免疫細(xì)胞療法

關(guān)于免疫細(xì)胞療法第1頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三21

前言234分類治療流程原理發(fā)展5展望2第2頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三1前言傳統(tǒng)的手術(shù)或癌癥藥物是直接針對腫瘤細(xì)胞；而免疫療法是針對人體免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)免疫效應(yīng)來殺滅腫瘤細(xì)胞，從而治療癌癥?！懊庖忒煼ā北弧秙cience》雜志評為：2013年度十大科學(xué)突破之首。免疫療法的成功不僅革命性地改變了癌癥治療的效果，而且會(huì)革命性地改變治療癌癥的理念。3第3頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三“引文桂冠獎(jiǎng)”是湯森路透官方根據(jù)文章引用率、成果認(rèn)可度、諾獎(jiǎng)評委會(huì)及往屆諾獎(jiǎng)分析等因素提出的諾貝爾獎(jiǎng)?lì)A(yù)測，自2002年以來已成功預(yù)測39名諾獎(jiǎng)得主。其中物理學(xué)和經(jīng)濟(jì)學(xué)獎(jiǎng)已經(jīng)連續(xù)三年預(yù)測成功今年公布的引文桂冠獎(jiǎng)包括引力波探測、癌癥免疫療法的研究人員。4第4頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三抗癌藥物發(fā)展中的三次大的革命:

第一次是1940年后開始出現(xiàn)的細(xì)胞毒性化療藥物，現(xiàn)在絕大多數(shù)臨床使用的化療藥物都屬于這一類。和放療一樣，化療藥物的死穴是它們本身并不能區(qū)分惡性細(xì)胞還是正常細(xì)胞，因此化療藥物在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)殺死大量人體正常的需要分裂的干細(xì)胞，這就是為什么化療對細(xì)胞生長比較旺盛的骨髓細(xì)胞、肝細(xì)胞、腸胃表皮細(xì)胞等都有非常嚴(yán)重的副作用。5第5頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三臨床上化療藥物的使用劑量必須受到嚴(yán)格控制：藥物太少不能起到殺死癌細(xì)胞的作用，藥物太多會(huì)產(chǎn)生過于嚴(yán)重的副作用，對患者造成“不可逆?zhèn)Α?，甚至死亡?第6頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三抗癌藥物的第二次革命是從20世紀(jì)90年代開始研究，到2000年后在臨床上開始使用的“靶向治療”。由于普通化療的治療指數(shù)低，副作用強(qiáng)，科學(xué)家一直在尋找能特異性殺死癌癥細(xì)胞而不影響正常細(xì)胞的治療手段。7第7頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三20世紀(jì)70年代致癌基因的發(fā)現(xiàn)使這個(gè)想法成為了可能，因?yàn)楹芏嘀掳┗蛟谡＜?xì)胞里都不存在！科學(xué)家開始嘗試開發(fā)特異的藥物來抑制癌癥獨(dú)有的致癌基因，理論上這類藥物可以選擇性殺死癌細(xì)胞，而不影響正常細(xì)胞。8第8頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三第一個(gè)真正意義上針對癌癥突變的特異靶向藥物是2001年上市的用于治療BCR-ABL突變慢性白血病的格列維克（Gleevec)。這個(gè)藥物的橫空出世，讓BCR-ABL突變慢性白血病患者5年存活率從30%一躍到了89%。9第9頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三第三次革命就是我們正在經(jīng)歷的癌癥免疫療法的成功！免疫療法，相對于傳統(tǒng)化療或靶向治療有一個(gè)本質(zhì)區(qū)別：“免疫療法”針對的是免疫細(xì)胞，而不是癌癥細(xì)胞。10第10頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三2011年，第一個(gè)真正意義上的癌癥免疫藥物易普利姆瑪（Yervoy）上市。但它的上市并沒有在市場上掀起太大波瀾，因?yàn)樗m然增加了一些患者的生存時(shí)間，但很多患者對它沒有反應(yīng)，而且它的副作用比較厲害，看起來不像是一個(gè)革命性的藥物。11第11頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三“免疫療法”的靶點(diǎn)是正常免疫細(xì)胞，目標(biāo)是激活人體自身的免疫系統(tǒng)來治療癌癥。因此，相對以上傳統(tǒng)治療中的缺陷，“免疫療法”在理論上有巨大優(yōu)勢：①它不損傷反而增強(qiáng)免疫系統(tǒng)；②免疫系統(tǒng)被激活后理論上可以治療多種癌癥，因此對更多患者會(huì)有效；③免疫系統(tǒng)的強(qiáng)大可以抑制癌細(xì)胞進(jìn)化出抗藥性，降低癌癥復(fù)發(fā)率。12第12頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三2原理通過增強(qiáng)患者自身免疫系統(tǒng)對癌癥細(xì)胞的殺傷和控制作用來達(dá)到治療癌癥的目的。主要通過對人體自身外周血液中的單核細(xì)胞進(jìn)行特殊培養(yǎng)、增殖，使其具備特異性殺傷腫瘤的能力，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，起到治療及預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的作用。13第13頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三3分類非特異性免疫刺激劑免疫過繼療法免疫檢查點(diǎn)阻斷劑癌癥疫苗14第14頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三1、非特異性免疫刺激劑

