抗結(jié)核藥和抗麻風(fēng)病藥

抗結(jié)核病藥及抗麻風(fēng)病藥WHO的口號(hào):消滅結(jié)核病!一、結(jié)核病簡(jiǎn)介

全球性結(jié)核病流行概況資料來(lái)源WHO、IUAT

資料年份1999/2000

結(jié)核病人2000萬(wàn)新病例數(shù)800萬(wàn)死亡人數(shù)290萬(wàn)感染人數(shù)20億結(jié)核桿菌痰涂片金胺-石炭酸染色齊-尼染色,耐酸染色結(jié)核病治療簡(jiǎn)史

1882年之前排泄療法、運(yùn)動(dòng)療法等

————————1882年發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌————————*1930年以前療養(yǎng)期*1930~1950年療養(yǎng)+萎陷療法期*1950年以后化療期

1944年

鏈霉素發(fā)現(xiàn)———化療的初步開(kāi)始

50年代異煙肼廣泛應(yīng)用——真正進(jìn)入化療時(shí)代

70年代利福平問(wèn)世————化療方案不斷改進(jìn)各類(lèi)抗結(jié)核病藥國(guó)際通用12種：

異煙肼（INH）、利福平（REF）、乙胺丁醇（EMB）、吡嗪酰胺（PZA）、對(duì)氨基水楊酸（PAS）、乙（丙）硫異煙胺（1314TH、1321TH）、氨硫脲（TB1）、環(huán)絲氨酸（CS）、鏈霉素（SM）、卷曲霉素（CPM）、卡那霉素（KM）、紫霉素（VM）。抗結(jié)核病藥的分類(lèi)一線(xiàn)藥：INH、REF、EMB、PZA、SM等二線(xiàn)藥：PAS、1321TH、KM等異煙肼isoniazid(INH,H)

又名雷米封(rimifon)，迄今為止最強(qiáng)的抗結(jié)核藥物之一。特點(diǎn)：療效高、毒性小、口服方便、價(jià)廉。異煙肼的抗菌作用對(duì)結(jié)核桿菌有高度選擇性（特異性抗結(jié)核藥）機(jī)制：抑制分枝桿菌細(xì)胞壁特有的重要成分------分枝菌酸的合成。

抗菌力強(qiáng)。

耐藥性。例：?jiǎn)畏粋€(gè)月，痰菌仍陽(yáng)性病例中，耐藥者占9%；單服2個(gè)月，耐藥者占61%；單服4個(gè)月，耐藥者79%；單服5個(gè)月，耐藥者93%。異煙肼的轉(zhuǎn)化

快代謝型慢代謝型人種差異中國(guó)人中49.3%白種人中50~60%乙?；覆蝗狈θ狈ρ帩舛鹊透?/p>

顯效慢快

t1/20.5~1.5h2~3h

尿中排泄乙?；悷熾戮佣嘤坞x異煙肼居多間歇用藥加大劑量常規(guī)劑量異煙肼的體內(nèi)過(guò)程

吸收：口服吸收快而完全。分布：廣泛分布于全身體液和組織中。特點(diǎn)：穿透力強(qiáng)。轉(zhuǎn)化異煙肼的臨床應(yīng)用預(yù)防及早期輕癥肺結(jié)核：?jiǎn)斡闷渌闆r：與其余一線(xiàn)藥聯(lián)合應(yīng)用重癥結(jié)核宜加大劑量粟粒性結(jié)核胸片結(jié)核性腦膜炎(組織學(xué))異煙肼的不良反應(yīng)

神經(jīng)系統(tǒng)毒性：

（1）周?chē)陨窠?jīng)炎---------繼發(fā)于VitB6

缺乏（2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性肝毒性利福平(rifampicin)利福平(rifampicin)又名甲哌力復(fù)霉素(rifampin)，簡(jiǎn)稱(chēng)RFP，是人工半合成的力復(fù)霉素類(lèi)衍生物，為磚紅色結(jié)晶性粉末。具有高效低毒、口服方便等優(yōu)點(diǎn)。利福平的抗菌作用

利福平有廣譜抗菌作用，對(duì)結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌和革蘭陽(yáng)性球菌特別是耐藥性金葡菌都有很強(qiáng)的抗菌作用，對(duì)革蘭陰性菌、某些病毒和沙眼衣原體也有抑制作用。結(jié)核桿菌對(duì)利福平易產(chǎn)生耐藥性，故不宜單用。利福平的抗菌機(jī)制是特異性地抑制細(xì)菌依賴(lài)于DNA的RNA多聚酶，阻礙mRNA合成，對(duì)動(dòng)物細(xì)胞的RNA多聚酶則無(wú)影響。利福平的體內(nèi)過(guò)程口服吸收迅速而完全，1～2小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值。吸收后分布于全身各組織，穿透力強(qiáng)，能進(jìn)入細(xì)胞、結(jié)核空洞、痰液及胎兒體內(nèi)。腦膜炎時(shí)，腦脊液中濃度可達(dá)血濃度的20%。主要在肝內(nèi)代謝成去乙?；Ｆ?。重復(fù)口服利福平可透導(dǎo)肝藥酶，加快自身及其他藥物的代謝。主要從膽汁排泄，形成肝腸循環(huán)，約60%經(jīng)糞與尿排泄，患者的尿、糞、淚液、痰等均可染成桔紅色。

