術(shù)的優(yōu)點在其它領(lǐng)域的應(yīng)用已經(jīng)相當(dāng)成熟了，但在中藥方面的應(yīng)用還十分淺薄。原因有三個方面：一是中藥成份復(fù)雜，無法定性其用膜技術(shù)前后的區(qū)別〔當(dāng)然現(xiàn)在已經(jīng)使用指紋圖譜等方法進(jìn)行鑒別，完全可以證明膜過濾前后的藥效成分的差異〕。二是中藥領(lǐng)域?qū)ΜF(xiàn)代技術(shù)接受較慢，本身根底與西藥制藥業(yè)有較大的差異。三是膜過濾在中藥制藥過程中是最普通的應(yīng)用。中藥的原藥根本都是取自于植物、動物、礦物等，原藥中含有較多的非藥用物質(zhì)，如果從西藥制劑學(xué)的角度分析，中藥中的雜質(zhì)含量十分之高。2023/2/13微濾膜

一般在對中藥的普通過濾時可采用微濾膜即可除菌除粗大懸浮顆粒。微濾膜的膜孔徑通常在0.1微米以上。經(jīng)過微濾處理，可以讓混濁的藥液變清，讓深色的藥液變淺色。由于細(xì)菌的去除，可大幅度延長藥液的保存期及有效期。微濾是藥液中最根本的過濾。2023/2/132023/2/133.3.1.2超濾膜

超濾膜在中藥的應(yīng)用比較廣泛，與傳統(tǒng)方法相比，超濾膜的應(yīng)用具有以下優(yōu)勢：1減少工藝、縮短生產(chǎn)周期、節(jié)約原料〔尤其是乙醇〕降低本錢、有利于平安生產(chǎn)。中藥煮提液常用水煎醇沉法純化，假設(shè)煮提100公斤藥材，需要浸醇沉的藥液是100-200升，假設(shè)使其中乙醇含量到達(dá)60％，那么需要參加17倍體積的95％〔體積分?jǐn)?shù)〕的乙醇。即加170～340L的乙醇。如采用超濾膜時，那么無需參加乙醇，即保證了產(chǎn)品質(zhì)量，又節(jié)約了本錢，更重要的是平安生產(chǎn)。2023/2/132保持了原配方的成分，且提高了有效成分的含量。3去雜質(zhì)效果好，能顯著提高注射劑的口服液的澄明度，延長儲存期，甚至長達(dá)一年半澄明度不變。4除菌除熱原良好，防止了藥液的加熱而產(chǎn)生的沉淀，還可去除局部色素。2023/2/13黃芩中提取黃芩甙，傳統(tǒng)工藝是用水為溶媒煎煮，然后再利用酸沉與堿溶的特性，反復(fù)提取純化。粗產(chǎn)品用等量的乙醇處理，收率僅為4％左右。使用超濾法可以選用相對截留分子量為6000～20000超濾膜，嚴(yán)格控制PH〔酸化時PH=1.5,堿溶時PH=7.0〕,這樣產(chǎn)率可達(dá)6.93～7.68%,比傳統(tǒng)工藝高出近一倍。2023/2/133.3.1.3納濾膜和反滲透

