環(huán)境毒理學(xué)基礎(chǔ)理論

環(huán)境毒理學(xué)基礎(chǔ)理論第一頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日環(huán)境化學(xué)物與機(jī)體接觸進(jìn)入血液分布到組織代謝排泄化學(xué)物的吸收、分布和排泄具有類(lèi)似的機(jī)理，都是反復(fù)通過(guò)生物膜的過(guò)程，統(tǒng)稱(chēng)為生物轉(zhuǎn)運(yùn)（biotransport）?；瘜W(xué)物質(zhì)在組織細(xì)胞中發(fā)生的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的變化過(guò)程，稱(chēng)為生物轉(zhuǎn)化（biotransformation），代謝轉(zhuǎn)化。在生物體內(nèi)發(fā)生生物化學(xué)變化-氧化、還原、水解和結(jié)合，并形成衍生物的過(guò)程。2第二頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)生物轉(zhuǎn)運(yùn)一、吸收

環(huán)境化學(xué)物經(jīng)各種途徑通過(guò)機(jī)體的生物膜進(jìn)入血液的過(guò)程，稱(chēng)為吸收。消化管、呼吸道、皮膚、注射。①半滲透性薄膜，由細(xì)胞膜和細(xì)胞器（線(xiàn)粒體、溶酶體等）組成；②主要由脂質(zhì)雙分子層和蛋白質(zhì)組成；③選擇性允許某些物質(zhì)透過(guò)；④生物膜上的酶起催化作用。3第三頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日

消化道是環(huán)境化學(xué)物的主要吸收途徑?？谇皇车牢改c道，起主要吸收作用的是小腸。胃腸道吸收面積比較：組織口腔胃小腸大腸直腸面積（M2)0.020.1-0.21000.5-10.04-0.07第一節(jié)生物轉(zhuǎn)運(yùn)一、吸收1、經(jīng)消化管吸收4第四頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)生物轉(zhuǎn)運(yùn)1、經(jīng)消化管吸收一、吸收

小腸有極大的表面積，絨毛和微絨毛可使其表面積增加600倍左右。

有機(jī)酸主要在胃內(nèi)吸收，有機(jī)堿主要在小腸內(nèi)吸收，但小腸表面積大，也可吸收相對(duì)數(shù)量的有機(jī)酸。5第五頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)生物轉(zhuǎn)運(yùn)2、經(jīng)呼吸道吸收一、吸收

經(jīng)呼吸道吸收的主要是空氣污染物：氣體—CO、NO2、SO2揮發(fā)性液體蒸汽—苯、四氯化碳?xì)馊苣z—硫酸霧、可吸入顆粒物

最主要的吸收器官是肺。吸收的外來(lái)化合物不經(jīng)肝，直接進(jìn)入血液循環(huán)而分布全身。

人體肺泡約3億個(gè)，其表面積大（50-100m2），相當(dāng)于皮膚吸收面積的50倍。鼻腔氣管支氣管及其分支肺泡約2000km6第六頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日

顆粒物的吸收主要取決于其粒徑大小：

>10μm，沉積在上呼吸道→痰

5~10μm，沉積在氣管和支氣管

1~5μm，可到達(dá)呼吸道深處，部分到達(dá)肺泡

<1μm，在肺泡內(nèi)擴(kuò)散而沉積第一節(jié)生物轉(zhuǎn)運(yùn)沉積在肺泡內(nèi)的顆粒物的歸宿：吸收進(jìn)入血液；隨粘液咳出；進(jìn)入淋巴系統(tǒng)；長(zhǎng)期存留在肺泡肺泡灰塵病灶或結(jié)節(jié)。7第七頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)生物轉(zhuǎn)運(yùn)3、經(jīng)皮膚吸收一、吸收

皮膚吸收的兩條途徑：（1）表皮（主要部分）（2）毛囊、汗腺、皮脂腺

皮膚對(duì)化學(xué)物的通透性較弱，存在脂質(zhì)屏障。四氯化碳（肝損害）、有機(jī)磷農(nóng)藥等可經(jīng)皮膚吸收，引起中毒。8第八頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)生物轉(zhuǎn)運(yùn)二、分布與貯存1、定義：環(huán)境化學(xué)物被吸收進(jìn)入血液和體液（水和溶解在水里的物質(zhì)）后，隨血液和淋巴的流動(dòng)分散到全身各組織的過(guò)程稱(chēng)為分布。

2、影響因素：化學(xué)物在體內(nèi)的分布情況與組織的血流量、親和力及其他因素有關(guān)。在分布的開(kāi)始階段，血液供應(yīng)豐富的器官化學(xué)物濃度最高，如肝；隨時(shí)間延長(zhǎng)，分布取決于化學(xué)物與組織器官的親和力。如，鉛染毒2小時(shí)后，約50%劑量的鉛分布在肝內(nèi)，然而一個(gè)月之后，體內(nèi)殘留的鉛90%分布在骨中，與骨鹽晶格結(jié)合在一起。

（一）分布9第九頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)生物轉(zhuǎn)運(yùn)二、分布與貯存

（二）化學(xué)物的貯存

進(jìn)入血液的環(huán)境化學(xué)物大部分與血漿蛋白或體內(nèi)各組織積聚在特定部位。有的化學(xué)物對(duì)其積聚部位發(fā)生毒性作用——靶部位、靶器官（targetorgan）；有的化學(xué)物對(duì)其積聚部位不發(fā)生毒性作用——貯存庫(kù)（storagedepot），主要有血漿蛋白、肝和腎、脂肪組織、骨骼組織。10第十頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)生物轉(zhuǎn)運(yùn)

（二）化學(xué)物的貯存1、血漿蛋白2、肝和腎

進(jìn)入血液的環(huán)境化學(xué)物可與血液中的蛋白質(zhì)，特別是白蛋白結(jié)合，使血漿蛋白成為化學(xué)物的貯存庫(kù)。與蛋白質(zhì)結(jié)合的化學(xué)物不易透過(guò)細(xì)胞進(jìn)入靶器官產(chǎn)生毒性作用，但是也影響化學(xué)物的排泄、轉(zhuǎn)化及再分布。

