醫(yī)學(xué)免疫學(xué)課件：16-移植免疫-張偉娟

移植免疫DEPARTMENTOFIMMUNOLOGY一、移植免疫概述二、同種異體器官移植排斥反應(yīng)（掌握T細(xì)胞識(shí)別同種異型抗原的特點(diǎn)和機(jī)制）三、移植排斥反應(yīng)的類型（掌握GVHR、HVGR的概念）四、移植排斥反應(yīng)的防治原則五、器官移植相關(guān)的免疫學(xué)問(wèn)題主要內(nèi)容掌握GVHR、HVGR的概念，T細(xì)胞識(shí)別同種異型抗原的特點(diǎn)和機(jī)制熟悉同種異基因移植排斥的類型及其效應(yīng)機(jī)制熟悉誘導(dǎo)同種移植耐受的基本策略了解同種異型移植排斥的防治一、移植免疫概述

二、同種異體器官移植排斥反應(yīng)三、移植排斥反應(yīng)的類型四、移植排斥反應(yīng)的防治原則五、器官移植相關(guān)的免疫學(xué)問(wèn)題主要內(nèi)容1902年法國(guó)卡雷爾醫(yī)生發(fā)明了進(jìn)行器官移植最為重要的血管縫合技術(shù)，為此他獲得了1912年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。20世紀(jì)50年代，美國(guó)人斯奈爾發(fā)現(xiàn)了組織相容性；法國(guó)人多塞在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了主要組織相容性復(fù)合體，即人體白細(xì)胞血型。美國(guó)人貝納塞拉夫證明了HLA系統(tǒng)在免疫中的作用，發(fā)現(xiàn)對(duì)疾病的易感性系由遺傳決定。這3位免疫學(xué)家因發(fā)現(xiàn)人體另一類血型而共同榮獲1980年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。這一發(fā)現(xiàn)為器官移植的成功提供了理論依據(jù)。1954年12月美國(guó)外科醫(yī)生約瑟夫·默里第一次成功地進(jìn)行了人的腎移植手術(shù)，此后又用X線照射和硫唑嘌呤克服免疫排斥；另一名美國(guó)外科醫(yī)生唐納爾·托馬斯則于1970年首次成功地進(jìn)行了人的骨髓移植，以治療白血病和其他血液病。為此他們兩人獲得了1990年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，這是對(duì)臨床器官移植的肯定。ThenumbersoforganandtissuegraftsperformedintheUnitedStatesin2014areshown.Organsandtissuescommonlytransplantedinclinicalmedicine.組織器官移植種類和命名移植名稱供受者關(guān)系舉例自身移植autologoustransplantation同一個(gè)體自體斷肢再植，自體皮片移植

同系或同基因移植syngeneictransplantation

同系或同基因人的單卵雙生子間的器官移植同品系小鼠的皮片移植同種移植

allogeneictransplantation

同種不同基因

人與人之間的腎移植不同品系小鼠間的皮片移植異種移植xenogeneictransplantation異種動(dòng)物間

狗的器官移植給猩猩豬的器官移植給狗組織工程 培育人類器官

Typesofgraft將自體或異體的細(xì)胞、組織或器官，用手術(shù)或介入等方法，移植到身體的某個(gè)部位，用以替代或補(bǔ)償所喪失的結(jié)構(gòu)和（或）功能的治療方法。供者（donor）：提供移植物（graft,transplant）的個(gè)體受者（recipient）：接受移植物者Transplantation（移植）器官移植種類和命名

根據(jù)移植物形態(tài)結(jié)構(gòu)：

器官移植、組織移植、細(xì)胞移植、基因移植根據(jù)移植部位： 原位移植、異位移植

一、移植免疫概述二、同種異體器官移植排斥反應(yīng)

三、移植排斥反應(yīng)的類型四、移植排斥反應(yīng)的防治原則五、器官移植相關(guān)的免疫學(xué)問(wèn)題主要內(nèi)容二、同種異體器官移植排斥反應(yīng)（一）、同種異體抗原主要組織相容性抗原（MHC）次要組織相容性抗原(mH)

