第二十一章離子通道概論及鈣通道阻滯藥

第二十一章離子通道概論及鈣通道阻滯藥1第一頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日1967年A.Fleckenstein發(fā)現(xiàn)維拉帕米在降低心肌收縮性時(shí)并不影響膜電位的變化和振幅，其作用與脫鈣的情況相同（興奮-收縮脫偶聯(lián)），認(rèn)為其機(jī)制是阻滯或減少Ca2+向細(xì)胞的內(nèi)流，并首次提出鈣拮抗藥名稱。

鈣通道阻滯藥是發(fā)展迅速的一類藥物，包含許多化學(xué)結(jié)構(gòu)各異的化合物，已廣泛用于治療心律失常、高血壓及心絞痛等疾病。

第二頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日一、鈣通道阻滯藥的分類

鈣通道阻滯藥品種繁多，為了便于臨床選用，世界衛(wèi)生組織（WHO）曾于1987年公布鈣拮抗藥的分類，先按藥對(duì)鈣通道的選擇性分為兩類；再按藥對(duì)心血管系的作用，將藥分為6類。第三頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日鈣拮抗藥的分類選擇性鈣通道阻滯藥

Ⅰ類：苯烷胺類，維拉帕米

Ⅱ類：二氫吡啶類，硝苯地平、尼莫地平等。

Ⅲ類：地爾硫卓類，地爾硫卓非選擇性鈣通道阻滯藥

Ⅳ類：氟桂嗪類，氟桂嗪、桂利嗪等。

Ⅴ類：普尼拉明類，普尼拉明等。

Ⅵ類、其他類，哌克昔林等。第四頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日

1992年國(guó)際藥理學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)(IUPHAR)按照電壓依賴性鈣通道的亞型(L、T、N、P、R、Q)分為三類

Ⅰ類選擇性作用于L型鈣通道的藥物根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)又分為4亞類Ⅰa類二氫吡啶類:硝苯地平尼莫地平氨氯地平等Ⅰb類地爾硫卓類:地爾硫卓Ⅰc類苯烷胺類:維拉帕米Ⅰd類粉防己堿第五頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日

Ⅱ類選擇性地作用于其他電壓依賴性鈣通道的藥物

(1)作用于T型通道:米貝地爾、苯妥英（2）作用于N型鈣通道(3)作用于P型鈣通道:某些蜘蛛毒素

Ⅲ類非選擇性鈣通道調(diào)節(jié)藥主要有雙苯烷胺類及普尼拉明、氟桂利嗪第六頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日

３.按應(yīng)用的時(shí)間先后分類，分為三代

（1）第一代維拉帕米、硝苯地平、地爾硫卓

特點(diǎn)：療效穩(wěn)定不良反應(yīng)少臨床應(yīng)用廣泛

(2)第二代非洛地平尼莫地平尼群地平等

特點(diǎn)具有高度的血管選擇性性質(zhì)穩(wěn)定療效確切

(3)第三代普尼地平氨氯地平芐普地平等

特點(diǎn)具有高度的血管選擇性兼具半衰期長(zhǎng)作用持久第七頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日二、鈣通道阻滯藥的作用方式藥物與離子通道的相互作用及親和性與通道所處的狀態(tài)和藥物的理化性質(zhì)關(guān)糸密切鈣通道的類型

鈣通道是細(xì)胞膜中蛋白質(zhì)小孔，Ca2+及Ba2+能通透進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，其他離子通透率甚低。當(dāng)膜電位接近—40mV時(shí)，鈣通道開放率明顯增加，單個(gè)鈣通道每秒鐘可通過(guò)3×106個(gè)Ca2+

第八頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日根據(jù)激活方式的不同，鈣通道主要分兩類

配體門控性（receptor-operatedCa2+channels,ROCs）鈣通道

電壓門控性（voltagedependentCa2+channels,VDCs）鈣通道

根據(jù)電導(dǎo)值、動(dòng)力學(xué)特性等的不同，又分為幾種亞型

現(xiàn)知有L、T、N、P、Q、R型。第九頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日鈣通道的分子結(jié)構(gòu)

對(duì)鈣通道的分子結(jié)構(gòu)研究最多的是骨骼肌橫管中的L型通道，現(xiàn)知它由5個(gè)亞單位所組成，即α1（175kD）α2(143kD)β(54kD)γ(30kD)δ(27kD)