肝和腎的細(xì)胞中含有特殊的結(jié)合蛋白（配體蛋白、金屬巰蛋白），能將與血漿蛋白結(jié)合的環(huán)境化學(xué)物奪取過(guò)來(lái)。能與鋅、鎘、汞、鉛結(jié)合。如一次染毒鉛后30min，肝中鉛的濃度比血漿中高50倍。11第十一頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)生物轉(zhuǎn)運(yùn)

（二）化學(xué)物的貯存3、脂肪組織4、骨骼組織

有機(jī)氯農(nóng)藥和有機(jī)汞農(nóng)藥等有機(jī)化合物，易被吸收并貯存在體脂內(nèi)；貯存在脂肪中的化學(xué)物可降低其在靶器官中的濃度，但當(dāng)脂肪迅速消耗時(shí)，該化合物在血中的濃度突然增高而引起中毒。

骨組織中的某些成分與化學(xué)物有特殊的親和力，如氟化物、鉛、鍶等能與骨基質(zhì)結(jié)合而貯存其中。如，鉛、鍶可取代骨質(zhì)中的鈣而貯存在骨中。體內(nèi)90%的鉛貯存在骨中。12第十二頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日血液肝腦肌肉骨腎脂肪狄氏劑126.33.32---158Pb11.71.1-776.6-Hg(NO3)2128506.737-3960-Hg(CH3)+11.50.80.7-1.7-Hg(C6H5)136004.783-2400-一些化學(xué)物在體內(nèi)的相對(duì)累積第一節(jié)生物轉(zhuǎn)運(yùn)

（二）化學(xué)物的貯存13第十三頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)生物轉(zhuǎn)運(yùn)三、排泄

排泄：外來(lái)化合物及其代謝產(chǎn)物向機(jī)體外轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。

主要途徑：腎——尿液，肝——膽汁通過(guò)腸道隨糞排出；

其他途徑：汗液、乳汁、唾液、淚液及胃腸道分泌物、呼吸道、指甲、頭發(fā)等。腎臟是主要的排泄器官。14第十四頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)生物轉(zhuǎn)運(yùn)三、排泄1、經(jīng)腎隨尿液排出1、腎小球被動(dòng)濾過(guò)：大部分外來(lái)化合物或其代謝產(chǎn)物均可通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)進(jìn)入腎小管2、腎小管重吸收

3、腎小管排泄：即為腎小管主動(dòng)分泌，此種主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)可分為兩種系統(tǒng)，一為供有機(jī)陰離子化學(xué)物質(zhì)（有機(jī)酸）轉(zhuǎn)運(yùn)；一為供有機(jī)陽(yáng)離子化學(xué)物質(zhì)（有機(jī)堿）轉(zhuǎn)運(yùn)。15第十五頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)生物轉(zhuǎn)運(yùn)三、排泄2、經(jīng)肝隨膽汁排出

環(huán)境化學(xué)物在肝內(nèi)先經(jīng)生物轉(zhuǎn)化，形成的一部分代謝產(chǎn)物可被肝細(xì)胞直接排入膽汁，再進(jìn)入小腸隨糞便排出。

外來(lái)化合物隨同膽汁進(jìn)入小腸后，可能有二種去路：①隨糞便排出；②進(jìn)行腸肝循環(huán)。(腸肝循環(huán))

肝（對(duì)化學(xué)物進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化形成的一部分代謝產(chǎn)物）門(mén)靜脈系統(tǒng)

膽汁

小腸

糞便95％膽汁酸可被重吸收重吸收延長(zhǎng)毒物在體內(nèi)的停留時(shí)間，毒性增加！16第十六頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)生物轉(zhuǎn)運(yùn)三、排泄3、其他排泄途徑肺：許多氣態(tài)外來(lái)化合物可經(jīng)呼吸道排出體外，如CO、醇類(lèi)等。非可溶性顆粒物：肺泡細(xì)支氣管支氣管咽部隨痰咳出或進(jìn)入消化道。乳汁：有機(jī)氯殺蟲(chóng)劑、乙醚、多鹵聯(lián)苯類(lèi)、咖啡堿和某些金屬都可隨同乳汁排出。頭發(fā)、指甲：汞、銅、砷等重金屬隨頭發(fā)、指甲排出。經(jīng)口攝入未被胃腸道吸收的化學(xué)物經(jīng)糞便排出。17第十七頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日外源化學(xué)物的體內(nèi)動(dòng)態(tài)過(guò)程外源化學(xué)物[接觸]皮膚肺消化道糞[接觸][排泄]肝〖吸收〗[再吸收]膽汁[代謝]血液循環(huán)白蛋白結(jié)合型游離型[吸收]靶器官(損害)器官組織(貯存)[分布]腎肺分泌腺尿呼氣乳汁、汗[排泄]18第十八頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日作業(yè)目前市場(chǎng)上有許多

“排毒療法”如洗腸、斷食、服用各種膠囊。結(jié)合本章內(nèi)容談?wù)勀銓?duì)此類(lèi)“排毒”的看法。

19第十九頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第三章環(huán)境化學(xué)物的毒性作用及其影響因素第一節(jié)毒性作用第二節(jié)影響毒性作用的因素20第二十頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日毒物毒性中毒危險(xiǎn)度（risk）：危險(xiǎn)性或風(fēng)險(xiǎn)度，指某種物質(zhì)在具體的接觸條件下，對(duì)機(jī)體造成損害可能性（概率）的定量估計(jì)（概率論數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法），比如劑量-反應(yīng)關(guān)系。劑量（dose）：給予機(jī)體或機(jī)體接觸的外來(lái)化合物的量。單位：mg/kg（體重），mg/m3（空氣），mg/L（水）第一節(jié)毒性作用一、基本概念21第二十一頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)毒性作用二、常用的毒理學(xué)劑量參數(shù)：1、致死劑量2、半數(shù)效應(yīng)劑量3、最小有作用劑量（中毒閾值）4、最大無(wú)作用劑量（未觀察到有害作用劑量）lethaldose，LDmedianeffectivedose，ED50minimaleffectlevel，MELmaximalno-effectlevel，MNEL22第二十二頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)毒性作用二、常用的毒理學(xué)劑量參數(shù)：1、致死劑量（1）絕對(duì)致死劑量（LD100）（2）半數(shù)致死劑量（LD50）（3）最小致死劑量（LD01或LDmin

