下丘腦垂體性腺軸與生殖調(diào)節(jié)

關(guān)于下丘腦垂體性腺軸與生殖調(diào)節(jié)第1頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期二下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)垂體促性腺激素FSHLH孕激素雌激素中樞皮層生殖內(nèi)分泌軸？第2頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期二內(nèi)容下丘腦促性腺激素釋放激素的分泌與調(diào)節(jié)垂體促性腺激素的分泌與調(diào)節(jié)雌激素和孕激素的分泌與調(diào)節(jié)第3頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

一、下丘腦促性腺激素釋放激素的分泌與調(diào)節(jié)促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasinghormone,GnRH,LHRH）是十肽激素，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為：（焦）谷-組-色-絲-酪-甘-亮-精-脯-甘-NH2大量的體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，分泌GnRH的細(xì)胞主要分布在下丘腦內(nèi)側(cè)基底部及視前區(qū)第4頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第5頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期二GnRH釋放：脈沖式釋放

GnRH激活GnRH受體，隨后依次改變電生理特性，增強(qiáng)動(dòng)作電位，同時(shí)通過(guò)離子通道(K+、Na+)和Ca2+流提高GnRH活性的同步性，最終引起GnRH脈沖性釋放。

GnRH的脈沖式釋放是GnRH神經(jīng)元的固有特性，而GnRH神經(jīng)元從本質(zhì)上構(gòu)成了GnRH脈沖發(fā)生器。第6頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期二GnRH發(fā)育過(guò)程釋放規(guī)律出生后6-8歲青春期開(kāi)始上升逐漸到達(dá)峰值而后進(jìn)行性下降平穩(wěn)低水平狀態(tài)從低點(diǎn)陡升時(shí)啟動(dòng)青春期其后出現(xiàn)LH不規(guī)則波動(dòng)第7頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第8頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期二GnRH神經(jīng)元活性調(diào)節(jié)劑

1、GnRH神經(jīng)元表達(dá)GnRH受體——自分泌2、體內(nèi)外試驗(yàn)證實(shí)，鴉片類(lèi)是GnRH神經(jīng)元活動(dòng)的抑制劑——通過(guò)降低對(duì)GnRH促泌素的反應(yīng)3、在GnRH神經(jīng)元上發(fā)現(xiàn)了β1腎上腺素能受體和D1-多巴胺能受體——均能與腺苷酸環(huán)化酶正向偶聯(lián)4、IGF-1、IGF-2、胰島素、表皮生長(zhǎng)因子、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和催乳素等酪氨酸激酶受體均可在GT-1細(xì)胞表達(dá)——可能是GnRH神經(jīng)元擴(kuò)增、存活、遷移、連接的重要調(diào)節(jié)物質(zhì)（這些受體的mRNA是否在天然下丘腦GnRH神經(jīng)元表達(dá)尚需要驗(yàn)證）5、促離子型受體家族：谷氨酸（NMDA）受體、GABAA和GABAB受體6、甾體激素受體和甲狀腺素受體：雌激素受體（結(jié)果未發(fā)表）、孕激素受體、糖皮質(zhì)激素受體、T3第9頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期二GnRH作用：

調(diào)控合成與釋放促性腺激素FSH和LH，而且可選擇性調(diào)節(jié)其中一種激素的釋放；

青春期的啟動(dòng)是腦通過(guò)增加下丘腦GnRH脈沖釋放驅(qū)動(dòng)的；

（給猴嬰脈沖性的外源性GnRH，可以使青春期提前出現(xiàn)）

GnRH是性行為的重要介導(dǎo)者；第10頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期二二、垂體性腺激素的分泌與調(diào)節(jié)——LH、FSH

LH和FSH是在垂體的促性腺激素細(xì)胞中合成，該類(lèi)細(xì)胞約占垂體總細(xì)胞數(shù)的7%-15%；

糖蛋白激素，異二聚體，LH相對(duì)分子量28kDa，F(xiàn)SH相對(duì)分子量33kDa；由兩個(gè)非共價(jià)連接的亞單位α和β組成；在同一物種中，α亞單位是相同的，β亞單位有其特異性；

兩者的整個(gè)生物合成和分泌過(guò)程包括：βFSH、βLH和促性腺激素共同的α亞單位的翻譯；β和α亞單位的結(jié)合；最后是激素的包轉(zhuǎn)和分泌（脈沖式分泌）；第11頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期二分泌途徑：

LH—調(diào)節(jié)性分泌：由致密的核心顆粒介導(dǎo)，它們充當(dāng)貯存的細(xì)胞器，含有高濃度的分泌蛋白，從而形成了一個(gè)電子致密核心。這些顆粒平時(shí)存在于胞漿中，直到促泌素的作用下，內(nèi)容物才釋放出來(lái)。

FSH—組成性分泌：蛋白質(zhì)合成后，不經(jīng)細(xì)胞內(nèi)貯存即快速被分泌的途徑，它們的分泌由小的、形狀不規(guī)則的電子—半透明的囊泡介導(dǎo)的，后者不斷地與細(xì)胞膜融合以釋放它們的內(nèi)容物。其意義在于FSH的分泌與合成緊密耦連。第12頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第13頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期二LH和FSH分泌的調(diào)控（一）中樞促性腺激素的調(diào)控（GnRH）（二）卵巢激素的調(diào)控第14頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（一）中樞促性腺激素的調(diào)控（GnRH）

