臨床藥理學演示文稿

臨床藥理(Li)學演示文稿第一頁，共一百五十四頁。（優(yōu)(You)選）臨床藥理學第二頁，共一百五十四頁。百年來尋找新(Xin)抗癌藥物

德國細菌學家保羅艾利克(PaulEhrlich,1854-1915):Chemotherapy1985年我國政府頒布《藥品法》并且制定了《新藥臨床審評規(guī)范》2006年世界衛(wèi)生組織將癌癥列入可以控制的慢性病范疇.第三頁，共一百五十四頁。抗癌藥物發(fā)展概(Gai)況

研究與開發(fā)臨床評價治療腫瘤類別~60年代經驗式方法單藥化療療效及毒性白血病、淋巴瘤60~70年代細胞增殖及藥物動力學藥動學，雙盲GCP基地白血病、淋巴瘤及實體瘤80年代~細胞毒、靶點、生物治療綜合治療，長期功效及遠期毒性白血病、淋巴瘤及實體瘤第四頁，共一百五十四頁。20世紀(Ji)以來臨床抗癌藥物發(fā)展40年代氮芥（HN2）、氨蝶呤、甲氨蝶呤（MTX）、秋水仙堿、雌激素、睪丸酮50年代馬利蘭、苯丁酸氮芥（CB－1348）、溶肉瘤素（PAM）、噻替派（TSPA）、環(huán)磷酰胺（CTX），放線菌素C、D、K，絲裂霉素C（MMC）、6－巰嘌呤（6－MP）、氟尿嘧啶（5－FU）、長春堿（VBL）、秋水仙胺、可的松、潑尼松（PDN）無效的抗腫瘤藥典型代表為神農丸(馬前子，改善食欲）

第五頁，共一百五十四頁。60年代氮甲（N－甲酰溶肉瘤素）、甲氧芳芥（3P）、消瘤芥（AT-1258）、抗瘤氨酸、亞胺醌（A-139）、二溴衛(wèi)矛醇(DBD)、甲基芐肼（PCZ）、鏈黑霉素（STN）、博來霉素（BLM）、柔紅霉素（DNR）、阿霉素（DOX）、羥基脲（HU）、阿糖胞苷（Ara-C）、甲氮咪胺（DTIC）、L-門冬酰胺酶（ASP）、6－硫鳥嘌呤（6-TG）、長春新堿（VCR）、抗癌銻(Sb-71)70年代氯乙亞硝脲（BCNU）、環(huán)已亞硝脲（CCNU）、甲環(huán)已亞硝脲（MeCCNU）、順氯氨鉑（DDP）、丙亞胺、嘧啶苯芥、鏈脲霉素（STZ）、環(huán)胞苷（CycloC)、喜樹堿（CPT）、羥基喜樹堿（HCPT）、三尖杉酯堿（HRT）、高三尖杉酯堿（HHRT）、鬼臼噻吩甙（VM-26）、鬼臼乙叉甙（VP-16)、二甲睪丸(Wan)酮、左咪唑?！翱嘈尤受帐墙袢彰绹粋€嚴重缺少安全性和有效保證的有損健康的假藥”“文化大革命”的八匹馬，如腫節(jié)風和農吉利等；羥基喜樹堿

第六頁，共一百五十四頁。80年代阿克拉霉素、表阿霉素（EDR）、絲裂蒽醌（NVT）、干擾素（IFN）、長春酰胺（VDS）、碳鉑（CBDCA）、喃氟啶（FT207）、優(yōu)福啶（UFT）、失碳長春堿（NVB）、白介素-2、卡莫氟（HCFU）90年代

紫杉醇(paclitaxel)、紫杉特爾(taxotere)、依林特肯（CPT-11）、拓撲特肯(topotecan)、雙氟脫氧胞苷(gemcitabine)、依打曲沙(edatrexate)、吡柔吡星(THP-ADM)、全反(Fan)式視黃酸（ATRA）、草酸鉑（oxaliplatin）、卡比西他賓(xeloda)、粒細胞集落刺激因子（G-CSF)、粒細胞、單核巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF)2000年代靶點藥物(小分子藥物與抗體藥物)等

第七頁，共一百五十四頁。目前上市及處于臨床研(Yan)究階段的受體酪氨酸激酶抑制劑及單克隆抗體ImclonePhaseIKDRIMC-1C11SU6668AstraZenecaPhaseIVEGFRZD2171AstraZenecaPhaseIKDR/EGFRZD6474BoehringerIngelheimPhaseIEGFRBIBX-1382Wyeth-AyerstPhaseIEGFR/HER2EKB-569CelltechPhaseI/IIPDGFRCDP860Novartis/ScheringAGPhaseI/IIKDR/PDGFR/c-KitPTK787/ZK224584Imclone/Bristol-myersOnsaleEGFRCetuximab(IMC-225)Pfizer/Warner-LambertPhaseI/IIPan-ErbBCI1033Bayer/onyxOnsaleRaf-1/B-RAfVEGFR-2/-3/PDGF-β/kit/FLT-3SorafenibPfizerOnsalePDGFR/KDR/KIT/FLT3SU11248GlaxoSmithKline

OnsaleHer-1/Her-2Lapatinib(GW572016)Roche/OSIOnsaleEGFRTarcevaTM(OSI-774)ImcloneOnsaleEGFRCetuximabTM（IMC-C225)AstraZenecaOnsaleEGFRIressaTM(ZD1839)GenentechOnsaleHER2/neuHerceptinTMNovartisOnsaleBcr-Abl/PDGFR/c-KitGleevecTM(STI571)研發(fā)機構研發(fā)階段