）（4）最大耐受劑量（LD0）實(shí)驗(yàn)中可引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物全部死亡的最低劑量。引起一群個(gè)體50%死亡所需的劑量。LC50---半數(shù)致死濃度引起一群個(gè)體中個(gè)別個(gè)體死亡的最低劑量。一群個(gè)體中不引起死亡的某化學(xué)物的最高劑量。23第二十三頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)毒性作用2、半數(shù)效應(yīng)劑量ED503、最小有作用劑量（中毒閾值）MEL4、最大無(wú)作用劑量（未觀察到有害作用劑量）MNEL外源化合物引起機(jī)體某項(xiàng)指標(biāo)發(fā)生50%改變所需的劑量。觀察到某種化合物能引起機(jī)體開(kāi)始出現(xiàn)某種損害作用/某項(xiàng)指標(biāo)出現(xiàn)輕微效應(yīng)所需的最低濃度。采用目前最靈敏的方法和觀察指標(biāo)，未能觀察到任何對(duì)機(jī)體損害作用的化學(xué)物最高劑量。一般，最小有作用劑量略高于最大無(wú)作用劑量。通過(guò)慢性或亞慢性試驗(yàn)結(jié)果確定。制定每日容許攝入量和最高容許濃度的主要依據(jù)24第二十四頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日

LD50/LC50:環(huán)境化學(xué)物毒性評(píng)價(jià)的重要參數(shù)。毒性等級(jí)LD50mg/kg吸收途徑：極毒<25白鼠口服<50皮膚接觸<0.5mg/l/4h呼吸吸入有毒25-200白鼠口服50-400皮膚接觸0.5-2呼吸吸入有害200-2000白鼠口服400-2000皮膚接觸2-20呼吸吸入歐共體有害物毒性分級(jí)指標(biāo)：25第二十五頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日職業(yè)性接觸毒物危害程度分級(jí)

GBZ230-2010

指標(biāo)極度危害高度危害中毒危害輕度危害輕微危害急性經(jīng)口LD50(mg/kg)＜5[5-50）[50-300）[300-2000）≥2000急性經(jīng)皮膚LD50(mg/kg)＜50[50-200）[200-1000）[1000-2000）≥2000急性吸入氣體LC50

(cm3/m3)＜100[100-500）[500-2500）[2500-20000）≥20000急性吸入粉塵和煙霧LC50(mg/m3)＜50[50-500）[500-1000）[1000-5000）≥500026第二十六頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)毒性作用三、劑量-效應(yīng)（反應(yīng)）關(guān)系生物體內(nèi)少見(jiàn)，僅體外試驗(yàn)存在劑量為橫坐標(biāo)，反應(yīng)為縱坐標(biāo)的散點(diǎn)圖27第二十七頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)毒性作用三、劑量-效應(yīng)（反應(yīng)）關(guān)系

對(duì)稱(chēng)S型曲線(xiàn)S型（對(duì)稱(chēng)、非對(duì)稱(chēng)）曲線(xiàn)較常見(jiàn)28第二十八頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)毒性作用四、毒性作用的類(lèi)型1、局部與全身毒性作用局部毒性：環(huán)境化學(xué)物引起機(jī)體直接接觸部位的損傷。全身毒性：環(huán)境化學(xué)物被吸收后，隨血液循環(huán)分布到全身而呈現(xiàn)的毒性作用。如，劑量越大，靶器官、靶組織增多。2、速發(fā)與遲發(fā)毒性作用3、可逆與不可逆毒性作用可逆：停止接觸化學(xué)物后，毒性逐漸消退。不可逆：停止接觸化學(xué)物后，毒性作用繼續(xù)存在，甚至損傷進(jìn)一步發(fā)展。29第二十九頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)毒性作用4、變態(tài)反應(yīng)、特異體質(zhì)反應(yīng)四、毒性作用的類(lèi)型變態(tài)反應(yīng)：機(jī)體對(duì)環(huán)境化學(xué)物的過(guò)敏反應(yīng)。表現(xiàn)：皮膚瘙癢、過(guò)敏性鼻炎、哮喘、食物過(guò)敏、藥物過(guò)敏（青霉素）等。特異體質(zhì)反應(yīng)：由遺傳決定的特異體質(zhì)（無(wú)免疫機(jī)制、遺傳性缺陷等）對(duì)某種化學(xué)物的異常反應(yīng)。如，對(duì)骨骼肌松弛藥司可林特異質(zhì)反應(yīng)是由于先天性血漿膽堿酯酶缺乏所致。30第三十頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)毒性作用五、環(huán)境化學(xué)物的聯(lián)合毒性作用1、相加作用2、協(xié)同作用3、增強(qiáng)作用4、拮抗作用5、獨(dú)立作用多種環(huán)境化學(xué)物混合物毒性=A+B+C+…多種環(huán)境化學(xué)物混合物毒性＞＞

A+B+C+…A無(wú)毒，A能使與其同時(shí)進(jìn)入機(jī)體的B毒性增強(qiáng)A和B相互干擾，（A+B）混合物毒性＜A毒性+B毒性A、B、C、…互不干擾，互不影響，各自表現(xiàn)各自的毒性作用31第三十一頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)毒性作用六、毒性作用的機(jī)理靶位點(diǎn)學(xué)說(shuō)受體學(xué)說(shuō)共價(jià)結(jié)合學(xué)說(shuō)自由基作用學(xué)說(shuō)其他機(jī)理32第三十二頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日SO2、NO2

呼吸道百草枯

肺六、毒性作用的機(jī)理第一節(jié)毒性作用1、靶位點(diǎn)學(xué)說(shuō)（2）靶位點(diǎn)：污染物轉(zhuǎn)化、累積部位。溴苯環(huán)氧溴苯肝細(xì)胞的壞死、腎臟損害（3）與某些酶在體內(nèi)的分布差異有關(guān)。有機(jī)氟游離出的氟離子腎臟吸收蓄積腎損傷。（1）靶位點(diǎn)：接觸污染物的部位

人眼中缺少將甲醛變?yōu)榧姿岬拿?，因此眼睛?duì)甲醛的毒性敏感。33第三十三頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日六、毒性作用的機(jī)理第一節(jié)毒性作用2、受體學(xué)說(shuō)化學(xué)物生物膜上的生物大分子，蛋白質(zhì)配體-受體復(fù)合物34第三十四頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日有機(jī)磷抑制膽堿酯酶活性分解乙酰膽堿毒蕈堿型膽堿能受體煙堿型膽堿能受體毒蕈堿樣神經(jīng)癥狀煙堿樣神經(jīng)癥狀阿托品解毒癥狀：惡心、多汗、腹瀉、尿頻、瞳孔縮?。患∪忸澏?、痙攣