（1）GnRH非持續(xù)脈沖式分泌是促進(jìn)GTH表達(dá)必需的條件（2）LH和FSH的分泌和合成受不同幅度和頻率的GnRH刺激所控制，但GnRH對(duì)FSH合成的總體控制要比對(duì)LH作用小得多。

⑶

不同脈沖頻率的GnRH影響LH、FSH的分泌

脈沖頻率越快：有利于LH分泌

脈沖頻率越慢：有利于FSH分泌

第15頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期二雌激素的負(fù)反饋

絕經(jīng)后雌激素水平低落，LH、FSH水平高

補(bǔ)充雌激素后，LH、FSH釋放受抑制雌激素的正反饋排卵前：E2

垂體對(duì)GnRH的敏感性有利

于LH合成和分泌

該正反饋是月經(jīng)中期峰值所必需的

孕激素的負(fù)反饋

孕激素在下丘腦具有獨(dú)立的反饋位點(diǎn)，其作用是減慢GnRH脈沖發(fā)生的頻率

（二）卵巢激素的調(diào)控第16頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期二抑制素:

抑制FSH基因表達(dá)的分子，分α和β亞單位，β亞單位

分為βA（抑制素A）和βB（抑制素B），選擇性地抑

制垂體分泌FSH激活素:

刺激促性腺細(xì)胞功能的分子，由垂體促性腺細(xì)產(chǎn)生，

刺激FSH合成和分泌。

卵泡抑制素:

結(jié)構(gòu)與抑制素和激活素?zé)o關(guān)，起抑制激活素作用。第17頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期二促性腺激素分泌周期性變化FSH：卵泡早期開(kāi)始升高，卵泡后期稍下降，月經(jīng)中期又與LH平行地急驟升高，但不如LH升高明顯，排卵后下降，黃體中期最低LH：在少量持續(xù)分泌基礎(chǔ)上呈脈沖式釋放釋放頻率：卵泡期每1-2h/次；排卵期30-45min/次；黃體期晚期每3-4h/次中期峰值約為卵泡期的5-6倍，高峰出現(xiàn)在排卵前24-48h，持續(xù)1-3d，黃體期常有一小峰，但不恒定第18頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期二19第19頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期二LH作用卵泡期：為E2的合成提供底物－雄烯二酮排卵前：血LH峰能促使卵母細(xì)胞最終成熟及排卵黃體期：低水平LH支持黃體的功能，促使P及E2

的合成分泌第20頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期二早卵泡期募集卵巢內(nèi)竇狀卵泡群促使分泌卵泡液使卵泡生長(zhǎng)發(fā)育激活顆粒細(xì)胞芳香化酶，促使E2合成與分泌參與調(diào)節(jié)優(yōu)勢(shì)卵泡的選擇與進(jìn)一步發(fā)育低水平時(shí)促使非優(yōu)勢(shì)卵泡的閉鎖退化FSH作用第21頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（一）雌激素的合成與分泌

雌激素：雌酮（E1）、雌二醇（E2）、雌三醇（E3）

活性：雌二醇﹥雌酮﹥雌三醇

（10%

E2）（1%

E2）E1和E2可互相轉(zhuǎn)換E3是E1和E2的不可逆代謝產(chǎn)物三、雌激素和孕激素的分泌與調(diào)節(jié)第22頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期二雌激素的合成

“兩細(xì)胞學(xué)說(shuō)”：雌激素的合成是在垂體的FSH和LH的雙重作用下，由卵泡內(nèi)膜和顆粒細(xì)胞共同完成的。原因：CYP17（17α-羥化酶）存在于卵泡內(nèi)膜細(xì)胞和黃體化的泡膜細(xì)胞中，作用：孕烯二醇/孕酮雄激素

CYP19（芳香化酶）存在于粒層細(xì)胞及黃體化顆粒細(xì)胞中，作用：雄激素雌激素LH能明顯加強(qiáng)CYP17活性；FSH誘導(dǎo)CYP19及CYP19mRNA表達(dá)第23頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第24頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第25頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期二分泌調(diào)節(jié)1.催乳素（PBL）：促進(jìn)孕酮的生成，抑制顆粒細(xì)胞雌激素的產(chǎn)生2.雌激素：促進(jìn)性腺激素對(duì)雌激素生成的刺激作用，增強(qiáng)FSH預(yù)處理的顆粒細(xì)胞對(duì)LH的反應(yīng)性3.GnRH：對(duì)顆粒細(xì)胞抑制效應(yīng)4.血管活性肽（VIP）：刺激顆粒細(xì)胞生物合成第26頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（二）孕激素的合成與分泌孕激素：孕酮、20α-羥孕酮、17α-羥孕酮其中孕酮生物活性最強(qiáng)排卵前：顆粒細(xì)胞和卵泡膜可分泌少量孕酮排卵后：黃體細(xì)胞在分泌雌激素的同時(shí)，大量分泌孕酮，并在排卵后5-10天高峰，以后分泌逐漸降低妊娠兩個(gè)月左右，胎盤(pán)開(kāi)始大量合成孕酮證妊娠正常發(fā)展第27頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期二孕激素分泌調(diào)節(jié)1