備課素材：腫瘤免疫逃逸機制-高二下學期生物人教版選擇性必修1

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腫瘤免疫逃逸機制

在人體免疫系統(tǒng)中，有胸腺、淋巴結(jié)、脾臟、骨髓和黏膜免疫系統(tǒng)等免疫器官，可以及時清除體內(nèi)出現(xiàn)的病原體、腫瘤和衰變凋亡的細胞等“異己”成分，從而維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。機體能夠?qū)δ[瘤細胞產(chǎn)生免疫應(yīng)答，為什么有些腫瘤還可以瘋狂生長呢？

腫瘤與機體免疫系統(tǒng)相互作用的過程分為清除期，平衡期和逃逸期三個階段。腫瘤免疫逃逸是指腫瘤細胞通過各種不同的機制逃避免疫系統(tǒng)的識別和攻擊，從而在體內(nèi)生長和增殖。腫瘤細胞免疫原性低下、免疫增強、效應(yīng)T細胞功能異常、腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制相關(guān)細胞和分子等的改變都可能導致腫瘤發(fā)生免疫逃逸。

局部T細胞與腫瘤細胞相互作用(JianCao,2020)

腫瘤細胞免疫原性低下

MHCⅠ類分子減少或缺失：在腫瘤免疫過程中，腫瘤細胞表面的MHCI類分子將其體內(nèi)表達的抗原肽遞送到細胞表面，抗原肽可以被T細胞表面的TCR識別和結(jié)合，從而啟動免疫應(yīng)答。當這個過程中的任一環(huán)節(jié)發(fā)生異常，都可能導致免疫應(yīng)答發(fā)生變化。MHCI類分子表達減少或缺乏使腫瘤抗原遞呈發(fā)生異常，從而對細胞毒性T淋巴細胞（CTL）產(chǎn)生耐受，可造成腫瘤在宿主體內(nèi)持續(xù)性生長、轉(zhuǎn)移性增強和預(yù)后不良。經(jīng)典的HLAI類分子的下調(diào)或完全抑制會導致抗原遞呈減弱和CTL識別降低；另外，非經(jīng)典的HLAI類分子HLA-G可以通過與抑制性受體ILT-2、ILT-4和KIR2DL4直接結(jié)合，對NK細胞、T淋巴細胞和抗原遞呈細胞發(fā)揮抑制作用。

抗原加工處理缺陷：腫瘤細胞通過修飾、下調(diào)或完全失去細胞表面抗原等多種方式使得抗原在合成和加工過程中出現(xiàn)異常，腫瘤細胞缺乏有效的抗原表位，HLA遞呈抗原受阻或TCR無法正常識別抗原肽，從而躲避免疫系統(tǒng)的識別。同時，腫瘤細胞也會由于基因突變而發(fā)生抗原漂移，改變細胞毒性T細胞對抗原的識別。

缺乏共刺激信號：T細胞激活除了需要TCR識別肽-MHC復(fù)合物外，還需要共刺激信號。例如，B7家族是重要的協(xié)同刺激分子，可促進或抑制T細胞增殖和細胞因子產(chǎn)生。許多腫瘤細胞缺乏B7分子或其他黏附分子，無法為T細胞激活提供共刺激信號。

免疫增強

免疫增強是指血清中存在封閉因子，遮蓋了腫瘤細胞表面的抗原決定簇，從而有利于腫瘤細胞逃避效應(yīng)細胞的識別和攻擊。腫瘤細胞或微環(huán)境中的細胞分泌過多的多糖分子、黏蛋白可覆蓋腫瘤蛋白表面的抗原表位，或形成纖維外殼，導致抗原無法被T細胞識別。腫瘤免疫增強不僅與封閉因子有關(guān)，某些致敏淋巴細胞通過過繼性注入帶瘤宿主，也可刺激腫瘤細胞的生長。

效應(yīng)T細胞功能異常

腫瘤免疫作用除了受腫瘤細胞自身、腫瘤細胞和T細胞之間的作用影響外，T細胞的狀態(tài)和功能能也對腫瘤免疫產(chǎn)生影響。在癌癥患者中，腫瘤微環(huán)境的改變顯著影響了T細胞的表型和功能。T細胞通過識別肽-MHC復(fù)合物，啟動下游的信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)，發(fā)生腫瘤免疫應(yīng)答。當T細胞功能發(fā)生改變，例如T細胞衰老；T細胞在癌組織、炎癥部位被長期激活導致的T細胞耗竭；弱的共刺激信號和高抑制信號引起的T細胞無能等都可能導致腫瘤發(fā)生免疫逃逸。

腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制相關(guān)細胞和分子

腫瘤微環(huán)境是指腫瘤細胞生長、增殖和轉(zhuǎn)移的周圍環(huán)境，除了腫瘤細胞外，還包括免疫細胞、免疫抑制相關(guān)的細胞、蛋白酶、細胞因子等多種成分。由于腫瘤的迅速生長，導致腫瘤微環(huán)境整體呈現(xiàn)缺氧狀態(tài)，腫瘤細胞和外周組織細胞大量凋亡，細胞碎裂釋放的趨化因子會引起炎癥反應(yīng)，從而改變腫瘤微環(huán)境。腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制相關(guān)細胞和分子參與腫瘤免疫逃逸作用。

免疫抑制相關(guān)細胞：髓樣抑制性細胞（MDSC）、調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)、腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）和腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)細胞可通過分泌細胞因子、細胞間相互作用等途徑抑制T細胞的增殖和功能。腫瘤及其微環(huán)境中的細胞因子等可誘導MDSC的趨化和產(chǎn)生，MDSC可以抑制樹突狀細胞的抗原提呈功能、抑制T細胞活化增殖。腫瘤細胞及微環(huán)境中的趨化因子CCL22可與Treg表面的CCR4作用，募集Treg至腫瘤組織中，而Treg的聚集抑制腫瘤特異性T細胞的免疫功能。Treg可通過競爭性結(jié)合IL-2、分泌IL-10、TGFβ、PGE誘導其他因子的產(chǎn)生的多種方式發(fā)揮抑制作用。腫瘤相關(guān)巨噬細胞參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展，增強腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移，通過分泌IL-10、TGF-β等參與免疫抑制作用。

腫瘤微環(huán)境中存在多種蛋白酶：腫瘤微環(huán)境中不同細胞分泌IDO、ARG、NOS、COX等多種蛋白酶，通過調(diào)節(jié)體內(nèi)氨基酸或脂類的代謝發(fā)揮免疫抑制功能。

腫瘤細胞分泌免疫抑制因子：腫瘤細胞可分泌多種免疫抑制因子和表達某些蛋白分子，從而下調(diào)免疫效應(yīng)細胞的活性。TGF-β、IL-10、VEGF具有負調(diào)節(jié)機體對腫瘤的免疫應(yīng)答和促進腫瘤生長的作用。

在細胞信號通路中，各種細胞之間的相互作用、蛋白質(zhì)和細胞因子的關(guān)系錯綜復(fù)雜、不同的免疫抑制因子之間也存在相互作用共