某些神經(jīng)毒物干擾正常的受體–

配體的相互作用，尤其是某些神經(jīng)毒物。六、毒性作用的機(jī)理第一節(jié)毒性作用乙酰膽堿積聚35第三十五頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日六、毒性作用的機(jī)理第一節(jié)毒性作用3、共價(jià)結(jié)合學(xué)說(shuō)（與生物大分子蛋白質(zhì)、核酸結(jié)合）（1）與蛋白質(zhì)的共價(jià)結(jié)合結(jié)合位點(diǎn)：巰基（-SH）、羥基（-OH）、氨基（-NH2）等溴苯溴苯環(huán)氧化物肝細(xì)胞蛋白質(zhì)肝細(xì)胞壞死CO

血紅蛋白（Fe2+）碳氧血紅蛋白喪失攜氧能力，機(jī)體缺氧（2）與核酸的共價(jià)結(jié)合

結(jié)合位點(diǎn)：堿基、核糖、脫氧核糖、磷酸，生成DNA加合物，可引起DNA扭曲、異常，產(chǎn)生基因突變。Pb、Hg、Cd、As酶或蛋白質(zhì)的巰基活性消失，中毒36第三十六頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日六、毒性作用的機(jī)理第一節(jié)毒性作用4、自由基作用學(xué)說(shuō)

自由基：由于熱分解或電離輻射使穩(wěn)定分子的一個(gè)或多個(gè)單鍵斷裂而產(chǎn)生的活性部分。

細(xì)胞內(nèi)常見(jiàn)的自由基（體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、代謝物）：羥基自由基（OH·）、氫過(guò)氧自由基（HOO·）、有機(jī)自由基（R·）、單線(xiàn)態(tài)氧（O2·）、有機(jī)過(guò)氧基（ROO·）

污染物在體內(nèi)形成自由基，對(duì)生物膜的脂質(zhì)成分造成打擊，引起脂質(zhì)過(guò)氧化而帶來(lái)對(duì)機(jī)體的危害等。

四氯化碳中毒：由于氯碳鍵斷裂，產(chǎn)生三氯甲基自由基（·CCl3），引發(fā)脂質(zhì)氧化過(guò)程，進(jìn)而引起混合多功能氧化酶活性喪失、蛋白質(zhì)合成受影響等，最終造成細(xì)胞死亡，對(duì)機(jī)體造成損害。37第三十七頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日六、毒性作用的機(jī)理第一節(jié)毒性作用5、其他機(jī)理

（1）選擇性細(xì)胞致死。某些外源化學(xué)物對(duì)某種組織器官的細(xì)胞有選擇性致死毒性。如，反應(yīng)?？梢鹋咛ピ缙谥考?xì)胞死亡，使出生的嬰兒缺失腿和臂（海豹短肢）。

（2）非致死性遺傳改變。某些外源化學(xué)物干擾DNA復(fù)制和修復(fù)，引起DNA損傷和染色體異常，對(duì)生殖細(xì)胞引起的突變遺傳給后代。

（3）引起細(xì)胞功能障礙：包括細(xì)胞膜損傷、干擾細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)、干擾細(xì)胞能量的產(chǎn)生（腺苷三磷酸ATP消失）等。38第三十八頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日毒物引起細(xì)胞功能障礙39第三十九頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)影響毒性作用的因素環(huán)境化學(xué)物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)

構(gòu)效關(guān)系（烴基、羥基、胺、有機(jī)磷化合物）；物理性質(zhì)（熔點(diǎn)、揮發(fā)性、解離度等）機(jī)體狀況

種屬、年齡、性別、營(yíng)養(yǎng)、健康狀況接觸條件

接觸途徑、溶劑（水、生理鹽水、植物油等）環(huán)境因素

氣溫、氣濕、氣壓等接觸途徑：一般對(duì)于同種毒物：呼吸道（靜脈注射）>腹腔注射>肌肉注射>經(jīng)口（胃腸道）>徑皮膚吸收40第四十頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第四章環(huán)境化學(xué)物的一般毒性及其評(píng)價(jià)第一節(jié)化學(xué)物毒性評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)第二節(jié)急性毒性及其評(píng)價(jià)方法第三節(jié)亞慢性、慢性毒性及其評(píng)價(jià)方法第四節(jié)皮膚局部毒性作用及其評(píng)價(jià)方法41第四十一頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日實(shí)驗(yàn)動(dòng)物-體內(nèi)試驗(yàn)第一節(jié)化學(xué)物毒性評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)一般毒性特殊毒性急性毒性亞慢性毒性慢性毒性皮膚局部毒性致癌作用致突變作用生殖毒性發(fā)育毒性外推到人動(dòng)物器官、組織、細(xì)胞毒性42第四十二頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)化學(xué)物毒性評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)一、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：經(jīng)人工培育，對(duì)其攜帶微生物實(shí)行控制，遺傳背景明確，來(lái)源清楚，可用于科學(xué)研究的動(dòng)物。（一）物種選擇（二）品系選擇（三）微生物控制的選擇（四）個(gè)體選擇43第四十三頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)化學(xué)物毒性評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)一、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇（一）物種選擇對(duì)化學(xué)物的毒性反應(yīng)及代謝特點(diǎn)與人類(lèi)相似；自然壽命不太長(zhǎng)；易于飼養(yǎng)和實(shí)驗(yàn)操作；經(jīng)濟(jì)并易于獲得。物種選擇的原則：44第四十四頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日45第四十五頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日借助已有毒理學(xué)研究資料選擇：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇氣體、蒸氣對(duì)粘膜的刺激作用——貓毒物對(duì)皮膚的局部作用——豚鼠或兔(皮膚對(duì)刺激物的反應(yīng)近似于人)

過(guò)敏性反應(yīng)——豚鼠(易于致敏)

觀察致嘔吐作用的實(shí)驗(yàn)研究——狗、貓外界環(huán)境因素引起機(jī)體體溫過(guò)高及體溫過(guò)低的反應(yīng)——兔或貓(大鼠、小鼠對(duì)于體溫調(diào)節(jié)不穩(wěn)定)