分子靶點藥物品稱OnsaleVEGFAvastinTMGenentechPDGFR/KDR/FGFRPhaseIIPfizer第八頁，共一百五十四頁?？?Kang)腫瘤藥物的主要發(fā)展方向

以細胞信號傳導分子為靶點

蛋白酪氨酸激酶抑制劑(PTKI)

PI3K-AKT-mTOR信號傳導通路抑制劑

細胞周期checkpoint(chk)調控劑

以新生血管為靶點

新生血管生成抑制劑(TAI)

減少癌細胞脫落、粘附和降解抗轉移藥

針對腫瘤細胞耐藥性抗耐藥,耐藥逆轉劑

促進白血病細胞向成熟分化分化誘導劑特異性地殺傷癌細胞（抗體）導向治療增強化療和放療的療效腫瘤治療增敏劑提高或調節(jié)機體免疫功能生物反應調節(jié)劑針對癌基因、抑癌基因基因治療：導入野生型抑癌基因、自殺基因、耐藥基因；反義寡核苷酸、核酸第九頁，共一百五十四頁?？鼓[瘤藥物作(Zuo)用機理:嘌呤合成嘧啶合成核苷酸脫氧核苷酸DNARNA蛋白質酶等微管6-巰嘌呤5-FU甲氨蝶呤阿糖胞苷博來霉素烷化劑,順鉑,絲裂霉素長春新堿三尖杉酯堿L-門冬酰胺酶放線菌素D柔紅霉素,依托泊,安吖啶羥基脲喜樹堿第十頁，共一百五十四頁?？拱┧幬矬w內代謝的(De)特點吸收情況不一易吸收，如亞硝脲類如5-FU（個體差異大）不吸收（阿糖胞苷及門冬酰胺酶）多數缺乏分布的特異性排泄較快第十一頁，共一百五十四頁。抗癌(Ai)藥物篩選流程選擇靶分子1、純化靶分子、建立篩選方法2、細胞毒篩選藥物設計組合化學庫發(fā)現先導化合物天然產物篩選化合物庫篩選

藥效學、毒性研究

構效關系分析，化學修飾候選藥物（苗頭化合物）第十二頁，共一百五十四頁?？拱┧幬飳毎芷?Qi)中各期(Qi)作用周期非特異性藥

療效與劑量成正比，呈劑量依賴性，以大劑量沖擊治療為宜。周期特異性藥物

給藥具有時間依賴性，宜小劑量持續(xù)給藥。第十三頁，共一百五十四頁?？?Kang)癌藥物聯(lián)合應用的藥理學基礎目的：減少藥物毒性（解救治療），以保證抗癌藥物能使用足夠劑量。通過各種機制加強抗癌藥物的療效，而不增加毒性。防止或延緩抗藥性的產生。第十四頁，共一百五十四頁。從作用機制上考慮聯(lián)合(He)用藥多靶點，協(xié)同；同靶點，常拮抗，但烷化劑例外。對聯(lián)合化療的生化途徑可分為3種：1、序貫抑制：ABC酶1（E1）酶2（E2）抑制劑1（I1）抑制劑2（I2）

羥基脲(核苷還原酶）

Ara-C（DNA多聚酶）MTX5FU第十五頁，共一百五十四頁。2、同時抑制即產生同一產物的2條生化途(Tu)徑同時被抑制。

A

C

B

E1E2I1I2Herceptin+Lapatinib共同靶點:Her-2/neuRRKK胞外配體結合區(qū)跨膜區(qū)胞內激酶區(qū)第十六頁，共一百五十四頁。3、互補性抑制其特點是抑制劑（I2）直接影響(Xiang)或改變一種終產物，而另一種抑制劑（I1）則阻止生成這種終產物的生物合成途徑。如：Dox+Ara-CDox嵌入DNA，干擾其功能。

Ara-C抑制DNA多聚酶，抑制DNA合成。

DDP＋5FU

CTX＋Ara-CACI1I2第十七頁，共一百五十四頁。從藥動學關系上考慮(Lv)聯(lián)合用藥一、藥物轉運及胞內濃度關系進入：大多被動擴散；排出：主動轉運1、VCR+MTXVCR抑制MTX外排2、兩性霉素B促進5-FU、BLM被細胞攝取（改變膜通透性有關）第十八頁，共一百五十四頁。二、影響藥物的生(Sheng)物轉化影響藥物的激活CTXP450磷酰氮芥FT-207苯巴比妥（+）5-FU第十九頁，共一百五十四頁。影響藥物滅活作用(Yong)Ara-C阿糖尿苷（滅活）6-MP硫代黃嘌呤硫尿酸胞苷脫氨酶四氫尿苷（THU）（—）黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇（—）第二十頁，共一百五十四頁。從細胞增殖動力學上考慮聯(lián)(Lian)合用藥一、同步化作用（synchronization)VCR同步化CTX（淋巴瘤）二、招募作用（recruitment)

對負荷大的腫瘤先用周期非特異性藥物，使腫瘤縮小，并招募大比例的癌細胞（G0）進入周期，再用周期特異性藥物。如漿細胞瘤先用CTX作為招募療程，再用Ara-C。要想將數目較大的腫瘤細胞群殺滅，則必須連用幾個反復療程。各療程之間的間歇期要求足夠長，讓正常組織（骨髓等）恢復。（3-4周）12-24h第二十一頁，共一百五十四頁。三、選擇單藥最適用藥方案根據藥敏試驗，組建方案，個體化化療。大劑量沖擊治療較好者，如CTX、Dox、CCNU較大量脈沖治療較好，如MTX、MMC、5FU等