ABO血型抗原

組織特異性抗原mH抗原：機(jī)體組織細(xì)胞表面表達(dá)某些可激發(fā)程度較輕、較緩慢排斥反應(yīng)的抗原，即次要組織相容性抗原（minorhistocompatibilityantigen，mH抗原），其由某些具有多態(tài)性的基因編碼，可被MHC分子提呈。包括：（1）性別相關(guān)的mH抗原（男性Y染色體相關(guān)基因編碼抗原，稱為H-Y）;

（2）常染色體編碼的mH抗原。首次植皮第5天首次植皮第12天再次植皮第5天移植排斥的免疫記憶及抗原特異性T細(xì)胞是介導(dǎo)排斥反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞（二）、T細(xì)胞識(shí)別同種抗原的機(jī)制直接識(shí)別間接識(shí)別APC來(lái)源不同受者T細(xì)胞直接識(shí)別供者APC表面的MHC分子或抗原肽-供者的同種MHC分子復(fù)合物（pMHC），并產(chǎn)生免疫應(yīng)答移植物中殘留過(guò)路白細(xì)胞（passengerleukocyte），包括成熟DC和M等在移植早期急性排斥反應(yīng)中起重要作用直接識(shí)別directrecognitionTCR對(duì)同種異型MHC分子的直接識(shí)別

CTL

CTL

Th受者T細(xì)胞供者細(xì)胞早期排斥：移植抗原不需受者APC而直接刺激T細(xì)胞，如移植物MHC，移植物MHC+多肽，導(dǎo)致MLR，CTL直接識(shí)別的特點(diǎn)：速度快:早期急性排斥反應(yīng)強(qiáng)度大：同種抗原反應(yīng)性T：1%-10%

一般異源性抗原T：1/10^4-1/10^5直接識(shí)別機(jī)制TCR自身MHCTCR識(shí)別位點(diǎn)自身MHC多態(tài)性殘基外源性肽段TCR同種異型MHC同種異型MHC多態(tài)性殘基自身肽段TCR同種異型MHC同種異型MHC多態(tài)性殘基自身肽段（A）（B）（C）

移植抗原受者APC提呈受者T細(xì)胞MHCITc

IFN-gIL-2

MHCIICD4+TpTcTc

BAPC供者移植物的脫落細(xì)胞或MHC抗原經(jīng)受者APC加工處理，以供者M(jìn)HC來(lái)源的抗原肽-受者M(jìn)HC分子復(fù)合物的形式提呈給受者T細(xì)胞在中晚期和慢性排斥反應(yīng)中起重要作用間接識(shí)別受者APC移植細(xì)胞被受者的巨噬細(xì)胞吞噬抗原處理與提呈受體Th細(xì)胞識(shí)別被自身APC所提呈的同種異型抗原肽CTL

Th

CTL受者

T細(xì)胞TCR對(duì)同種異型MHC分子的間接識(shí)別同種異體抗原的直接識(shí)別和間接識(shí)別直接識(shí)別和間接識(shí)別比較

直接識(shí)別 間接識(shí)別

被識(shí)別分子形式未經(jīng)加工處理的同種 經(jīng)處理的同種異型

異型MHC分子 MHC抗原抗原提呈細(xì)胞 供者APC 受者APC被激活的T細(xì)胞 CD8CTL，CD4Th CD4Th為主排斥反應(yīng)強(qiáng)度 非常強(qiáng)烈 較弱或未知參與排斥反應(yīng)的類型 急性排斥反應(yīng)（早期） 急性排斥反應(yīng)（中、晚期）、 慢性排斥反應(yīng)