高血壓病理——狗、兔、大鼠(易出現(xiàn)血壓變化)

物質(zhì)的致癌作用——小鼠和大鼠慢性中毒損害實(shí)質(zhì)性臟器的毒物——小鼠(實(shí)質(zhì)性臟器容易罹患病變)

46第四十六頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)化學(xué)物毒性評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)一、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇（二）品系選擇

品系：起源于共同祖先的一群動(dòng)物。同一品系的動(dòng)物具有共同的遺傳來(lái)源、相似的外貌特征、獨(dú)特的生物學(xué)特征及穩(wěn)定的遺傳性能。1、近交系動(dòng)物2、突變系動(dòng)物3、雜交群動(dòng)物4、封閉群動(dòng)物按遺傳學(xué)控制，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物可分為：47第四十七頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)化學(xué)物毒性評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)一、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇（三）微生物控制的選擇按對(duì)動(dòng)物的微生物控制的凈化水平，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物可分為：1、無(wú)菌動(dòng)物2、悉生動(dòng)物3、無(wú)特定病原體動(dòng)物4、清潔動(dòng)物5、普通動(dòng)物48第四十八頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日（三）微生物控制的選擇2、悉生動(dòng)物3、無(wú)特定病原體動(dòng)物4、清潔動(dòng)物又稱(chēng)已知菌動(dòng)物，經(jīng)人工有計(jì)劃的將已知菌投入到無(wú)菌動(dòng)物體內(nèi)。體內(nèi)無(wú)特定微生物和寄生蟲(chóng)的動(dòng)物。指無(wú)傳染病，允許攜帶非特定微生物。排除一、二級(jí)動(dòng)物所排除的病原外，不攜帶主要潛在感染、條件致病和對(duì)科研實(shí)驗(yàn)干擾大的病原。飼養(yǎng)在封閉的系統(tǒng)中；毒理學(xué)試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物。亦稱(chēng)二級(jí)動(dòng)物，除普通動(dòng)物應(yīng)排除的病原外，不攜帶對(duì)動(dòng)物危害大和對(duì)科學(xué)研究干擾大的病原。飼養(yǎng)在半屏蔽系統(tǒng)。5、普通動(dòng)物1、無(wú)菌動(dòng)物亦稱(chēng)一級(jí)動(dòng)物，要求不攜帶人畜共患病和動(dòng)物烈性傳染病的病原。是指在動(dòng)物體內(nèi)外的任何部位都檢不出一切生命體的動(dòng)物。這類(lèi)動(dòng)物是在無(wú)菌條件下剖宮產(chǎn)出，又飼養(yǎng)在無(wú)菌、恒溫、恒濕的條件下，食品飲料等全部無(wú)菌。49第四十九頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)化學(xué)物毒性評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)一、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇（四）個(gè)體的選擇1、年齡2、性別3、生理狀態(tài)4、健康狀況取決于試驗(yàn)類(lèi)型：①急性試驗(yàn)-成年動(dòng)物；②慢性、亞慢性試驗(yàn)---年幼的動(dòng)物實(shí)際工作中常以動(dòng)物體重粗略判斷動(dòng)物的年齡。50第五十頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)化學(xué)物毒性評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)二、常用的染毒方法

(1）經(jīng)口

灌胃、喂飼、吞咽膠囊（2）經(jīng)呼吸道

動(dòng)物自行吸收（靜式吸入染毒、動(dòng)式吸入染毒）

人工動(dòng)物氣管注入（3）經(jīng)皮膚（4）其它途徑

注射途徑

將液態(tài)或固態(tài)外源化學(xué)物注入肺內(nèi)。這是一個(gè)手術(shù)過(guò)程，僅適用于制造化學(xué)物對(duì)肺臟損傷模型的制備，而不用于一般毒性研究51第五十一頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)化學(xué)物毒性評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)二、常用的染毒方法（一）經(jīng)口染毒1、灌胃

將受試物配制成溶液或混懸液，以注射器經(jīng)導(dǎo)管注入胃內(nèi)。最常用的經(jīng)口染毒方法。優(yōu)點(diǎn)：劑量準(zhǔn)確缺點(diǎn)：工作量大；可能損傷食道或誤入氣管；與人的接觸方式差異很大。

52第五十二頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)化學(xué)物毒性評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)二、常用的染毒方法（一）經(jīng)口染毒2、吞咽膠囊3、喂飼

將受試物裝入膠囊中，直接送至動(dòng)物咽部，迫使動(dòng)物咽下。此法適用于較大動(dòng)物，如兔、貓、狗等。

優(yōu)點(diǎn)：劑量準(zhǔn)確，尤其適用于易揮發(fā)、易水解和有異味的化合物。

將受試物摻入動(dòng)物飼料或飲水中，需計(jì)算每日進(jìn)食量和飲水量，折算攝入劑量。

優(yōu)點(diǎn)：符合人接觸化合物的方式缺點(diǎn)：可能拒食；揮發(fā)性化合物可使攝入量下降，且有經(jīng)過(guò)呼吸道吸入的可能；化合物易水解或與食物中的化學(xué)成分起反應(yīng)。53第五十三頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)化學(xué)物毒性評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)二、常用的染毒方法（二）經(jīng)呼吸道染毒1、靜式吸入

在固定體積的密閉染毒柜中，加入定量的易揮發(fā)液態(tài)化合物或氣態(tài)化合物，將動(dòng)物置于其中，一般2h。適用于短時(shí)間染毒試驗(yàn)。優(yōu)點(diǎn)：設(shè)備簡(jiǎn)單；操作方便；消耗化合物少缺點(diǎn)：染毒過(guò)程中氧降低，試驗(yàn)動(dòng)物量受限；柜內(nèi)空氣組成，化合物濃度難以恒定；動(dòng)物置于染毒柜中，有經(jīng)皮吸收的可能。54第五十四頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日

動(dòng)物種屬不同容積染毒柜放置動(dòng)物數(shù)(只)25L50L100L300L小鼠大鼠3~56~1012~151~236~405~655第五十五頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)化學(xué)物毒性評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)（二）經(jīng)呼吸道染毒二、常用的染毒方法2、動(dòng)式吸入