主要方法是利用細(xì)胞因子活化調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，增強(qiáng)免疫反應(yīng)，殺傷腫瘤細(xì)胞。比如大家熟悉的白介素、干擾素、胸腺法新、胸腺五肽、重組人粒細(xì)胞集落刺激因子等等，就屬于免疫刺激劑。15第15頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三2、免疫過繼療法

主要過程是：抽取患者自體免疫細(xì)胞——體外篩選并擴(kuò)增——回輸患者體內(nèi)——?dú)缒[瘤。主要原理就是回輸免疫細(xì)胞，因此也稱為細(xì)胞療法。16第16頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三3、免疫檢查點(diǎn)阻斷劑

因?yàn)槿梭w內(nèi)存在免疫抑制機(jī)制，防止激活的免疫反應(yīng)在消滅抗原的同時(shí)，損傷到正常細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞則利用這種免疫抑制機(jī)制，在細(xì)胞外表現(xiàn)抑制性配體，減弱免疫系統(tǒng)的攻擊，進(jìn)行免疫逃逸，得以大量惡性增殖。免疫檢查點(diǎn)阻斷劑可以關(guān)閉這種免疫抑制機(jī)制，使得免疫系統(tǒng)可以對腫瘤細(xì)胞展開強(qiáng)有力的攻擊。17第17頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三其主要靶點(diǎn)有2個(gè)：程序性死亡-1受體（Programmedcelldeathprotein1，PD-1）及其配體PD-L1、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4(CytotoxicT-LymphocyteAntigen4，CTLA-4)。

18第18頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三4、癌癥疫苗

分為預(yù)防性疫苗與治療性疫苗，可以在一定程度上預(yù)防或治療癌癥。19第19頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三3治療流程1、用先進(jìn)的血細(xì)胞分離機(jī)采集患者自身一定量的外周單核細(xì)胞。2、在GMP實(shí)驗(yàn)室里，分離單個(gè)核細(xì)胞置于培養(yǎng)瓶中，加入培養(yǎng)液和細(xì)胞因子刺激細(xì)胞活化增值。3、經(jīng)過7~14天細(xì)胞培養(yǎng)，細(xì)胞數(shù)增至原有數(shù)量的幾百到上千倍，免疫殺傷能力增加20~100倍。20第20頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三4、采血后的第7~14天，開始回輸DC、CIK細(xì)胞。5、經(jīng)過多個(gè)療程的治療，有效殺除患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)康復(fù)，改善患者的生活質(zhì)量。21第21頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三DCCIKNK名稱樹突細(xì)胞細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞作用抗原呈遞，激發(fā)B和T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)同時(shí)表達(dá)CD3+和CD56+兩種膜蛋白分子，殺滅腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞。識(shí)別并消除腫瘤或病毒感染的細(xì)胞22第22頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三CIK（cytokine-inducedkiller，細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞），是將人外周血單個(gè)核細(xì)胞在體外用多種細(xì)胞因子（如抗CD3單克隆抗體、IL-2和IFN-γ等）共同培養(yǎng)一段時(shí)間后獲得的一群異質(zhì)細(xì)胞。由于該種細(xì)胞同時(shí)表達(dá)CD3+和CD56+兩種膜蛋白分子,故又被稱為NK細(xì)胞樣T淋巴細(xì)胞,兼具有T淋巴細(xì)胞強(qiáng)大的抗瘤活性和NK細(xì)胞的非MHC限制性殺瘤優(yōu)點(diǎn)。23第23頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三細(xì)胞免疫是由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的，T淋巴細(xì)胞在對腫瘤細(xì)胞殺傷的時(shí)候是有MHC限制性的，即CD4+T細(xì)胞只能識(shí)別MHC-II類復(fù)合物，CD8+T細(xì)胞只能識(shí)別MHC-I類復(fù)合物，兩種T細(xì)胞不能識(shí)別不表達(dá)相應(yīng)MHC的細(xì)胞，所以具有限制性。非限制殺瘤一般指不需要MHC識(shí)別即可殺傷腫瘤，通常包括NK細(xì)胞和CIK細(xì)胞。