納濾膜和反滲透可用于中藥提取與純化工藝中。納濾膜的孔徑很小，可以截留大局部藥效成分物質(zhì)。但是納濾膜的應(yīng)用只是提取藥物中的某些活性成分，不適合中藥尤其是復(fù)方中藥。提示：中藥是數(shù)千年來按照“君臣佐使〞的配伍原那么來配方的，如果把膜技術(shù)用在純化某些藥物之后，再把它按方劑配伍，卻可以發(fā)現(xiàn)它并沒有原來的藥效。這是因為膜的過濾把一些有效成分去除了，而且在煎煮藥物時，藥物相互化合成新的分子團(tuán)，正是這些分子團(tuán)才有藥效。所以中藥過濾一定要按照中藥配伍原那么行事，千萬不要中藥西做，否那么會得不償失。而且在使用膜技術(shù)時一定要采用指紋技術(shù)來辯別過濾前后的藥效成分的差異，并以此來選定膜的相對截留分子量。2023/2/13指紋技術(shù)是中藥藥效成分“鑒定師〞中藥指紋圖譜技術(shù)鑒別的理論依據(jù)以及中藥薄層色譜指紋圖譜、高效液相色譜指紋圖譜、氣相色譜指紋圖譜、高效毛細(xì)管電泳指紋圖譜、核磁共振指紋圖譜、質(zhì)譜指紋圖譜、X射線衍射指紋圖譜和DNA指紋圖譜的鑒別．不管新鮮藥材還是干品飲片,或是不同藥用部位,通過DNA指紋圖譜技術(shù)皆能準(zhǔn)確予以鑒別。近年來這方面的研究較多,如人參、西洋參的鑒別,西洋參及其偽品的鑒別,人參不同栽培品種鑒定,山參、園參與西洋參指紋圖鑒別,厚樸及其偽品的鑒別,大黃正偽品的鑒別,不同產(chǎn)地牛蒡子DNA指紋圖譜鑒別,金銀花品種鑒定等等。膜過濾前后藥效成分的比照也可以用指紋圖譜來鑒別。這對膜技術(shù)在中藥制藥過程中的應(yīng)用很重要，而且是必不可少的一項鑒別技術(shù)

2023/2/13膜過濾前后指紋圖譜比照2023/2/133.3.2膜濃縮利用膜濃縮藥物中的某些成分是很有效的方法，尤其是對一些較大分子量的物質(zhì)，如蛋白質(zhì)一類的物質(zhì)。中藥中有相當(dāng)一局部藥物中含有蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)有些是無用的，需要去除，有些是有藥效的蛋白質(zhì)，可以用膜濃縮后加以利用。傳統(tǒng)的做法是用醇沉法，讓蛋白沉淀后再加以去除或回收。而膜法是直接根據(jù)蛋白質(zhì)的分子量進(jìn)行濃縮，膜法因為是沒有相變，所以對蛋白活性而言沒有任何損傷。一般的濃縮是依靠溫度蒸發(fā)濃縮，這會引起藥物中某些成分變性，尤其是蛋白更易變性，由此引起了藥效或產(chǎn)生不可預(yù)測和副作用。2023/2/13SOD是十分有用的一種蛋白，分子量是32000D，采用10000D的膜孔徑可以濃縮回收這種蛋白。濃縮過程很簡單，采用循環(huán)式濃縮法即可。因此，膜在濃縮過程中是有很重要的作用的。在肝硬化病人中有不少人會產(chǎn)生腹水，其中腹水中有大量的白蛋白和球蛋白，因此臨床上采用放腹水輸?shù)鞍椎姆椒右灾委?。以下圖便是膜法蛋白回收示意圖2023/2/13膜的污染膜在濃縮蛋白質(zhì)時會被蛋白質(zhì)污染，導(dǎo)致了膜孔被堵塞而影響了水通量，這樣會使中藥產(chǎn)量下降。所以這里又引出了一個專業(yè)術(shù)語，即膜的“濃差極化〞現(xiàn)象。一旦膜發(fā)生“濃差極化〞之后，便會使膜的液體通量明顯下降，此時就需要對膜進(jìn)行反沖洗，最好用酶制劑反沖洗浸泡一下，然后再進(jìn)行反清洗，這樣對膜的清洗比較徹底。而且對水通量的恢復(fù)有較大的作用。2023/2/13濃差極化與凝膠層阻力模型式中，稱為濃差極化比，其值越大，濃差極化現(xiàn)象越嚴(yán)重。2023/2/13圖13－25超濾過程中的濃差極化和凝膠層形成現(xiàn)象(a)濃差極化；(b)凝膠層現(xiàn)象2023/2/133.3.3膜蒸餾