間歇給藥，在(Zai)給藥天要分次用較好，如Ara-C、VM-26間歇或連續(xù)用藥對療效影響不大，如放線菌素D等每日用藥較好，如巰嘌呤、甲基芐肼。每日分次用藥較好，L-門冬酰胺酶。第二十二頁，共一百五十四頁。從(Cong)藥物毒性方面考慮聯(lián)合用藥（一）減少毒性的重疊骨髓抑制不明顯藥物：BLM、VCR、L-ASP、靶點藥肺毒性：BLM（纖維化）、MTX、白消安肝毒性：L-ASP、MTX、6-MP、BCNU腎毒：DDP、MTX（二）降低藥物毒性降低MTX毒性：MTX+甲酰四氫葉酸（CF）降低IFO毒性：巰乙磺酸鈉+IFO，降低化學性出血性膀胱炎。第二十三頁，共一百五十四頁。使用(Yong)非抗癌藥以加強抗癌藥效力+CF增加5-FU與胸苷合成酶的穩(wěn)定性

+乙炔尿嘧啶（抑制5-FU降解限速酶雙氫嘧啶脫氫酶）天然來源抗癌藥如Dox+MDR逆轉劑5-FU第二十四頁，共一百五十四頁?？拱┧幬镏委?Liao)原則RightdrugRighttimeRightdoseRightadministrationRightpatient化療藥物個體化第二十五頁，共一百五十四頁。通過抗腫瘤藥物體外藥敏(Min)試驗

實現化療藥物個體化

第二十六頁，共一百五十四頁。目前，腫(Zhong)瘤化療方案的選擇原則：依據文獻報道醫(yī)生經驗病人的身體狀況及經濟能力等。缺乏科學的、直接的指導臨床選用化療方案的指標。第二十七頁，共一百五十四頁。與抗菌藥(Yao)敏比較，抗腫瘤藥(Yao)物藥(Yao)敏試驗更有必要抗菌藥物藥敏抗腫瘤藥物藥敏藥譜廣窄藥效好欠佳應用常單藥常聯(lián)合副作用

小大對病情影響小大價格小大耐藥菌株耐藥個體抗藥

第二十八頁，共一百五十四頁?？鼓[瘤藥物(Wu)藥敏試驗研究的狀況單細胞懸液的藥敏試驗（MTT、MTX、ATP）（簡單，早出報告，但成功率低，可靠性差）裸鼠移植瘤藥敏試驗（計算抑瘤率）（可靠性強，但復雜，不易推廣，費用貴，時間長）濾紙支持的組織塊培養(yǎng)，MTT法結合圖像分析系統(tǒng)的藥敏試驗。（方法較簡單、容易推廣、成功率高、實驗周期短(5天)、模擬體內微環(huán)境、具有內參照、結果直觀、可靠等特點）第二十九頁，共一百五十四頁。研究(Jiu)內容和技術路線建立藥敏試驗系統(tǒng)腫瘤標本組織塊，培養(yǎng)1天圖像分析，讀取加藥前讀數加藥培養(yǎng)4天圖像分析，讀取加藥后讀數計算抑瘤率IR(%)=(1-C/AD/B)100ADCB12Ctr第三十頁，共一百五十四頁。輸出數據瘤塊讀數（A）輸出數據藍染面積及染色深淺度積分（B）藥培養(yǎng)72hr加MTT培養(yǎng)4hrImagesystemPrimarysampleChemosensitivetestisappliedindirectingtheselectionofchemotherapeuticalregimen第三十一頁，共一百五十四頁。Chemosensitivetestsystem(Tecia)第三十二頁，共一百五十四頁。Example:OvarianCancer第三十三頁，共一百五十四頁。婦科腫瘤臨床標本的TECIA藥敏試驗結(Jie)果OvarianCancer(246cases)

drug-sensitivetestgroup

Control

P＜0.0001CervicalCancer(86)Control

P<0.05drug-sensitivetestgroup

第三十四頁，共一百五十四頁。IR30-50%

Control

P=0.005IR>50%Testgroup

IR<30%

EndometrialCarcinoma

(46)OvarianCancer(123)第三十五頁，共一百五十四頁。優(yōu)(You)點:組織塊培養(yǎng)比單細胞培養(yǎng)更接近體內環(huán)境。濾紙支持培養(yǎng)更接近腫瘤血供系統(tǒng)。具有內對照校正系統(tǒng)。快速（5天出結果）。圖像分析，結果直觀。經臨床應用驗證外推臨床，指導臨床用藥，實現化療藥物個體化。第三十六頁，共一百五十四頁?？拱┧?Yao)物抗藥(Yao)性第三十七頁，共一百五十四頁。一、藥物轉(Zhuan)運或攝取過程障礙MTX二氨二氯苯甲嘧啶（DDMP），三甲曲沙（trimetrexate)，哌利特森（PTX）ＡraC(細胞膜核苷結合點減少）苯丁酸氮芥（？）第三十八頁，共一百五十四頁。二(Er)、藥物活化障礙脫氧胞苷激酶Ara-CAra-CMPAra-CDPAra-CTP脫氨酶脫氨酶

Ara-UＡra-UMP抑制核苷抑制DNA(無效）（無效）酸還原酶多聚酶第三十九頁，共一百五十四頁。６-MPThio-IMPThio-IDPThio-ITPRNAHGPRTThio-XMP6-TGThio-GMPThio-GDPThio-GTPRNAHGPRTThio-dGDPThio-dGTPDNA第四十頁，共一百五十四頁。CTX磷酰胺氮芥肝(Gan)微粒體酶