（三）、同種異體移植排斥反應(yīng)的效應(yīng)機(jī)制1.針對(duì)移植物的細(xì)胞免疫應(yīng)答效應(yīng)T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答發(fā)揮關(guān)鍵作用CD4+Th1細(xì)胞是主要效應(yīng)細(xì)胞CD8+CTL在移植物損傷機(jī)制中發(fā)揮重要作用CD4+Th1細(xì)胞效應(yīng)機(jī)制受者CD4+Th細(xì)胞通過(guò)直接或間接途徑識(shí)別移植抗原并被激活在IL-12、IL-2等的作用下增殖分化為Th1在移植物局部所產(chǎn)生趨化因子等作用下，出現(xiàn)以單個(gè)核細(xì)胞（Th1和M）為主的細(xì)胞浸潤(rùn)活化的Th1細(xì)胞、M等釋放多種炎性細(xì)胞因子（IFN-γ、IL-2等），導(dǎo)致遲發(fā)型超敏反應(yīng)2.針對(duì)移植物的體液免疫應(yīng)答效應(yīng)受者體內(nèi)預(yù)存的同種異型抗體以補(bǔ)體依賴的方式介導(dǎo)移植排斥反應(yīng)。移植抗原特異性CD4Th2細(xì)胞被激活，輔助B細(xì)胞活化并分化為漿細(xì)胞，分泌針對(duì)同種異型抗原的特異性抗體在超急性排斥反應(yīng)中起重要作用參與移植排斥反應(yīng)的非特異性效應(yīng)機(jī)制誘導(dǎo)細(xì)胞應(yīng)激，繼發(fā)炎性“瀑布式”反應(yīng)外科手術(shù)所致的機(jī)械性損傷移植物經(jīng)歷缺血和缺氧移植物經(jīng)歷缺血-再灌注，產(chǎn)生大量氧自由基損傷組織細(xì)胞一、移植免疫概述二、同種異體器官移植排斥反應(yīng)三、移植排斥反應(yīng)的類型四、移植排斥反應(yīng)的防治原則五、器官移植相關(guān)的免疫學(xué)問(wèn)題主要內(nèi)容三、移植排斥反應(yīng)的類型（掌握概念）（一）、宿主抗移植物反應(yīng)（Hostversusgraftreaction，HVGR）（二）、移植物抗宿主反應(yīng)（graftversushostreaction，GVHR）（一）、宿主抗移植物反應(yīng)（Hostversusgraftreaction,HVGR）

受者體內(nèi)的致敏的免疫效應(yīng)細(xì)胞和抗體對(duì)移植物進(jìn)行攻擊，使移植物被排斥，即受者對(duì)移植物產(chǎn)生排斥反應(yīng)。

1.超急性排斥反應(yīng)(hyperacuterejection,HAR)2.急性排斥反應(yīng)(acuterejection,AR)3.慢性排斥反應(yīng)(chronicrejection,CR)

供受者ABO血型不匹配——IgM體內(nèi)存在針對(duì)移植物的HLA抗體——IgG見于反復(fù)輸血、多次妊娠、長(zhǎng)期血透或再次移植個(gè)體

發(fā)生：數(shù)分鐘、幾小時(shí)不可逆、切除移植物超急性排斥反應(yīng)HAR機(jī)制：移植前已經(jīng)存在的抗血型類抗原的抗體與血管內(nèi)皮細(xì)胞相應(yīng)抗原結(jié)合，激活補(bǔ)體系統(tǒng)和凝血系統(tǒng)

（1）

ABO血型不相容 （2）

受者血中含抗供者白細(xì)胞、血小板的抗體 （3）

非免疫因素：缺血過(guò)長(zhǎng)、灌洗不徹底等

病理：血管纖維素樣壞死、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、血栓形成、出血超急性排斥反應(yīng)HARKidneyTransplantationGraftRejection

同種異體器官移植中最常見，可逆 發(fā)生：1周～3月 發(fā)生機(jī)制：主要由細(xì)胞免疫所介導(dǎo)，CD8+CTL起著重要作用；體液免疫也起著重要作用，主要由抗HLA抗體所介導(dǎo)。 病理：組織間質(zhì)水腫，淋巴細(xì)胞、單核、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn) 臨床：體溫升高，血WBC增加，移植物局部腫脹、疼痛急性排斥反應(yīng)AR腎移植物中的急性排斥反應(yīng)發(fā)生：數(shù)月～數(shù)年免疫學(xué)機(jī)制：移植器官供血血管的動(dòng)脈硬化急性排斥反應(yīng)反復(fù)發(fā)作，針對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面抗原的抗原-抗體反應(yīng)，以及某些免疫抑制藥物的不良反應(yīng)等。慢性排斥反應(yīng)CR慢性排斥反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制三種宿主抗移植物反應(yīng)