24第24頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三因此,應(yīng)用CIK細(xì)胞被認(rèn)為是新一代抗腫瘤過繼細(xì)胞免疫治療的首選方案。CIK細(xì)胞中的效應(yīng)細(xì)胞CD3+和CD56+細(xì)胞在正常人外周血中較少，僅1%—5%。25第25頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三1.CIK細(xì)胞增殖速度快，抗腫瘤活性細(xì)胞可大量增殖，且細(xì)胞活性也大大增強(qiáng)。2.CIK細(xì)胞具有識(shí)別腫瘤的機(jī)制，對正常的細(xì)胞無毒性作用。3.殺瘤譜廣，可用于白血病、淋巴瘤、肺癌、胃癌、腸癌等多種腫瘤的治療，對多重耐藥腫瘤細(xì)胞同樣敏感。26第26頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三4.是典型的個(gè)性化生物治療模式。將這類細(xì)胞回輸后，還能使機(jī)體免疫能力提高，產(chǎn)生特異的抗病毒作用，從而對腫瘤治療施以雙重的作用。5.由于CIK細(xì)胞是活化的自體細(xì)胞，用起來非常安全。27第27頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三發(fā)表在Nature上的一項(xiàng)研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一些癌細(xì)胞中的遺傳變異能夠?qū)е翽D-L1蛋白表達(dá)增強(qiáng)。研究小組描述了他們對成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤病例的測序結(jié)果，發(fā)現(xiàn)這些變異有望被用作癌癥患者的生物標(biāo)志物。28第28頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三發(fā)表在Cell上的一項(xiàng)研究中，研究人員分析了治療前黑色素瘤活組織樣本的mutanomes和轉(zhuǎn)錄組，以期鑒定出影響患者對PD-1療法敏感性或抵抗性的因素。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，整體高突變負(fù)荷與改善生存相關(guān)，響應(yīng)PD-1療法的患者擁有豐富的BRCA2突變。29第29頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三發(fā)表在CellReports上的一項(xiàng)研究：用腫瘤細(xì)胞抗擊腫瘤的癌癥免疫療法VIB/UGent的研究人員發(fā)現(xiàn)，壞死性凋亡可以成為癌癥免疫療法的一部分。將壞死性凋亡的腫瘤細(xì)胞當(dāng)作疫苗，能在小鼠體內(nèi)激活有效的抗腫瘤免疫。30第30頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三魏則西事件

21歲滑膜肉瘤患者魏則西的離世，讓其生前曾接受的“免疫細(xì)胞療法”成為眾矢之的。

此前多年，包括CIK、DC-CIK等免疫細(xì)胞療法雖未經(jīng)批準(zhǔn)，卻在醫(yī)療機(jī)構(gòu)普遍開展臨床應(yīng)用。

“魏則西事件”引起輿論關(guān)注之后，國家衛(wèi)計(jì)委再度明令叫停，要求自體免疫細(xì)胞治療技術(shù)按臨床研究規(guī)定執(zhí)行。31第31頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三魏則西使用的“靶向藥”Keytruda正屬于PD-1抗體藥物，是被美國FDA批準(zhǔn)的