5-FUFdUMPTPUK?TK?(復雜）第四十一頁，共一百五十四頁。三、藥物在細胞內的存留及滅(Mie)活Ａra-C：脫氧胞苷脫氨酶（CdRDA)。苯丁酸氮芥：GSH丁胱亞磺酰亞胺(BSO)DDP:GSH丁胱亞磺酰亞胺(BSO)第四十二頁，共一百五十四頁。四、靶酶量上增加及基(Ji)因擴增MTX:二氫葉酸還原酶（DHFR）增加L-門冬酰胺酶：基因擴增5-FU：脫氧胸苷合成酶增加羥基尿（HU）：核糖核苷酸還原酶第四十三頁，共一百五十四頁。五、受體或靶酶(Mei)的改變MTX：DHFR變異，導致兩者親和力降低5-FU：FdUMP與TMPS形成共價鍵親合力降低Ara-C:Ara-CTP與DNA多聚酶的親和力減低羥基脲：與核糖核苷還原酶親和力降低第四十四頁，共一百五十四頁。六、交替(Ti)代謝途徑增加MTX、5-FU：脫氧胸苷dTMPL-門冬酰胺酶：門冬酰胺合成酶增加Ara-C:胞內CTP及dCTP庫增加TK第四十五頁，共一百五十四頁。七、受(Shou)損DNA的切除修復受損核堿基切除效能增加。切除部分的聯(lián)結效能增加。如DDP、烷化劑等。

第四十六頁，共一百五十四頁。八、多藥抗藥性（MDR）和

腫瘤細胞的(De)凋亡抗性第四十七頁，共一百五十四頁。ReversalofTumorMultidrugResistance第四十八頁，共一百五十四頁。Resistancetochemotherapeuticagentsremainsamajorobstacletoefficientcancertherapy

Thecausesareverycomplex.Multidrugresistance(MDR)第四十九頁，共一百五十四頁。MDRinducedbyseveralcausesCellularmembraneP-gp(P170)MRP1(P190)c-Maot(P190)LRP(P110)BCRP(P70)CellularplasmaIAPsPKCTopoIIGSH,GSTMTBcl-2,Bcl-xL,Bcr-AblP53第五十頁，共一百五十四頁。ABC轉運泵的結構與(Yu)功能功能:藥物的外排泵。將抗癌藥物從胞內排至胞外，從而，MDR細胞內抗癌藥物積累減少。ABCG2第五十一頁，共一百五十四頁。ABCB1在調節(jié)細胞凋亡(Wang)中作用第五十二頁，共一百五十四頁。Conventionalchemotherapeuticdrugs第五十三頁，共一百五十四頁。一、二氫葉酸還(Huan)原酶抑制劑二、胸苷酸合成酶抑制劑三、嘌呤核苷酸合成抑制劑四、核糖核苷酸還原酶抑制劑五、DNA多聚酶抑制劑影響核酸合成的藥物第五十四頁，共一百五十四頁。甲氨喋(Die)呤及其同系物甲氨喋呤MTX美素生氨喋呤(白血寧)二氯甲氨喋呤甲氨喹呤三嗪苯酰胺氯苯氨啶抗葉酸劑第五十五頁，共一百五十四頁。甲氨喋呤抑制二氫葉酸還原酶二氫葉酸還原酶葉酸二氫葉酸四氫葉酸為(Wei)合成氨基酸、嘌呤、嘧啶等提供單碳基團2.藥理作用第五十六頁，共一百五十四頁。MTX對二氫葉酸還原酶的結合力比二氫葉酸要強106倍，影響葉酸的合成，最終導致DNA合成障礙主要作用于S期，對處于分裂期的細胞殺傷作用強，屬于周期特異性藥物。對蛋白質和RNA合成也有輕度的抑制作用長期應用易產生抗藥性：基因擴增(Zeng)腫瘤細胞膜的轉運功能下降

第五十七頁，共一百五十四頁。MTX口服易吸收，1小時后血中濃度可達高峰，2-3小時后約下降50%。它主要從腎臟排出，12小時絕大部分從體內排出，體內主要分布于肝臟、腎臟和骨髓，腦脊液中亦有少許不良反應損傷胃腸粘膜、抑制骨髓、脫發(fā)及色素沉著，長期應用對肝腎產生一(Yi)定的損害藥動學第五十八頁，共一百五十四頁。主要用于治療急性白血病、絨癌(Ai)大劑量MTX+甲酰四氫葉酸（醛氫葉酸，CF）(減輕骨髓毒性，但對腎的損傷不減低，故應多飲水及堿化尿液臨床應用第五十九頁，共一百五十四頁。胸(Xiong)苷酸合成酶抑制劑雙喃氟啶(Tegadifur,FD-1)

卡莫氟(HCFU)（緩釋）布利喹啉(Brequinar,DUP-785)

Raltitrexed

Tomudex(ZD1694)(phaseIII)氟尿嘧啶(5-FU)呋氟尿嘧啶(替加氟,FT-207)脫氧氟尿嘧啶(氟鐵龍，5’DFUR)卡比西他賓（Xeloda)復方替吉奧替

(S-1,TS-1)替加氟（FT）：吉美嘧啶（CDHP）：奧替拉西（Oxo）=1:0.4:1中人氟安

（5-FU植入用緩釋）第六十頁，共一百五十四頁。脫氧胸苷(Gan)酸合酶抑制劑結構比較藥物XR氟尿嘧啶FH呋氟尿嘧啶F脫氧氟尿苷F三氟胸苷CF3同上氟鐵龍F卡莫氟

FCONH(CH2)6HXelodaF第六十一頁，共一百五十四頁。5-FU代謝途徑及作用(Yong)機理第六十二頁，共一百五十四頁。FdUMPTSCF1、FdUMP抑制(Zhi)TS活性2、FUTP影響RNA合成3、FdUTP影響DNA合成TPOPRT第六十三頁，共一百五十四頁。5-FU對TS的抑制作(Zuo)用dUMPdTTP第六十四頁，共一百五十四頁。第六十五頁，共一百五十四頁。5-FU的重要代謝(Xie)酶TP:胸腺嘧啶磷酸化酶；DPD:二氫嘧啶脫氫酶；TS:胸苷酸合成酶；OPRT：乳清酸磷酸核糖轉移酶第六十六頁，共一百五十四頁。第六十七頁，共一百五十四頁。5-FU與(Yu)TS表達水平CelllinesPatientsTSlevelsinpatientsafter5FUadministration