采用機(jī)械通風(fēng)裝置，連續(xù)不斷的將新鮮空氣和毒氣送入染毒柜，污染空氣不斷排出。適用于較長(zhǎng)時(shí)間及反復(fù)染毒的試驗(yàn)。優(yōu)點(diǎn)：染毒時(shí)間不受染毒柜容積的限制；染毒濃度保持相對(duì)穩(wěn)定；動(dòng)物頭部置于染毒柜中，而身體置于柜外，防止經(jīng)皮吸收的可能。56第五十六頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日57第五十七頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日58第五十八頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)化學(xué)物毒性評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)（三）經(jīng)皮膚染毒二、常用的染毒方法（四）注射染毒

用于研究液態(tài)、氣態(tài)和粉塵狀化合物經(jīng)皮膚吸收的毒性作用及化合物對(duì)接觸皮膚的局部作用（皮膚刺激和致敏）。

對(duì)外源化學(xué)物進(jìn)行絕對(duì)毒性或比較毒性研究，或進(jìn)行一些特殊研究(如靜脈注射毒物動(dòng)力學(xué)、代謝研究、急救藥物篩選等)

。靜脈注射:大鼠、小鼠尾靜脈，兔耳緣靜脈

注射途徑肌肉注射皮下注射腹腔注射:小動(dòng)物59第五十九頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)化學(xué)物毒性評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)人們對(duì)環(huán)境污染物毒性的認(rèn)識(shí)是逐步深入的。20世紀(jì)70年代以前，一般毒性或基礎(chǔ)毒性研究；70年代以后，人們開(kāi)始關(guān)注環(huán)境污染物的致突變、致癌變、致畸變，即特殊毒性的研究，簡(jiǎn)稱(chēng)“三致”；80年代末90年代初以來(lái)，重視環(huán)境污染物的神經(jīng)行為毒性、免疫毒性和內(nèi)分泌毒性、多種環(huán)境污染物的聯(lián)合毒性。

環(huán)境化合物的毒性評(píng)價(jià)：根據(jù)環(huán)境污染物的種類(lèi)，按照相應(yīng)的毒理學(xué)試驗(yàn)規(guī)范，進(jìn)行相關(guān)的毒理學(xué)試驗(yàn)。60第六十頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)急性毒性及其評(píng)價(jià)方法一、急性毒性的概念1、急性毒性：指機(jī)體一次或24h之內(nèi)多次接觸某一化學(xué)物之后，在短期內(nèi)所發(fā)生的毒性效應(yīng)，包括死亡效應(yīng)。

2、一次：瞬間染毒，如經(jīng)口染毒、經(jīng)注射途徑染毒；但在經(jīng)呼吸道與經(jīng)皮膚染毒時(shí)，則是指在一個(gè)特定的期間內(nèi)持續(xù)地接觸化學(xué)物的過(guò)程。

3、多次：當(dāng)外源化學(xué)物毒性過(guò)低，即使一次給予實(shí)驗(yàn)動(dòng)物最大染毒容量還觀察不到毒性作用，需在24h內(nèi)多次染毒，從而達(dá)到規(guī)定的限制劑量。

61第六十一頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)急性毒性及其評(píng)價(jià)方法二、急性毒性試驗(yàn)?zāi)康?、確定致死劑量，求出LD50，進(jìn)行急性毒性分級(jí)。2、闡明化學(xué)物急性毒性劑量－反應(yīng)關(guān)系與中毒特征。3、為亞慢性、慢性實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)提供依據(jù)。62第六十二頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)急性毒性及其評(píng)價(jià)方法三、急性毒性評(píng)價(jià)方法（一）經(jīng)典的急性致死毒性試驗(yàn)（二）固定劑量法（三）急性毒性分級(jí)法（四）上下移動(dòng)法63第六十三頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日

一般是設(shè)計(jì)一定數(shù)量的劑量組，組間有適當(dāng)?shù)膭┝块g距，以得到化學(xué)物引起死亡的劑量—反應(yīng)關(guān)系，求得LD50或LC50。具體試驗(yàn)設(shè)計(jì)1、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物；2、染毒劑量設(shè)計(jì)；3、觀察；4、LD50計(jì)算。（一）經(jīng)典的急性致死毒性試驗(yàn)64第六十四頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日（一）經(jīng)典的急性致死毒性試驗(yàn)1、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

成年健康，最常用的是大鼠和小鼠，一般是雌雄各半，出生2－3個(gè)月。小動(dòng)物每組10只，大動(dòng)物每組6只。實(shí)驗(yàn)前至少觀察一周，選取其中健康動(dòng)物，隨機(jī)分組。65第六十五頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日（一）經(jīng)典的急性致死毒性試驗(yàn)2、染毒劑量設(shè)計(jì)

（1）查閱文獻(xiàn)：分析受試化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)，依此查閱文獻(xiàn)，找出與其近似的化合物毒性資料，并以其LD50值作為預(yù)期毒性中值。（2）試驗(yàn)：同一物種，相同染毒途徑，以文獻(xiàn)LD50為中值，用少量動(dòng)物，以較大的劑量間距，找出LD0-100（LD10-90）的致死劑量范圍。（3）正式試驗(yàn)：在此基礎(chǔ)上，設(shè)5－7個(gè)劑量組，劑量間距為：66第六十六頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日（一）經(jīng)典的急性致死毒性試驗(yàn)3、觀察染毒后一般要觀察14天，依據(jù)14天內(nèi)的總死亡情況計(jì)算LD50。LD50（7天），LD50（3天）觀察內(nèi)容：（1）死亡情況（2）動(dòng)物體重（3）中毒反應(yīng)癥狀（4）病理學(xué)檢查67第六十七頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日68第六十八頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日4、LD50計(jì)算

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)算LD50

的值及其95%的置信區(qū)間，如：霍恩氏法、簡(jiǎn)化寇氏法（平均致死量法）、概率單位-對(duì)數(shù)圖解法、直線(xiàn)回歸等。（一）經(jīng)典的急性致死毒性試驗(yàn)69第六十九頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日4、LD50計(jì)算（一）經(jīng)典的急性致死毒性試驗(yàn)（1）簡(jiǎn)化寇氏法試驗(yàn)要求：①每個(gè)試驗(yàn)組動(dòng)物數(shù)相同；②各組劑量按等比級(jí)數(shù)分組；③死亡率呈正態(tài)分布，最高劑量組死亡率＞80％，最低劑量組死亡率＜20％。70第七十頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日4、LD50計(jì)算（一）經(jīng)典的急性致死毒性試驗(yàn)（1）簡(jiǎn)化寇氏法式中：Xm——最大劑量的對(duì)數(shù)值；i—相鄰兩劑量組的對(duì)數(shù)劑量差值（相鄰劑量比值的對(duì)數(shù)）；∑p——各組死亡率的總和（以小數(shù)表示）。①LD50計(jì)算