膜蒸餾是近年來國內(nèi)外用于貴重藥物的一種膜工藝，膜蒸餾工藝對于熱敏性藥物有十分重要的意義。膜蒸餾可以在45℃左右即可將藥液中的水份蒸發(fā)出來。膜蒸餾完全不同于一般的膜過濾，膜過濾是無相變的過程，即無需加溫使藥液中的物質(zhì)不發(fā)生變化就可以過濾。而膜蒸餾是有相變的過程，只要有溫度差，即使在較低的溫度下可利用溫度差進(jìn)行蒸餾。膜蒸餾是利用膜的疏水性使水不能通過膜，而以水蒸汽的型式通過膜，在膜內(nèi)有溫度適中的液體，稱為熱側(cè)。在膜外為低溫狀態(tài)，稱為冷側(cè)。具備這種條件之后，膜蒸餾便可以操作了。2023/2/13剌梨汁膜蒸餾剌梨是一種果汁，其中含有大量的SOD和維生素C及微量元素等，有利于人體提高免疫機(jī)制。傳統(tǒng)法采用水劑為供貨狀態(tài)的，如果把水劑改成顆粒狀供貨那么有利于提高藥物濃度，也使廠商減少了運費。有人曾用反滲透膜來做濃縮，可是效果很差，因為剌梨中有大量的蛋白質(zhì)和糖份，很快就堵膜了。采用膜蒸餾方法，可以將剌梨汁濃縮到過飽和狀態(tài)，而且在液體中有結(jié)晶。因為膜蒸餾在低溫45℃運行，所以剌利中的維生素C也沒有破壞，并且SOD高度濃縮了，使有效成分到達(dá)了理想的濃縮水平。上海德宏公司已生產(chǎn)了專用于膜蒸餾的聚偏氟乙烯膜材料，并且已有小型的膜蒸餾設(shè)備供給醫(yī)院、藥廠用于新藥劑研發(fā)。2023/2/13藥劑膜蒸餾機(jī)2023/2/13藥劑膜蒸餾機(jī)工藝原理：采用吹掃式膜蒸餾方法濃縮中藥及生物藥劑等，是低能耗、低本錢的最正確方案，比較適合各類藥劑的小規(guī)模試驗，對積累數(shù)據(jù)、摸索藥劑濃縮工藝有重要意義。經(jīng)過這種膜蒸餾工藝，在45℃條件下，可以使剌梨汁到達(dá)結(jié)晶狀態(tài)。濃縮比到達(dá)92％，這種濃縮的藥劑可直接噴粉。膜蒸餾過程中不同溶劑的