第六十八頁，共一百五十四頁。TS與預(Yu)后關系第六十九頁，共一百五十四頁。DPD與(Yu)5-FU代謝1、DPD與療效有關2、DPD與毒性有關3、DPD多態(tài)性第七十頁，共一百五十四頁。OPRT與消化道的(De)毒副作用腸道細胞OPRT高表達，毒性大。S1：奧替拉西（Oxo）抑制OPRT活性第七十一頁，共一百五十四頁。臨床應(Ying)用5-FU多用于治療：※消化道腫瘤如胃癌、腸癌、肝癌※對其他實體癌如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、膀胱癌、頭頸部腫瘤※多與醛氫葉酸合用以增強藥效第七十二頁，共一百五十四頁。培美(Mei)曲塞2004.2.不可切除的惡性胸膜間皮瘤2004.8.非小細胞性肺癌機理：培美曲塞葉酰多谷氨酸合成酶葉酸酯載體葉酸鹽α受體多谷氨酸（5-谷氨酸）胸苷酸合成酶二氫葉酸還原酶甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶

葉酸合成障礙第七十三頁，共一百五十四頁。嘌呤核苷(Gan)酸合成抑制劑此類藥物又稱為嘌呤拮抗劑，包括6-巰嘌呤(6-MP)、溶癌呤、6-硫鳥嘌呤、8-氮雜鳥嘌呤第七十四頁，共一百五十四頁。

XRR’巰嘌呤SHHH溶癌呤SSO3NaHNa硫唑嘌呤HH甘氨(An)硫嘌呤HH6-硫鳥嘌呤

SHNH2H嘌呤核苷酸合成抑制劑的化學結構第七十五頁，共一百五十四頁。一、6-巰嘌(Piao)呤次黃嘌呤核苷酸磷酸腺苷琥珀酸黃嘌呤核苷酸腺苷酸鳥苷酸6-MP硫代次黃嘌呤核苷酸硫鳥苷酸╳6-TGRNADNA合成第七十六頁，共一百五十四頁。藥理16-MP轉變?yōu)榱虼吸S嘌呤核苷酸，進而(Er)抑制磷酸腺苷琥珀酸合成酶，使其不能形成腺苷酸，以致于干擾核酸的合成2形成硫代鳥苷酸攙入DNA，阻止DNA合成3阻止磷酸核糖焦磷酸轉變成磷酸核糖胺，從而抑制RNA合成第七十七頁，共一百五十四頁。不良(Liang)反應骨髓抑制消化道反應高尿酸血癥

臨床應用主要用于治療急性白血病大劑量對絨癌有較好的效果可作為免疫抑制劑用于腎病綜合征、紅斑狼瘡等第七十八頁，共一百五十四頁。藥理作用活化生成F-araATP而攙入DNA中，并抑制DNA合成抑制多聚酶、DNA引物酶、DNA連接酶，從而抑制增殖細(Xi)胞，但其抑制非增殖細(Xi)胞中的作用未明，可能是激活細(Xi)胞凋亡臨床應用慢性淋巴細胞性白血病；非霍奇金淋巴瘤；頑固毛細胞白血?。黄つwT細胞淋巴瘤；急性白血病氟阿糖腺苷(氟達拉賓)第七十九頁，共一百五十四頁。核苷酸還原酶抑制(Zhi)劑羥基脲藥理作用1抑制核糖核苷酸還原成脫氧核糖核苷酸，包括將胞苷酸、鳥苷酸、腺苷酸、胸苷酸還原成相應的脫氧核苷酸，最終阻止DNA的合成2通過對核酸還原酶的抑制，對S期細胞有選擇性殺傷作用，屬于周期特異性藥物H2N-CO-NHOH

化學結構式第八十頁，共一百五十四頁。藥(Yao)動學口服易吸收，能進入腦脊液中，1h內血中濃度已達高峰，6h后趨向消失，亦可靜脈注射不良反應主要為骨髓抑制，停藥2周后血象可恢復，消化道反應包括惡心、嘔吐、口腔炎等，久用對肝有損害第八十一頁，共一百五十四頁。臨床應(Ying)用主要用于治療慢性粒細胞性白血病，與白消安不產生交叉耐藥性也用于治療黑色素瘤、乳腺癌、腸癌及頭頸部腫瘤對潰瘍性鼻咽癌可起細胞同步化作用，從而加強放射的療效第八十二頁，共一百五十四頁。DNA多聚酶(Mei)抑制劑本類包括阿糖胞苷(AraC)、環(huán)胞苷(CycloC)、氟環(huán)胞苷、雙氟脫胞苷AraC環(huán)胞苷第八十三頁，共一百五十四頁。阿(A)糖胞苷(AraC)藥理作用1在體內轉變成阿糖胞苷三磷酸后發(fā)揮功效2對DNA多聚酶有強大的抑制作用，影響DNA