：71第七十一頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日4、LD50計(jì)算（一）經(jīng)典的急性致死毒性試驗(yàn)（1）簡(jiǎn)化寇氏法式中：Sm——lgLD50的標(biāo)準(zhǔn)誤差；q—存活率；p——死亡率i—相鄰兩劑量組的對(duì)數(shù)劑量差值（相鄰劑量比值的對(duì)數(shù)）；②95%的置信區(qū)間：72第七十二頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日組數(shù)劑量動(dòng)物數(shù)死亡數(shù)mg/kg115100218102321.7105426.1107531.3109某化學(xué)物小鼠經(jīng)口染毒死亡情況例題：73第七十三頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日4、LD50計(jì)算（一）經(jīng)典的急性致死毒性試驗(yàn)（2）直線(xiàn)回歸法①劑量對(duì)數(shù)-概率單位線(xiàn)性回歸，求回歸方程y=ax+b；②LD50計(jì)算；③95%置信區(qū)間。74第七十四頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日

%01234567890..2.672.953.123.253.363.453.523.593.66103.723.773.823.873.923.964.014.054.084.12204.164.194.234.264.294.334.364.394.424.45304.484.504.534.564.594.614.644.674.694.72404.754.774.804.824.854.874.904.924.954.97505.005.035.055.085.105.135.155.185.205.23605.252.285.315.335.365.395.415.445.475.50705.525.555.585.615.645.675.715.745.775.81805.845.885.925.955.996.046.086.136.186.23906.286.346.416.486.556.646.756.887.057.33百分率-概率單位換算表75第七十五頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日

經(jīng)典的急性毒性試驗(yàn)和LD50的缺點(diǎn)：①消耗的動(dòng)物量大②獲得的信息有限③測(cè)得的LD50值實(shí)際上僅是近似值

五種化合物的LD50值的實(shí)驗(yàn)室間變異

化合物

范圍(mg/kg)比值(最大值／最小值)

五氯酚74～6208.38

水楊酸鈉930～23282.50

苯胺479～11692.44

乙酰苯胺723～30604.23

氯化鎘105～4824.59（一）經(jīng)典的急性致死毒性試驗(yàn)76第七十六頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日（二）急性毒性試驗(yàn)其他方法固定劑量法急性毒性分級(jí)法上、下移動(dòng)法77第七十七頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日

例：小鼠吸入丙烯腈急性毒性試驗(yàn)結(jié)果如下表所示，用概率單位法求LD50。劑量（mg/m3）動(dòng)物數(shù)（r）死亡數(shù)（r）1244108995107622105373103249101作業(yè)78第七十八頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)急性毒性及其評(píng)價(jià)方法四、急性毒性分級(jí)毒性分級(jí)大鼠一次經(jīng)口LD50(mg/kg)6只大鼠吸入4小時(shí)死亡2～4只的濃度(ppm)兔經(jīng)皮LD50(mg/kg)對(duì)人可能致死劑量單位體重（g/kg）總重(g/60kg)劇毒高毒中等毒低毒微毒＜11～50～500～50000～＜1010～100～1000～10000～＜55～44～350～2180～＜0.050.05～0.5～5～＞150.133025＞1000外源化學(xué)物急性毒性分級(jí)(WHO)79第七十九頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日我國(guó)食品毒理急性毒性分級(jí)法[1994]急性毒性分級(jí)大鼠經(jīng)口LD50(mg/kg)大致相當(dāng)于體重為70kg人的致死劑量6級(jí)(極毒)＜1稍嘗，＜7滴5級(jí)(劇毒)1～507滴～1茶匙4級(jí)(中等毒)51～5001茶匙～35克3級(jí)(低毒)501～500035～350克2級(jí)(實(shí)際無(wú)毒)5001～15000350～1050克1級(jí)(無(wú)毒)＞15000＞1050克80第八十頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第三節(jié)亞慢性、慢性毒性及其評(píng)價(jià)方法一、亞慢性、慢性毒性的概念1、亞慢性毒性指機(jī)體連續(xù)多日接觸外源化學(xué)物所引起的毒性效應(yīng)，接觸期限一般為30天到約人壽命的10%；環(huán)境毒理學(xué)接觸期限：連續(xù)染毒1-3個(gè)月。

2、慢性毒性指機(jī)體長(zhǎng)期接觸外源化學(xué)物所引起的毒性反應(yīng)，接觸期限一般大于人壽命的10%；環(huán)境毒理學(xué)接觸期限：連續(xù)染毒3個(gè)月-2年，甚至終生染毒。81第八十一頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第三節(jié)亞慢性、慢性毒性及其評(píng)價(jià)方法二、亞慢性、慢性毒性試驗(yàn)的目的1.亞慢性毒性試驗(yàn)為慢性毒性試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)及觀察指標(biāo)選擇提供依據(jù)；

2.研究受試物亞慢性和慢性毒作用的特征及靶器官；

3.研究劑量-反應(yīng)(效應(yīng))關(guān)系，確定其觀察到的最低有害作用劑量(LOAEL)和未觀察到有害作用的劑量(NOAEL)，提出此受試物的安全限量參考值；

4.研究受試物亞慢性和慢性毒性損害的可逆性；

5.確定不同動(dòng)物物種對(duì)受試物亞慢性和慢性毒效應(yīng)的差異，為將毒性研究結(jié)果外推到人提供依據(jù)。82第八十二頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第三節(jié)亞慢性、慢性毒性及其評(píng)價(jià)方法三、亞慢性、慢性毒性的評(píng)價(jià)方法（一）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物（二）染毒途徑（三）染毒期限（四）劑量分組（五）觀察指標(biāo)（六）結(jié)果分析83第八十三頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第三節(jié)亞慢性、慢性毒性及其評(píng)價(jià)方法三、亞慢性、慢性毒性的評(píng)價(jià)方法（一）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