蒸發(fā)速度2023/2/13膜蒸餾設(shè)備示意圖

圖中顯示的是膜蒸餾設(shè)備的特性和膜蒸餾設(shè)備的原理圖。膜蒸餾方法已在剌梨汁、益母草、蝮蛇抗栓酶、洗參水等方面得到應(yīng)用。2023/2/13膜蒸餾利用膜的疏水性及溫差極化而產(chǎn)生的成效優(yōu)質(zhì)膜材料與抗污染性能當(dāng)今明星膜材料：聚偏氟乙烯〔PVDF)含氟、負(fù)極性、高抗污染、耐高溫適當(dāng)工藝制備成高強(qiáng)度中空纖維膜材料可用于高粘度藥物的過濾，如蛋白質(zhì)〔膠原蛋白、大豆蛋白〕、糖類物質(zhì)、即使被堵了，用熱水洗仍能恢復(fù)通量。主要用于膜生物反響器、細(xì)菌、細(xì)胞固定化生產(chǎn)生物藥劑、藥液的超濾等。2023/2/133.3.4膜微囊膜微囊就是利用了膜孔徑的通透性，把一些有藥效成分的物質(zhì)放到膜內(nèi)，使藥物緩慢地釋放出來，從而起到了緩釋的作用，使藥物長效地作用于某一部位。這是膜技術(shù)在制藥業(yè)中的一門高科技，目前還處于萌芽狀態(tài)，它不僅在西藥中有開展前景，更在中藥和植物藥及抗腫瘤藥物中有強(qiáng)大的生命力。2023/2/13微囊來源于細(xì)胞仿生學(xué)2023/2/132023/2/13160倍10000倍20000倍2023/2/13中藥納米微囊技術(shù)的前景應(yīng)用納米藥囊技術(shù)，融合納米微囊技術(shù)、CO2超臨界萃取技術(shù)、透皮滲透制劑技術(shù)、血清藥理學(xué)抗腫瘤活性物質(zhì)的篩選等多項技術(shù)為一體,進(jìn)行了系統(tǒng)、科學(xué)的實驗和研究。對新藥研發(fā)，新制劑研制或改進(jìn)和提高現(xiàn)有藥物的藥效，降低毒副作用，及提高傳統(tǒng)中藥的療效，表達(dá)納米技術(shù)在中藥現(xiàn)代化進(jìn)程中的前景,具有巨大的經(jīng)濟(jì)效益和社會效益。2023/2/13胰島細(xì)胞微囊化的作用2023/2/133.3.5膜透析膜透析常用于生物制藥，膜透析的目的主要是去除藥物中的一些小分子，使藥劑按照設(shè)計的要求到達(dá)純化的目的。膜透析是利用膜和水或其它溶劑，把膜內(nèi)的無用小分子帶出去，留住所需要的有用的大分子物質(zhì)。這種方法在中藥業(yè)中還沒有應(yīng)用的報導(dǎo)。中藥內(nèi)一些有毒副作用的物質(zhì)分子量均不大，是否可以通過藥液透析去除有毒物質(zhì)值得研究。2006年，繼“馬兜鈴酸性腎病〞之后，英國藥物平安機(jī)構(gòu)檢測稱因復(fù)方蘆薈膠囊汞含量超過英國標(biāo)準(zhǔn)11.7萬倍、何首烏會引發(fā)肝炎和黃疸的不良反響。這些都將警示人們注意中藥毒性問題，更引起人們對于去除毒性物質(zhì)的興趣。2023/2/13藥液透析原理示意圖2023/2/13透析水進(jìn)口透析水出口藥液進(jìn)入藥液出口3.3.6膜的固定化

膜的固定化酶方法在西藥業(yè)已有應(yīng)用，中藥業(yè)中也沒有報導(dǎo)。筆者考慮在冬蟲夏草中可以用這種方法。曾經(jīng)有一報導(dǎo)，為提取冬蟲夏草中的有藥效物質(zhì)，人工培植冬蟲夏草，利用了一套培養(yǎng)細(xì)胞的方法，使冬蟲夏草在培植過程中產(chǎn)生有藥效物質(zhì)的分泌，然后再提取這些物質(zhì)，在提取過程中相當(dāng)麻煩。但是如果用膜的固定化方法，那么方便多了，在膜外放上冬蟲夏草的活體物質(zhì)加以培養(yǎng)，在膜內(nèi)側(cè)可以抽吸其分泌的有效成份。這樣使得提取與濃縮過程同步進(jìn)行，不僅回收了冬蟲夏草的有效成分，而僅大幅度地降低了本錢。2023/2/13膜循環(huán)生物反響器固定化酶反響器：將細(xì)胞或〔酶〕放置在膜管腔內(nèi)或腔外，底物可走管側(cè)或殼側(cè)，反響速度受擴(kuò)散控制。但只適合低分子物的場合。讓反響產(chǎn)物通過膜孔，而讓酶留在膜的另一面。2023/2/13反應(yīng)器酶、底物、產(chǎn)物濃縮的酶和底物超濾器含產(chǎn)物濾液2023/2/13產(chǎn)物酶膜固定化酶膜孔固定化酶原理示意圖