復制，從而使癌細胞死亡。3對S期細胞的抑制作用明顯，為細胞周期特異性藥物第八十四頁，共一百五十四頁。藥(Yao)動學AraC一般以靜脈滴注或分次靜脈注射給藥，一次大量靜脈注射后，血中濃度于15min內就下降至微量。靜脈滴注時，腦脊液中亦有較高含量在體內該藥被嘧啶核苷脫氨酶脫氨成阿糖尿苷而失效。口服時也易脫氨成阿糖尿苷而失效，故不作口服。第八十五頁，共一百五十四頁。不(Bu)良反應抑制骨髓及損傷經道粘膜惡心、嘔吐臨床作用急性白血病，急性粒細胞性白血病的首選藥物環(huán)胞苷不易被脫氨酶破壞，作用較持久，除用于白血病外，尚可以治療單皰疹病毒角膜炎、虹膜炎第八十六頁，共一百五十四頁。二(Er)、雙氟脫氧阿糖胞苷(gemcitabine)藥理作用攙入DNA，影響DNA合成，作用于G1/S期。抑制核苷酸還原酶和脫氧胞嘧啶脫氨酶，有自我增效的作用。

抑制DNA合成藥動學靜脈滴注30min，t1/2為8min,而靜脈滴注90min，其t1/2為40-50min。如每周一次，連用3周，每次靜脈滴注24h，則每次只用180mg/m2.第八十七頁，共一百五十四頁。臨床試(Shi)驗每周1次靜脈滴注30min，連用3周，休息1周的方案耐受最好。主要毒性：骨髓抑制、嗜睡、輕度流感樣癥狀、可逆性皮疹，而惡心、嘔吐較輕，脫發(fā)與口炎罕見。臨床應用主要用于非小細胞肺癌乳腺癌、胰腺癌第八十八頁，共一百五十四頁。主要影(Ying)響DNA大分子的藥物1.金屬鉑配合物（順鉑、卡鉑、奧沙利鉑）2.氮芥類（CTX）3.亞硝脲類（BCNU、CCNU）4.乙烯亞胺類5.三氮烯類6.其他一、烷化劑二、抗生素（MMC、BLM）第八十九頁，共一百五十四頁。第九十頁，共一百五十四頁。主要影響轉錄過程的藥(Yao)物放線菌素類：放線菌素D（更生素素）田納西鏈霉菌：光輝霉素機理：嵌入DNA雙鏈內，抑制DNA依賴性的RNA聚合酶的活力。應用：窄譜，腎母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、霍奇金病等。第九十一頁，共一百五十四頁。蒽環(huán)類抗(Kang)生素：柔紅霉素阿霉素/表阿霉素機理：嵌入DNA雙鏈內，破壞DNA模板功能，阻止轉錄。

TopoII抑制作用。應用：急性淋巴細胞白血病、急性粒細胞白血病及實體瘤。吡喃阿霉素、去甲氧柔紅霉素第九十二頁，共一百五十四頁。抑(Yi)制拓撲異構酶的藥物第九十三頁，共一百五十四頁。TopoI抑(Yi)制劑機理：抑制DNA拓撲異構酶Ⅰ，抑制DNA的復制應用：用于胃癌、腸癌、絨毛膜上皮癌和急、慢性粒細胞白血病。羥喜樹堿用于原發(fā)性肝癌、頭頸部癌和白血病。喜樹堿（CPT）、羥基喜樹堿（HCPT）Irinotecan(CPT-11):腸癌、肺癌等。Topotecan(TPT):頭頸癌、NSCLC、結腸癌等第九十四頁，共一百五十四頁。鬼(Gui)臼毒素類依托泊苷etoposide,VP-16替尼泊苷teniposide,VM-26機制：抑制DNA拓撲酶Ⅱ應用：VP-16用睪丸癌及肺小細胞癌，VM-26用于兒童白血病TopoII抑制劑第九十五頁，共一百五十四頁。影(Ying)響蛋白質合成藥物影響微管蛋白的藥物：秋水仙堿類、長春新堿類（阻止微管蛋白聚合）；紫杉醇、紫杉特爾（阻止微管解聚藥）。通過影響核糖體功能：三尖杉酯堿類。通過影響原料供應：L-門冬酰胺酶第九十六頁，共一百五十四頁。長(Chang)春堿類機制：抑制微管蛋白聚合，有絲分裂停止于M期，干擾紡綞絲微管蛋白的合成。應用：VLB用于急性白血病、惡性淋巴瘤及絨毛膜上皮癌；VCR用于兒童急性淋巴細胞白血病。VDS、NVB多種實體瘤等長春堿（VLB）長春新堿（VCR）長春酰胺（VDS）失碳長春新堿（NVB）第九十七頁，共一百五十四頁。紫杉(Shan)類機制：促進微管蛋白聚合并抑制其解聚，從而影響紡錘體的功能。應用：轉移性卵巢癌和乳腺癌、肺癌等實體瘤。紫杉醇（Paclitaxel)紫杉特爾（Docetaxel)紫杉醇第九十八頁，共一百五十四頁。三尖杉(Shan)酯堿機制：使核蛋白體分解，抑制蛋白質合成起始階段。抑制有絲分裂。周期非特異性藥。應用：急性粒細胞白血病。三尖杉酯堿高三尖杉酯堿homoharringtonineharringtonine第九十九頁，共一百五十四頁。L-asparaginaseL-asp機制：水解門冬酰胺，使(Shi)腫瘤細胞缺乏門冬酰胺供應，抑制其生長。應用：急性淋巴細胞白血病。門冬酰胺酶第一百頁，共一百五十四頁。激(Ji)素類糖皮質激素抑制淋巴組織，使淋巴細胞溶解，用于急性淋巴細胞白血病和惡性淋巴瘤。抑制下丘腦及垂體，減少促間質細胞激素分泌，從而雄激素分泌，尚可直接雄激素。用于前列腺癌等。雌激素雄激素抑制垂體促卵泡激素分泌，減少雌激素產生，在腫瘤細胞對抗乳腺促進激素的促進作用。睪丸酮用于晚期乳癌。為合成雌激素競爭性拮抗劑，能阻斷雌激素對乳癌的促進作用，用于治療乳癌。他莫昔芬第一百零一頁，共一百五十四頁。第一百零二頁，共一百五十四頁。第一百零三頁，共一百五十四頁。一(Yi)些新靶點藥物第一百零四頁，共一百五十四頁。第一百零五頁，共一百五十四頁。新的(De)治療藥物—Gleevec《時代》雜志