常見：骨髓移植、脾、胸腺移植或免疫缺陷的新生兒輸血

發(fā)生機(jī)制：1）移植物有足夠識(shí)別受者移植抗原的免疫活性細(xì)胞

2）受者免疫無(wú)能，免疫缺陷，無(wú)法清除移植物細(xì)胞3）受者、供者HLA型別不符（二）、移植物抗宿主反應(yīng)（graftversushostreaction，GVHR）臨床表現(xiàn)：矮小病、同種移植繼發(fā)病、消耗病急性：骨髓移植10-70天，發(fā)熱、皮疹、黃疸、肝功能紊亂慢性：侵犯全身各系統(tǒng)（二）、移植物抗宿主反應(yīng)（graftversushostreaction，GVHR）Graftversushostdisease

一、移植免疫概述二、同種異體器官移植排斥反應(yīng)三、移植排斥反應(yīng)的類型四、移植排斥反應(yīng)的防治原則

五、器官移植相關(guān)的免疫學(xué)問(wèn)題主要內(nèi)容四、移植排斥反應(yīng)的防治原則

（一）、供者的選擇紅細(xì)胞ABO抗原系統(tǒng)白細(xì)胞的HLA抗原系統(tǒng)：受者血清中預(yù)存HLA抗體HLA配型

交叉配型

mH抗原

ABO血型相容試驗(yàn)：

淋巴細(xì)胞毒交叉試驗(yàn)（MLR）：

受者血清+供者淋巴細(xì)胞

HLA定型或配型試驗(yàn)：非家庭配型，表現(xiàn)型相同

MHCII(HLA-DR)配合優(yōu)于MHCI類

HLA-DR和HLA-DQ間的連鎖不平衡-可行+不宜移植紅細(xì)胞血型檢查Themixedlymphocytereaction(MLR)canbeusedtodetectHistoincompatibilityPeripheralbloodmononuclearcells,whichincludelymphocytesandmonocytes,areisolatedfromthetwoindividualstobetested.Thecellsfromthepersonwhoservesasthestimulator(yellow)arefirstirradiatedtopreventtheirproliferation.Thentheyaremixedwiththecellsfromtheotherperson,whoservesastheresponder(blue),andculturedfor5days(toppanel).CD4+T-cellproliferationcytotoxicTcells組織配型(MLR)組織配型(MLR)（二）、移植物和受者的預(yù)處理受者預(yù)處理移植物預(yù)處理術(shù)前給受者灌輸供者特異性血小板血漿置換化學(xué)藥物、放射線清除過(guò)路淋巴細(xì)胞清除骨髓內(nèi)成熟T細(xì)胞RemovalofTcellsfrommarrowgraft（三）、移植后的免疫檢測(cè)體液免疫水平檢測(cè)HLA-Ab血型Ab細(xì)胞免疫水平檢測(cè)補(bǔ)體水平檢測(cè)細(xì)胞因子、Ab、補(bǔ)體、可溶型HLA分子、細(xì)胞表面黏附分子、細(xì)胞因子受體表達(dá)水平NK細(xì)胞活性外周血T細(xì)胞及其亞群計(jì)數(shù)血清細(xì)胞因子測(cè)定（四）、免疫抑制劑的應(yīng)用免疫抑制藥物的應(yīng)用環(huán)孢霉素、FK-506、雷帕霉素、霉酚酸酯中藥的應(yīng)用：雷公藤、冬蟲夏草生物制劑：抗淋巴細(xì)胞球蛋白、抗胸腺細(xì)胞球蛋白、抗CD3、CD4、CD8單抗ImmunosuppressivedrugsactatdifferentstagesintheactivationofalloreactiveTcells.D5D6D7D8D90826Ljb12NSCsA（環(huán)孢菌素A）誘導(dǎo)同種移植耐受基本策略基于建立嵌合體誘導(dǎo)耐受基于主動(dòng)免疫誘導(dǎo)耐受

T細(xì)胞（疫苗）接種、

術(shù)前給受者輸入供者移植抗原（供者特異性輸血donorspecifictransfusion,DST基于阻斷同種反應(yīng)性T細(xì)胞應(yīng)答

封閉同種反應(yīng)性TCR、阻斷共刺激信號(hào)基于調(diào)控免疫細(xì)胞分化及功能

定向調(diào)控Th細(xì)胞亞群分化：Th2定向分化阻斷效應(yīng)細(xì)胞向移植物