利福平的臨床應(yīng)用主要與其他結(jié)核病藥合用，治療各種結(jié)核病及重癥患者。對(duì)耐藥性金葡菌及其他細(xì)菌所致的感染也有效。還用于治療麻風(fēng)病。利福平的不良反應(yīng)較常見(jiàn)的為胃腸道刺激癥狀；少數(shù)病人可見(jiàn)肝臟損害而出現(xiàn)黃疸，有肝病或與異煙肼合用時(shí)較易發(fā)生。過(guò)敏反應(yīng)如皮疹、藥熱等利福平可激活肝微粒體酶，加速皮質(zhì)激素和雌激素等的代謝，因而它能降低腎上腺皮質(zhì)激素、口服避孕藥、雙香豆素和甲苯磺丁脲等的作用。對(duì)動(dòng)物有致畸胎作用；妊娠早期的婦女和肝功能不良者慎用。利福噴汀和利福定

rifapentine&rifandine利福噴汀和利福定均為利福霉素衍生物。它們的抗菌譜和利福平相同，抗菌效力分別比利福平強(qiáng)8倍與3倍以上，與其他抗結(jié)核藥，如異煙肼、乙胺丁醇等有協(xié)同抗菌作用。此外，它們對(duì)革蘭陽(yáng)性與陰性菌也有強(qiáng)大的抗菌活性。利福噴汀與利福定的t1/2分別為30與5小時(shí)。利福定的治療劑量為利福平的1/2～1/3，利福噴汀劑量與利福平相同。乙胺丁醇

ethambutol乙胺丁醇現(xiàn)作為一線(xiàn)藥應(yīng)用。乙胺丁醇過(guò)去列為抑菌藥，近年發(fā)現(xiàn)對(duì)細(xì)菌內(nèi)、外結(jié)核桿菌有較強(qiáng)殺菌作用。對(duì)鏈霉素或異煙肼等有耐藥性的結(jié)核桿菌，本藥仍有效。主要與利福平或異煙肼等合用。單用也可產(chǎn)生耐藥性，但較緩慢?？咕鷻C(jī)制可能是與二價(jià)金屬離子如Mg2+結(jié)合，干擾菌體RNA的合成。乙胺丁醇的不良反應(yīng)不良反應(yīng)

視神經(jīng)炎是最重要的毒性反應(yīng)，多發(fā)生在服藥后2～6月內(nèi)，表現(xiàn)為視力下降、視野縮小，出現(xiàn)中央及周?chē)c(diǎn)。反應(yīng)發(fā)生率與劑量、療程有關(guān)，早日發(fā)現(xiàn)及時(shí)停藥，數(shù)周至數(shù)月可自行消失。此外有胃腸道不適，惡心、嘔吐及肝功能損害等。吡嗪酰胺

pyrazinamide吡嗪酰胺口服迅速吸收，分布于各組織與體液。酸性環(huán)境中抗菌作用增強(qiáng)，故能在細(xì)胞內(nèi)有效殺滅結(jié)核桿菌。結(jié)核菌對(duì)吡嗪酰胺易產(chǎn)生耐藥性，但與其他抗結(jié)核藥無(wú)交叉耐藥。它已列為抗結(jié)核病基本藥在短程化療中應(yīng)用。過(guò)去高劑量、長(zhǎng)療程應(yīng)用常見(jiàn)肝毒性與關(guān)節(jié)痛等不良反應(yīng)，現(xiàn)用低劑量、短程療法，不良反應(yīng)已明顯減少對(duì)氨水楊酸

PARA-AMINOSALICYLICpacid，PAS對(duì)氨水楊酸其鈉鹽和鈣鹽，口服吸收快而完全。分布于全身組織、體液及干酪樣病灶中，但不易透入腦脊液及細(xì)胞內(nèi)。對(duì)結(jié)核桿菌只有抑菌作用，引起耐藥性緩慢，與其他抗結(jié)核病藥合用，可以延緩耐藥性的發(fā)生。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、厭食、腹痛及腹泄。飯后服藥或加服抗酸藥可以減輕反應(yīng)?？菇Y(jié)核藥的治療原則