原名STI571（imatinib)

口服用藥專一性強，直接攻擊腫瘤細胞毒副作用小，對正常細胞影響很小

2001年5月美國食品與藥物管理局（FDA）批準Gleevec上市，用于治療慢性粒細胞白血?。〉谝话倭懔?，共一百五十四頁。STI-571化學結(Jie)構式

第一百零七頁，共一百五十四頁。1988年合成并開始研究。1998年6月首次在人體試驗。2001年5月被FDA迅速批準。臨床應用：慢性粒細胞性白血?。–ML）也試用于胃腸(Chang)間質瘤(GIST)，小細胞肺癌(SCLC)，隆凸性皮膚纖維瘤(DP)等。第一百零八頁，共一百五十四頁。CML與(Yu)BCR-Abl表達

Ph基因：

9號染色體上的原癌基因c-ABL易位至22號染色體上的BCR，產生BCR-ABL融合基因，并編碼產生BCR-ABL融和蛋白。與正常的基因產物c-ABL相比，前者的酪氨酸激酶活性提高了數倍。

第一百零九頁，共一百五十四頁。BCR-Abl的信號傳導及(Ji)凋亡通路

第一百一十頁，共一百五十四頁。STI571作用機(Ji)制

競爭性抑制酶與ATP的結合來抑制激酶活性，阻斷酪氨酸激酶的自身磷酸化及底物的磷酸化，徹底切斷了異常的酪氨酸激酶的信號傳導，從而達到抗腫瘤的目的。第一百一十一頁，共一百五十四頁。Imatinib治療(Liao)CML：Ⅲ期結果療效評價Imatinib400mgIFN+Ara-C血液學完全緩解（CHR）97%69%細胞遺傳學顯效（MCR）87%35%細胞遺傳學完全緩（CCR）76%14%不能耐受(Intolerance)3%31%病變惡化（PD）3%8.5%注：初治慢性期CML1106例第一百一十二頁，共一百五十四頁。ResistanceofSTI-571toCML第一百一十三頁，共一百五十四頁。BMS-354825(Dasatinib)

DualInhibitorofSrcfamilykinaseandAblInhibitmostofBcr-AblmutantseffectivelyShahetalScience2004第一百一十四頁，共一百五十四頁。Imatinib治療CML：小(Xiao)結FDA批準治療各期CML對慢性期的血液學和遺傳學療效顯著優(yōu)于IFN-a+Ara-C；對IFN失效者CR48%，91%維持>2年加速期療效比慢性期差，療效和生存600mg/日>400mg/日急變期療效比化療好，先用作為橋梁過渡到干細胞移植提高單藥劑量或與IFN、Ara-C合用安全性好與異基因干細胞移植如何結合需探索第一百一十五頁，共一百五十四頁。Imatinib治(Zhi)療GIST療效及生存遠超過聯(lián)合化療提高劑量未能改善療效和生存療效與突變有關(外顯子11突變>外顯子9>無突變)進一步探索：鞏固、維持療效；新輔助化療的價值。第一百一十六頁，共一百五十四頁。毒副作(Zuo)用

病人多能良好耐受。最常見的副作用有惡心、嘔吐、腹瀉、水腫、肌痛，反應多為輕微。少數病人可見肝酶升高，血小板減少癥，中性粒細胞減少癥，剝脫性皮炎等較為嚴重的副作用。第一百一十七頁，共一百五十四頁。癌(Ai)靈1號（As2O3)第一百一十八頁，共一百五十四頁。1972年，哈爾濱醫(yī)科大(Da)學的張亭棟醫(yī)師發(fā)明了癌靈1號。

1992年，孫鴻德等報道癌靈1號治療急性早幼粒細胞白血病(ＡＰＬ)32例，完全緩解率(CR)達65%。其中一半存活5年以上。1999年As2O3正式通過了SDA審批。2000年9月25日作為治療APL的新藥通過FDA的審批。第一百一十九頁，共一百五十四頁。APL

與PML-RARα蛋(Dan)白

絕大多數具有特征的ｔ(15;17)染色體易位，累及15號染色體上早幼粒細胞性白血病基因(PML)和17號染色體上的維甲酸受體基因(RARα)，產生異常的PML-RARα融合基因，表達癌蛋白PML-RARα。第一百二十頁，共一百五十四頁。第一百二十一頁，共一百五十四頁。第一百二十二頁，共一百五十四頁。第一百二十三頁，共一百五十四頁?？鼓[瘤作(Zuo)用機理

降解PML-RARα蛋白。誘導腫瘤細胞分化作用。通過線粒體依賴性通路誘導細胞凋亡。通過原漿毒及過氧化自由基發(fā)揮抗腫瘤作用。

抑制GTP與微管蛋白結合，從而抑制微管聚合，使細胞停止于M期。第一百二十四頁，共一百五十四頁?？顾?Yao)性問題既存在先天性耐藥，也存在獲得性抗藥?？赡懿皇荕DR譜藥物。與反式維甲酸無交叉抗藥性。第一百二十五頁，共一百五十四頁。治療非小細胞肺(Fei)癌的新藥——Iressa(Gefetinib)選擇性抑制EGFR酪氨酸激酶：EGFR(ErbB-1)：IC50=0.033μMOthercellularkinases：IC50>3