其中，α1與β亞單位胞內(nèi)側(cè)有磷酸化部位，α2·γ·δ亞單位胞外側(cè)有糖基化部位。各亞單位排列如圖。第十頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日第十一頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日第十二頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日α1亞單位是主要功能單位，它能單獨(dú)發(fā)揮鈣通道的作用。幾種鈣拮抗藥硝苯地平、維拉帕米的受體（結(jié)合位點(diǎn)）也在α1上。

維拉帕米等苯烷胺類作用于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，作用于開放狀態(tài)的通道具有頻率依賴性或使用依賴性

硝苯地平等二氫吡啶類作用于細(xì)胞膜外側(cè)，抑制失活狀態(tài)的通道。因而其使用依賴性較弱，對(duì)心臟影響較小第十三頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日三、鈣通道阻滯藥的藥理作用

及臨床應(yīng)用藥理作用對(duì)心臟的作用

負(fù)性肌力作用：降低心肌收縮性，興奮-收縮脫偶聯(lián)。舒張血管、降低血壓，反射性增高交感神經(jīng)活性，抵消部分負(fù)性肌力作用。

硝苯地平的這一作用明顯，表現(xiàn)為輕微的正性肌力作用。收縮性減弱、血管舒張，心肌耗氧量減少。第十四頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用：竇房結(jié)和房室結(jié)等慢反應(yīng)細(xì)胞的0相除極和4相緩慢除極都是Ca2+內(nèi)流所引起的鈣拮抗藥能減慢房室結(jié)的傳導(dǎo)速度，延長(zhǎng)其有效不應(yīng)期，可使折返激動(dòng)消失鈣拮抗藥對(duì)竇房結(jié)則能降低自律性，從而減慢心率這種負(fù)性頻率作用在整體動(dòng)物中也可被交感神經(jīng)活性的反射性增高所部分抵消所以鈣拮抗藥治療竇性心動(dòng)過(guò)速的療效欠佳，硝苯地平更差第十五頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日心肌缺血時(shí)的保護(hù)作用：缺血時(shí)，心細(xì)胞的能量代謝出現(xiàn)障礙，漸趨耗竭，使心細(xì)胞各項(xiàng)功能衰退。由于鈉泵、鈣泵抑制及鈣的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)加強(qiáng)，乃使細(xì)胞內(nèi)鈣積儲(chǔ)，形成“鈣超負(fù)荷”，最終引起細(xì)胞壞死。鈣拮抗藥可減少細(xì)胞內(nèi)鈣量，避免細(xì)胞壞死，起到保護(hù)作用?？剐募》屎褡饔玫谑?yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日對(duì)平滑肌的作用

血管平滑肌

鈣拮抗藥阻滯Ca2+的內(nèi)流，能明顯舒張血管特點(diǎn)為：

靜脈〈動(dòng)脈〈冠狀血管〈痙孿的冠狀血管能舒張大的輸送血管和小的阻力血管，增加冠脈流量及側(cè)枝循環(huán)量

腦血管也較敏感，尼莫地平和氟桂嗪舒張腦血管作用較強(qiáng)，能增加腦血流量。也舒張外周血管，解其痙攣，可用于治療外周血管痙攣性疾病如雷諾病。第十七頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日