物種：兩種，嚙齒類(lèi)（大鼠）、非嚙齒類(lèi)（狗）；每組數(shù)目：亞慢性，大鼠—至少20只，狗4-6只；慢性試驗(yàn)：大鼠—40只，狗8只或以上；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物年齡：亞慢性，大鼠—5-6周齡，狗4-6月齡；慢性試驗(yàn)：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物年齡低于亞慢性試驗(yàn)。84第八十四頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日動(dòng)物研究期限相當(dāng)于壽命期(％)和人染毒的時(shí)間物種研究期限(月)相當(dāng)于壽命期(％)

研究期限(月)相當(dāng)于人(月)13612241361224大鼠4.112.025.0499934101202404808兔1.44.59.018.36123672145289狗0.822.54.99.8206.5204081162豬0.822.54.99.8206.5204081162猴0.551.63.36.6134.513276110785第八十五頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第三節(jié)亞慢性、慢性毒性及其評(píng)價(jià)方法三、亞慢性、慢性毒性的評(píng)價(jià)方法（二）染毒途徑

盡量模擬人類(lèi)接觸受試化學(xué)物的方式；亞慢性和慢性試驗(yàn)染毒途徑應(yīng)當(dāng)一致；染毒途徑：

經(jīng)口染毒：喂飼、灌胃、膠囊；

呼吸道染毒：亞慢性試驗(yàn)一般每天吸入4-6h，慢性試驗(yàn)每天吸8h或更長(zhǎng)；

經(jīng)皮染毒：每次染毒4-6h。86第八十六頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第三節(jié)亞慢性、慢性毒性及其評(píng)價(jià)方法三、亞慢性、慢性毒性的評(píng)價(jià)方法（三）染毒期限

亞慢性：1-3個(gè)月慢性試驗(yàn)：3個(gè)月-2年；如果慢性毒性實(shí)驗(yàn)與致癌實(shí)驗(yàn)結(jié)合，染毒期限最好是接近或等于終生染毒。87第八十七頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第三節(jié)亞慢性、慢性毒性及其評(píng)價(jià)方法三、亞慢性、慢性毒性的評(píng)價(jià)方法（四）劑量分組

至少應(yīng)設(shè)3個(gè)劑量組（高、中、低劑量）和1個(gè)陰性（溶劑）劑量組。陰性對(duì)照組：肯定不會(huì)出現(xiàn)預(yù)期結(jié)果的組。陽(yáng)性對(duì)照組：肯定會(huì)出現(xiàn)預(yù)期結(jié)果的組?？瞻讓?duì)照組：是針對(duì)處理因素而說(shuō)的，凡是不加處理因素的組，為空白對(duì)照組。88第八十八頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第三節(jié)亞慢性、慢性毒性及其評(píng)價(jià)方法三、亞慢性、慢性毒性的評(píng)價(jià)方法（四）劑量分組高劑量：出現(xiàn)較明顯的毒性效應(yīng)，死亡率小于10％或無(wú)死亡中劑量：輕微毒性，即觀察到最低有害作用劑量（LOAEL）低劑量：不出現(xiàn)中毒反應(yīng)，即未觀察到有害作用劑量（NOAEL）89第八十九頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第三節(jié)亞慢性、慢性毒性及其評(píng)價(jià)方法三、亞慢性、慢性毒性的評(píng)價(jià)方法（四）劑量分組亞慢性毒性試驗(yàn)劑量選擇：可參考兩個(gè)數(shù)值，一是以急性毒性的閾劑量為亞慢性試驗(yàn)的最高劑量；一是以此化合物L(fēng)D50的1/201/5為最高劑量。慢性毒性試驗(yàn)劑量選擇：

高劑量組：1/5—1/2亞慢性試驗(yàn)閾值；中間劑量：1/50—1/10；低劑量組：1/100。90第九十頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第三節(jié)亞慢性、慢性毒性及其評(píng)價(jià)方法三、亞慢性、慢性毒性的評(píng)價(jià)方法（五）觀察指標(biāo)1、中毒癥狀：有無(wú)、程度2、體重：每周稱(chēng)一次3、食物利用率：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物每食入100g飼料所增長(zhǎng)的體重4、實(shí)驗(yàn)室檢查：血液、尿液、生化5、病理及病理組織學(xué)：系統(tǒng)解剖、臟器系數(shù)、組織病理學(xué)檢查6、特異性指標(biāo)91第九十一頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第三節(jié)亞慢性、慢性毒性及其評(píng)價(jià)方法三、亞慢性、慢性毒性的評(píng)價(jià)方法（六）結(jié)果分析

對(duì)各劑量組和陰性對(duì)照組數(shù)據(jù)根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法處理，看是否有顯著差異、劑量－效應(yīng)關(guān)系和時(shí)間－效應(yīng)關(guān)系，以及各項(xiàng)指標(biāo)之間的相關(guān)性。在綜合分析的基礎(chǔ)上，確定受試物的觀察到的最低有害作用劑量(LOAEL)和未觀察到有害作用的劑量(NOAEL)，以及毒性作用的靶器官。92第九十二頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第四節(jié)皮膚局部毒性作用及其評(píng)價(jià)方法一、皮膚局部毒性二、皮膚局部作用評(píng)價(jià)皮膚刺激試驗(yàn)；皮膚變態(tài)反應(yīng)試驗(yàn)93第九十三頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第六章環(huán)境化學(xué)物的安全性和健康危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)第一節(jié)環(huán)境化學(xué)物的安全性評(píng)價(jià)第二節(jié)環(huán)境健康危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)94第九十四頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)環(huán)境化學(xué)物的安全性評(píng)價(jià)一、基本概念1、安全：某種化學(xué)物在規(guī)定的使用方式和用量條件下，對(duì)機(jī)體不產(chǎn)生任何損害。2、安全性：在一定暴露下，無(wú)危險(xiǎn)或危險(xiǎn)度很低，其危險(xiǎn)度可被社會(huì)所能接受。3、安全性評(píng)價(jià)：通過(guò)規(guī)定的毒理學(xué)試驗(yàn)以及對(duì)人群效應(yīng)的觀察，評(píng)價(jià)某種化學(xué)物的毒性及其潛在危害，進(jìn)而提出在通常的暴露條件下，該物質(zhì)對(duì)人體健康是否安全及安全接觸限量。95第九十五頁(yè)，