μM2002年7月，Iressa在日本被批準用于治療不可手術的或者是復發(fā)的非小細胞性肺癌。2003年5月，Iressa又被美國FDA批準用于治療經過標準含鉑類方案和紫杉醇化療后仍繼續(xù)惡化的晚期非小細胞肺癌患者。

第一百二十六頁，共一百五十四頁。TheresultsofIressaNon-small-celllungcancerTrialsAssessingCombinationTreatment(INTACT)1and2

INTACT-1

INTACT-2

Gefitinib500

mg/dGefitinib250

mg/dPlacebo

Gefitinib500

mg/dGefitinib250

mg/dPlacebo

Completeresponse(%)2.13.00.90.62.31.0Partialresponse(%)47.647.243.231.532.732.5Overallresponserate(%)49.750.244.132.135.033.5Mediansurvivaltime(months)9.929.8611.078.749.829.921-yearsurvival(%)434145374142Timetoprogression(months)5.555.855.984.675.325.06第一百二十七頁，共一百五十四頁。Iressa在日本與中國的臨床試驗(Yan)結果(27%)Iressa循證醫(yī)學原則幾個重要性指標:19外顯子:L858R(CTG→CGG)亮氨酸→精氨酸,G719S苷氨酸→絲氨酸

746-759缺失(敏感性指標)20外顯子:T790M蘇氨酸→蛋氨酸(耐藥)Met基因擴增Her家族成員第一百二十八頁，共一百五十四頁。TarcevaandIressaintreatmentofNSCLCOralATP-competitiveEGFRspecificinhibitordevelopedbyOSI,Roche,Genentech.OralEGFRtyrosinekinaseinhibitordevelopedbyAstraZeneca第一百二十九頁，共一百五十四頁。C225研究(Jiu)現狀第一百三十頁，共一百五十四頁。通用名與商品名:西妥昔單抗，愛必妥，Cetuximab，Erbitux，IMC-C225廠商、上市時間及地點：ImCloneSystems，Feb12,2004，美國（March2,2006頭頸癌）分類及結構：人/鼠嵌合單克隆抗體，IgGl，152kD（EMD-72000

）靶點及靶點檢測：EGFR,HER1/c-ErbB-1，不需要（但要測K-ras)主要作用機制：抑制EGFR，阻斷信號傳導適應證：轉移性大腸癌及頭頸部腫瘤療效：與CTP-11合用治療其他化療失敗的晚期大腸癌，腫瘤緩解率22.9%，腫瘤進展延遲4.1個月。如果CPT-11已經治療失敗，可單獨使用，腫瘤反應率10.8%，腫瘤進展延遲1.5個月。主要副作用：過敏反應，呼吸困難，低血壓

第一百三十一頁，共一百五十四頁。EGFR家(Jia)族、結構及生物學性質第一百三十二頁，共一百五十四頁。EvolutionofEGFR–HERmodule

第一百三十三頁，共一百五十四頁。Twofactorsdeterminethefateofinternalisedreceptorcomplexes

第一百三十四頁，共一百五十四頁。EGFRsignallingnetwork

第一百三十五頁，共一百五十四頁。EGFRsignaltransductionandcetuximab

第一百三十六頁，共一百五十四頁。EGFRexpressionindifferenttumourtypesTumourtypeProportionoftumoursexpressingEGFR(%)Colon25–77Irinotecan-refractorycolon72–82Headandneck43–100Pancreatic30–95NSCLC32–84Renal50–93Breast14–91Ovarian35–70Glioma40–63Bladder72第一百三十七頁，共一百五十四頁。分子靶點：IMC-C225對EGFR親和力較EGF、TGF-α強，能競爭性地與EGFR結合，（Kd=0.39），它可阻斷EGF誘導的EGFR的磷酸化。IMC-C225可促發(fā)EGFR受體的內吞降解從而減少其細表面密度，進而減弱細胞生長信號的傳遞，這有助于它對腫瘤生長的抑制作用。降低VEGF、堿性成纖維細胞生長因子(b-FGF)、白介素(Su)-8(IL-8)表達，抑制血管生成。抑制bcl-2表達，增加bax表達，促進細胞凋亡。第一百三十八頁，共一百五十四頁。體外抗腫瘤作用：不強，具有一定(Ding)的EGFR表達依賴性，但也有例外。抑制腫瘤細胞生長不同細胞株抑制率不同，一般為15%~50%。IMC-C225明顯增強其他抗腫瘤藥物如紫杉醇、吉西他濱、拓樸替康等體外抗腫瘤作用。體內抗腫瘤作用：

IMC-C225具有明顯的體內抗腫瘤作用。與多種傳統(tǒng)抗癌藥物合用，具有協(xié)同體內抗腫瘤作用。與靶點藥物如ZD647合用，具有協(xié)同體內抗腫瘤作用。同時，具有放療增敏作用。第一百三十九頁，共一百五十四頁。CellgrowthinhibitiondidnotalwayscorrelatewithEGFRexpressionlevel

Growthinhibitoryeffectsofasingleadministrationof100nmol/LcetuximabonapanelofNSCLCcelllineswithhigh,moderate,low,andnoEGFRexpressionusingMTTassays第一百四十頁，共一百五十四頁。A-B,effectsofcetuximabcombinedwithradiationonH226(EGFR-positive)andH520(EGFR-negative)NSCLCxenograftsinathymicmice第一百四十一頁，共一百五十四頁。Synergisticeffectsofanti-EGFRantibodiesplusradiationonA431tumourxenografts

第一百四十二頁，共一百五十四頁。Cetuximabplusradiotherapy(RTX)insquamouscellcarcinomaoftheheadandneck

第一百四十三頁，共一百五十四頁。ClinicalactivitiesofcetuximabRegistrationTrials:Colorectalcarcinomas（K-ras)HeadandneckcarcinomasLungca