表五種鈣拮抗藥心血管效應(yīng)的比較

維拉帕米硝苯地平地爾硫卓尼卡地平尼莫地平負(fù)性肌力作用41*201負(fù)性頻率作用51511負(fù)性傳導(dǎo)作用50400舒張血管作用453550-5指作用強(qiáng)度由弱到強(qiáng)的程度；*反射性增強(qiáng)心肌收縮力第十八頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日其他平滑肌的作用鈣拮抗藥對(duì)支氣管平滑肌的松弛作用較為明顯。還能減少組胺的釋放和白三烯D4的合成，又有減少粘液分泌的作用。較大劑量也能松弛胃腸道、輸尿管及子宮平滑肌。第十九頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日抗動(dòng)脈粥樣硬化作用鈣拮抗藥能防止實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，這一作用與多種效應(yīng)有關(guān)減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+的超負(fù)荷；抑制血管壁肥厚增殖，特別對(duì)血管平滑肌細(xì)胞的增殖。增加血管壁順應(yīng)性。抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞抑制血小板聚集；減少血管痙攣收縮或舒張血管；第二十頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日對(duì)腎臟功能的影響該類藥物在舒張血管和降低血壓的同時(shí)，不引起水鈉潴留二氫吡啶類藥物同時(shí)能明顯增加腎血流該類藥有排鈉利尿作用，而且這種作用與影響腎小管對(duì)電解質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)鈣通道阻滯藥對(duì)腎臟的保護(hù)作用，在伴有腎功能障礙的高血壓病和心功不全的治療中都有重要意義第二十一頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日其他藥理作用抑制血小板聚集：Ca2+促使血小板第一時(shí)相的可逆性聚集和第二時(shí)相的不可逆性聚集。因此鈣拮抗藥能抑制血小板聚集。增加紅細(xì)胞變形能力，降低血液粘滯度改善組織血流的作用鈣拮抗藥通過(guò)對(duì)血小板和紅細(xì)胞的影響而改善組織血流。第二十二頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日抑制內(nèi)分泌腺的作用：

較大劑量的鈣拮抗藥能抑制多種內(nèi)分泌功能，如催產(chǎn)素、加壓素；促腎上腺皮質(zhì)激素、促性腺激素、促甲狀腺激素；胰島素及醛固酮的分泌。還能抑制交感神經(jīng)未梢對(duì)去甲腎上腺素的釋放，表現(xiàn)出微弱的非特異性抗交感作用。第二十三頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日藥物體內(nèi)過(guò)程鈣拮抗藥化學(xué)結(jié)構(gòu)各異，其體內(nèi)過(guò)程既有差異也有共性。三種重要藥物口服吸收都較完全，蛋白結(jié)合率高，代謝較多。硝苯地平生物利用度高，維拉帕米利用度低，因其首關(guān)消除效應(yīng)較強(qiáng)。地爾硫卓先脫乙酰基成有活性的代謝產(chǎn)物，后繼續(xù)代謝成失效物。三種重要鈣拮抗藥的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)列表于下第二十四頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日表三種鈣拮抗藥的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)

維拉帕米硝苯地平地爾硫卓口服吸收率（%）>90>90>90生物利用度（%）10～2060～7020起效時(shí)間（分）iv1舌下3舌下3

口服（分）<30<20<30達(dá)峰效時(shí)間（分）iv5舌下20—

口服（小時(shí)）3～51～20.5治療血藥濃度（ng/ml）30～30025～10050～200蛋白結(jié)合率（%）909085消除t1/2（小時(shí)）855部位及產(chǎn)物肝.有活性代謝物肝.無(wú)效代謝物肝.有活性代謝物首關(guān)消除效應(yīng)（%）8520～3090分布溶積（L/公斤）6.11.35.3排泄（%）消化道151060

腎709030第二十五頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日臨床應(yīng)用心血管系統(tǒng)疾病高血壓

三類鈣拮抗藥都可應(yīng)用。硝苯地平控制嚴(yán)重高血壓效果較好，用藥中并不伴發(fā)顯著的反射性心動(dòng)過(guò)速，也不引起體位性低血壓。長(zhǎng)期應(yīng)用后，全身外周阻力下降30%～40%，肺循環(huán)阻力也下降。后一作用特別適合于并發(fā)心性哮喘的高血壓危象患者。第二十六頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日維拉帕米和地爾硫卓治療輕、中度高血壓有效，可以單用，也可與其他抗高血壓藥合用。單用時(shí)可使40%～45%原發(fā)性高血壓患者的血壓得到控制，對(duì)老年人療效較好。二藥常能增加心、腦、腎血流量，改善其功能。也適于治療并發(fā)外周動(dòng)脈阻塞性疾病的高血壓。靜脈注射可治療高血壓危象。第二十七頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日心絞痛

鈣拮抗藥對(duì)各型心絞痛都有不同程度的療效

變異型心絞痛：首選藥物，三種主要藥物都能收到良好效果，三者療效基本相等。硝苯地平療效最好

穩(wěn)定型（勞累型）心絞痛：維拉帕米的負(fù)性肌力、頻率作用較顯，地爾硫卓降低血壓、減慢心率較強(qiáng)，二藥都可應(yīng)用。硝苯地平降低后負(fù)荷較明顯，其反射性加快心率的作用可能誘發(fā)心絞痛，幸長(zhǎng)期給藥時(shí)未見此不良反應(yīng)。