早期用藥

聯(lián)合用藥短期療法

早期用藥早期病灶內(nèi)結(jié)核菌生長(zhǎng)旺盛，對(duì)藥物敏感，同時(shí)病灶部位血液供應(yīng)豐富，藥物易于滲入病灶內(nèi)，達(dá)到高濃度，可獲良好療效。聯(lián)合用藥

聯(lián)合用藥可提高療效、降低毒性、延緩耐藥性，并可交叉消滅對(duì)其他藥物耐藥的菌株，使不致成為優(yōu)勢(shì)菌造成治療失敗或復(fù)發(fā)。聯(lián)合用藥二聯(lián)、三聯(lián)或四聯(lián)則取決于疾病的嚴(yán)重程度，以往用藥情況以及結(jié)核桿菌對(duì)藥物的敏感性。短期療法

短期療法(6～9個(gè)月)是一種強(qiáng)化療法，療效好，目前已廣泛采用。主要是利福平和異煙肼聯(lián)合，大多用于單純性結(jié)核的初治。如病灶廣泛，病情嚴(yán)重則應(yīng)采用三聯(lián)甚至四聯(lián)。目前常用的有：最初兩個(gè)月每日給于異煙肼，利福平與吡嗪酰胺，以后四個(gè)月每日給于異煙肼和利福平(即2HRZ/4HR方案)。異煙肼耐藥地區(qū)在上述三聯(lián)與二聯(lián)的基礎(chǔ)上分別增加鏈霉素與乙胺丁醇(即2SHRZ/4HRE方案)。對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良、惡性病而免疫功能低下者，宜用12個(gè)月療程，對(duì)選藥不當(dāng)，不規(guī)則治療或細(xì)菌產(chǎn)生耐藥，可選用或增加二線(xiàn)藥聯(lián)合，復(fù)發(fā)而有合并癥者，宜用18～24個(gè)月治療方案。通過(guò)新的藥物治療方案現(xiàn)已能做到治愈率高，復(fù)發(fā)率低(約1%)，耐藥菌少，療程短(六個(gè)月)，安全性高，<使<防治工作取得滿(mǎn)意成效。短期療法

第二節(jié)抗麻風(fēng)病藥

麻風(fēng)分枝桿菌瘤樣麻風(fēng)病典型癥狀(獅面)防治麻風(fēng)病的藥物主要為氨苯砜、利福平和氯法齊明等。目前多采用聯(lián)合療法。砜

類(lèi)本類(lèi)藥最常用的是氨苯砜(dapsone，DDS)，此外，還有苯丙砜(phenprofen)醋氨苯砜(acedapsone)，它們須在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氨苯砜或乙酰氨苯砜而顯效。氨苯砜的體內(nèi)過(guò)程氨苯砜口服吸收較慢，但吸收完全它分布全身，皮膚病變部位的濃度遠(yuǎn)高于正常部位。經(jīng)肝乙?；⒂懈文c循環(huán)，消除緩慢，70%～80%經(jīng)尿排泄，故易蓄積，宜周期性地作短暫停藥。砜類(lèi)的臨床應(yīng)用砜類(lèi)的抗菌機(jī)制和磺腦類(lèi)相似，但對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌無(wú)抗菌活性，對(duì)麻風(fēng)桿菌有較強(qiáng)的直接抑制作用?；颊叻?～6月后，癥狀即可改善，粘膜病變好轉(zhuǎn)，細(xì)菌逐漸消失，皮膚及神經(jīng)損害的恢復(fù)，瘤型患者細(xì)菌消失則需要較長(zhǎng)時(shí)間。麻風(fēng)桿菌對(duì)砜類(lèi)可產(chǎn)生耐藥性，因而須采用聯(lián)合療法以減少或延緩耐藥性的發(fā)生，減少?gòu)?fù)發(fā)和較快消除其傳染性。不良反應(yīng)較常見(jiàn)為貧血，偶可引起急性溶血性貧血，G-6-PDH缺乏者尤易發(fā)生。有時(shí)出現(xiàn)胃腸刺激癥狀、頭痛、失眠、中毒性精神病及過(guò)敏反應(yīng)。劑量過(guò)大還可引起肝損害及剝脫性皮炎。治療早期或增量過(guò)快，患者可發(fā)生麻風(fēng)癥狀加劇的反應(yīng)(麻風(fēng)反應(yīng))，一般認(rèn)為是機(jī)體對(duì)菌體裂解產(chǎn)生的磷脂類(lèi)顆粒的過(guò)敏反應(yīng)，多認(rèn)為是預(yù)后良好的現(xiàn)象。麻風(fēng)反應(yīng)可用沙利度胺(thalidomide，反應(yīng)停)防治。其他處理方法是減量停藥或暫改用另一些抗麻風(fēng)藥