四膜技術(shù)在生化制藥過程中的應(yīng)用近年隨著膜技術(shù)的開展，開發(fā)了具有獨特功能或微結(jié)構(gòu)的高分子材料，同時又開辟了膜過程的一個新的應(yīng)用，就是把膜作為固定催化劑〔例如酶〕或固定特種絡(luò)合劑〔例如親和配位基〕的基質(zhì)，由此而產(chǎn)生新的化學(xué)合成過程，為復(fù)雜生物產(chǎn)品的工業(yè)規(guī)模純化提供嶄新而有效的應(yīng)用。在生物工程中對于多肽蛋白質(zhì)，核苷酸、酶等生物大分子及細(xì)胞等純化別離要求日益高漲。親和別離技術(shù)被認(rèn)為是復(fù)雜生物體系中提取微量目標(biāo)產(chǎn)品的高效方法之一。本章節(jié)中介紹的膜在生化制藥過程中的應(yīng)用，主要企圖是讓中藥業(yè)的技術(shù)人員得到某些啟發(fā)，把膜技術(shù)逐步推廣應(yīng)用到中藥制藥業(yè)中，使中藥現(xiàn)代化不僅是一個口號，更成為一種現(xiàn)實。2023/2/134.1血漿制品的應(yīng)用

血液由于含有各種性質(zhì)與功能不同的成分，故可作為內(nèi)環(huán)境，在不斷變化的外環(huán)境中，使人體保持自身穩(wěn)定，以進(jìn)行正常的生理活動。1990年國際輸血協(xié)會總結(jié)40余年輸血應(yīng)用的開展，指出“70年代是輸血史上發(fā)生重大變革的10年，其中最大的成就是以成分輸血代替全血輸血〞。由于成分輸血的興起，對于血液別離的數(shù)量與質(zhì)量要求就更高了。而在成分輸血中以血漿蛋白制劑較常見。蛋白別離的方法很多，常規(guī)的有沉淀法、層析法、超濾、吸附、變性處理等。其中以超濾、微濾膜別離法最為簡單，產(chǎn)品純度高，節(jié)能、費用低。2023/2/134.2激素提純〔干擾素生產(chǎn)〕中的應(yīng)用

多細(xì)胞生物細(xì)胞之間的通迅聯(lián)系是通過在細(xì)胞間傳遞的化學(xué)信使來實現(xiàn)的。其中非常重要的一類化學(xué)信使就是所謂的激素。在激素中被人們?nèi)找嬷匾暤母蓴_素上應(yīng)用膜別離技術(shù)提純與濃縮到達(dá)了精制品的要求。1957年Issacs和Lindenmann用流感病毒感染雞胚絨毛尿囊膜細(xì)胞,產(chǎn)生了一種蛋白,能使未受過感染的細(xì)胞產(chǎn)生對病毒的抵抗力,稱之為干擾素(Interferon)。其定義為：干擾素是細(xì)胞在應(yīng)答病毒感染時釋放的蛋白質(zhì)，它散布到鄰近細(xì)胞，并刺激它們產(chǎn)生抗病毒的蛋白質(zhì)。干擾素可分為三大類：白細(xì)胞〔α〕、成纖維細(xì)胞〔β〕和免疫細(xì)胞〔γ〕。成纖維細(xì)胞干擾素和白細(xì)胞，干擾素是分子量為20000(dalton)的蛋白質(zhì)。因此，干擾素完全可以用超濾膜進(jìn)行提純與濃縮。2023/2/134.3固定化酶反響器由于超濾膜是對蛋白非透過性的，允許小分子物質(zhì)透過，而將大分子的酶阻留，不使其進(jìn)入透過液。這樣阻留在膜外表的大分子化合物，形成了凝聚膠層。將這樣的反響器與連續(xù)流動攪拌罐組合在一起，就成為一個CSTR/UF系統(tǒng)。該系統(tǒng)可適用于產(chǎn)物為小分子化合物的酶保養(yǎng)反響，也可適用于水不