不穩(wěn)定型心絞痛：維拉帕米和地爾硫療效較好，硝苯地平宜與β-受體阻斷藥合用。第二十八頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日心律失常

鈣拮抗藥治療室上性心動(dòng)過(guò)速及后除極觸發(fā)活動(dòng)所致的心律失常有良好效果。三類鈣拮抗藥減慢心率的作用程度有差異。

維拉帕米和地爾硫卓減慢心率作用較明顯（硝苯地平較差，甚至反射性加速心率，因此它不用于治療心律失常）第二十九頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日肥厚性心肌病肥厚性心肌病時(shí)，心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+量超負(fù)荷，因此鈣拮抗藥治療有效。

能改進(jìn)舒張功能。

維拉帕米療效較好，還能減輕左心室流出道狹窄。充血性心力衰竭動(dòng)脈粥樣硬化第三十頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日腦血管疾病及其他

尼莫地平、氟桂嗪等能較顯著舒張腦血管，增加腦血流量。治療短暫性腦缺血發(fā)作、腦血栓形成及腦栓塞等有效。

治療或預(yù)防蛛網(wǎng)膜下腔出血所致的腦血管痙攣有效，可減少神經(jīng)后遺癥及病死率。

維拉帕米、氟桂嗪等還能有效地預(yù)防偏頭痛，長(zhǎng)期用藥三個(gè)月以上也可用作治療，能減輕癥狀，減少發(fā)作頻率及發(fā)作時(shí)間。第三十一頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日雷諾病時(shí)由寒冷及情緒激動(dòng)引起的血管痙攣可被鈣拮抗藥所解除常用尼莫地平、硝苯地平。支氣管哮喘，食管賁門失弛緩癥，急性胃腸痙攣性腹痛，早產(chǎn)，痛經(jīng)等也有效。第三十二頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日第三十三頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日不良反應(yīng)其不良反應(yīng)與其鈣通道阻滯、血管擴(kuò)張、心肌抑制等作用有關(guān)一般不良反應(yīng)：顏面潮紅、頭痛、眩暈、惡心、便秘嚴(yán)重不良反應(yīng)：低血壓、心動(dòng)過(guò)緩、房室傳導(dǎo)阻滯、心功能抑制第三十四頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日四、常用鈣拮抗藥硝苯地平（nifedipine），又名心痛定。特點(diǎn)對(duì)竇房結(jié)房室結(jié)及心收縮性的抑制作用較弱血管的舒張作用明顯。給藥量略大反能加速房室傳導(dǎo)，是交感神經(jīng)活性反射性增高之故。在整體中它對(duì)心肌也不降低收縮性，因此可與β-受體阻斷藥合用。舒張冠脈特別是已痙攣收縮的狹窄冠脈，故能增加缺血區(qū)流量，可治心絞痛。第三十五頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日舒張外周小動(dòng)脈，降低血壓，可治高血壓硝苯地平還降低肺血管阻力及肺動(dòng)脈壓，可治肺動(dòng)脈高壓癥。主要用于高血壓和心絞痛.與其它抗高血壓藥、抗心絞痛藥合用,可使降壓及抗心絞痛作用增強(qiáng).不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)20%，一般較輕，主要是低血壓。長(zhǎng)期用藥約有5%患者出現(xiàn)頭痛。少數(shù)患者偶見心肌缺血癥狀加重，可能是嚴(yán)重冠脈阻塞、心率加快、血壓過(guò)低所致。第三十六頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日尼卡地平（nicardipine）舒張血管較硝苯地平強(qiáng)，對(duì)腦血管有一定選擇作用。尼索地平（nisoldipine）舒張血管作用更強(qiáng)，對(duì)冠狀血管選擇性較強(qiáng)，治療心絞痛及高血壓良效。尼莫地平（nimodipine）對(duì)腦血管有選擇作用，用于治療腦血管痙攣收縮及腦供血不足等疾病，也可防治偏頭痛。第三十七頁(yè)，共四十二頁(yè)，202